一種藍(lán)萼甲素的噻唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藍(lán)萼甲素的噻唑衍生物，該類衍生物具有式II所示結(jié)構(gòu)，其中R為氫、烷烴基、烯烴基、芳香烴基。本發(fā)明涉及的藍(lán)萼甲素的噻唑衍生物，經(jīng)細(xì)胞毒活性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有很強(qiáng)的人腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性，活性優(yōu)于母體化合物藍(lán)萼甲素。
【專利說(shuō)明】-種藍(lán)萼甲素的噻唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及藍(lán)萼甲素（glaucocalyxinA,GLA)的噻唑衍 生物及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 藍(lán)萼甲素（glaucocalyxinA，GLA)，化學(xué)名稱為：（53,7a，叩，10a)-7, 14-二 羥基貝殼杉-16-烯-3, 15-二酮；又名leukameninF，分子式為C2QH2804,分子量：332.43， CAS登記號(hào)：79498-31-0,密度：1.22g/cm3,熔點(diǎn)：513.4°C，易溶于甲醇、乙醇，其結(jié)構(gòu)式為 式I所示。

【權(quán)利要求】
1. 一種藍(lán)萼甲素的噻唑衍生物，其特征在于，該類衍生物具有式II所示結(jié)構(gòu)：
其中R為氫、烷烴基、烯烴基或芳香烴基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑衍生物，其特征在于，所述R為氫、甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、正己基、烯丙基、環(huán)己基、苯基或芐基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的噻唑衍生物，其特征在于，所述噻唑衍生物為下列結(jié)構(gòu) 式：

4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的噻唑衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下 步驟：以藍(lán)萼甲素為先導(dǎo)化合物，對(duì)其A環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，先得到重要的中間產(chǎn)物2-溴代藍(lán) 萼甲素，繼而與硫脲類化合物通過(guò)Hantzsch反應(yīng)，得到A環(huán)上駢合噻唑的藍(lán)萼甲素衍生物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟： (1) 步驟1 :以天然產(chǎn)物藍(lán)萼甲素和三溴吡啶鎗為原料，低溫條件下于有機(jī)溶劑中發(fā)生 取代反應(yīng)，硅膠柱層析分離純化，得藍(lán)萼甲素的a -溴代酮中間產(chǎn)物，即2-溴代藍(lán)萼甲素； 其化學(xué)反應(yīng)式如下所示：
(2) 步驟2 :將上述步驟1所得的2-溴代藍(lán)萼甲素與硫脲類化合物在有機(jī)溶劑中加熱 回流，硅膠柱層析分離純化，得到藍(lán)萼甲素的噻唑衍生物； 其化學(xué)反應(yīng)式如下所示：
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述步驟（1)具體為：取藍(lán)萼甲素溶 于有機(jī)溶劑中，低溫條件下攪拌10-15分鐘，三溴吡啶鎗溶于相同有機(jī)溶劑中，緩慢逐滴加 入反應(yīng)體系，低溫條件下攪拌反應(yīng)，然后以5-7倍量反應(yīng)液體積的蒸餾水淬滅反應(yīng)，二氯甲 烷萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離，洗 脫液為石油醚/乙酸乙酯按照體積比2/1，得到所需的重要中間產(chǎn)物2-溴代藍(lán)萼甲素。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)具體為，將步驟（1)制 備得到的2-溴代藍(lán)萼甲素和硫脲類化合物溶于有機(jī)溶劑中，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后冷卻， 以3-5倍量反應(yīng)液體積的飽和NaHCO3溶液堿化，再以蒸餾水稀釋至反應(yīng)液體積的10-15倍， 二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分 離，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯按照體積比為2/1，即可得到藍(lán)萼甲素的噻唑衍生物。
8. 含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述噻唑衍生物的制劑，該制劑由噻唑衍生物與藥學(xué)上可接 受的載體組成。
9. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述噻唑衍生物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為肝癌、宮頸癌、白血病、絨毛 膜癌和肺癌。
【文檔編號(hào)】A61K31/428GK104356090SQ201410606018
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】白素平, 陳亮輝, 黃鋒, 劉巍, 海廣范, 李婷, 任茜, 周慧超 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院