一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片及其制備方法
【專利摘要】一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片及其制備方法，屬于藥物貼片及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。疫苗貼片形狀為正方形或長方形，疫苗貼片上設(shè)置有微針針體構(gòu)成的微針陣列；微針針體為圓錐臺形。所采用的裝置由一臺擠出機、加料機構(gòu)、輥壓機和切割機四部分串聯(lián)組合，得生物可降解聚合物經(jīng)擠出機熔融擠出，由擠出機的機頭口模擠出成型，得到制備微針疫苗貼片的片材型生物可降解聚合物基底，基底經(jīng)過輥壓機，藥物由加料機構(gòu)的料斗落下，然后藥物直接進入輥壓機輥隙凹槽，得到連續(xù)疫苗貼片，經(jīng)過切割機構(gòu)切片，本發(fā)明不僅節(jié)約時間，同時減少了成本。
【專利說明】 一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明涉及一種疫苗貼片及其制備方法，特別是一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片的制備方法，屬于藥物貼片及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
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[0002]傳統(tǒng)的疫苗都是由針頭和注射器來完成注射的，其接種方式有以下不足之處:20%的人有針頭恐懼癥和針頭傷害，世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)表明每年約有130萬人死于由針頭傷害造成的交叉污染。此外，注射接種還存在兩大問題，一是在免疫反應(yīng)上阻礙了新一代疫苗的研制；二是冷鏈問題。
[0003]微針通過在皮膚角質(zhì)層制造微小孔道來提高藥物的滲透性，是介于皮下注射和透皮貼劑之間的一種給藥方式。它不僅能夠刺穿表皮層，創(chuàng)造出允許藥物大分子甚至微粒通過的微米尺寸通道，更不會刺激神經(jīng)產(chǎn)生疼痛引起臨床意義的損傷。微針疫苗貼片不會引起疼痛，接種者可自行操作，因此更容易推廣，還能降低接種成本。
[0004]微針疫苗貼片的主要優(yōu)勢:一是它通過特殊的接種方式提高了免疫反應(yīng)，二是它沒有冷鏈要求。納米貼片的一個主要特點就是疫苗是干燥的，無需冷藏。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，因為冷鏈在某一環(huán)節(jié)遭到破壞，導致非洲有高達一半的疫苗并沒有正常發(fā)揮作用，因為疫苗如果是液體的，它就需要冷藏這是由針頭和注射器引起的一個很大的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

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[0005]本發(fā)明提出的基于擠出壓印的微針疫苗貼片的成型方法，同時使用擠出機和輥壓機，可以實現(xiàn)微針疫苗貼片的高效大批量生產(chǎn)。制備出的固體疫苗貼片不僅便于給藥，同時便于貯存和輸送，降低了疫苗的生產(chǎn)和傳輸成本，同時保證了疫苗的高效性。
[0006]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0007]一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片，疫苗貼片形狀為正方形或長方形，長寬尺寸范圍是10*10mm?40*40mm，疫苗貼片上設(shè)置有微針針體構(gòu)成的微針陣列；微針針體為圓錐臺形，微針陣列包含針體數(shù)目為15?1000，針體間距0.3?Imm之間；針體高度在300?700 μ m之間，針體底部直徑70?150 μ m，頂部直徑10?100 μ m。
[0008]疫苗貼片的基底包括PMMA、PC、PP、PET、PLA, PLGA在內(nèi)的熱塑性塑料。
[0009]所述的疫苗貼片基底優(yōu)先選用生物可降解聚合物，包括PLA、PLGA。
[0010]微針針體由藥物載體、活性醫(yī)藥物成分API和藥物粘結(jié)劑組成。
[0011]所采用的裝置由一臺擠出機、加料機構(gòu)、輥壓機和切割機四部分串聯(lián)組合；生物可降解聚合物經(jīng)擠出機熔融擠出，由擠出機的機頭口模3擠出成型，得到制備微針疫苗貼片的片材型生物可降解聚合物基底4，基底4經(jīng)過輥壓機，藥物由加料機構(gòu)的料斗9落下，然后藥物直接進入輥壓機輥隙凹槽，藥物和基底同時受壓，得到針體和基底為不同材料的連續(xù)疫苗貼片，經(jīng)過切割機構(gòu)8切片，即可得到所需的疫苗貼片12。不需要重復。
[0012]擠出疫苗貼片基底的擠出機為單螺桿擠出機或雙螺桿擠出機；擠出機機頭口模3為薄片型口模。
[0013]加料機構(gòu)包括料斗9、回收槽15，支撐蓋13、基座14和四個定位螺栓16，其連接關(guān)系為:料斗9與支撐蓋13相連接，焊接在一起固定連接或者依靠曲面耦合活動鏈接，支撐蓋13套在基座14外圍，基座14的上端面伸出4枚螺栓16頂住支撐蓋13的底面，支撐蓋13與基座14之間的距離依靠4枚螺栓16的擰出長度決定，通過螺栓16調(diào)節(jié)支撐蓋13和基座14的相對距離以達到調(diào)節(jié)料斗9高度的目的，基座14的頂部放置回收槽15，將未放置到聚合物基底的多余的藥物回收利用。
[0014]棍壓機的壓棍直徑50?200mm,長100?500mm,上有環(huán)形凹槽,壓棍之間棍隙可調(diào)，便于將基底首次引入凹槽；輥輪表面涂敷防止粘連的全氟聚醚PFPE。
[0015]本發(fā)明可以獲得如下有益效果:
[0016]目前已有的微針貼片，大多數(shù)采用硅加工，但是硅具有易脆的特性，在刺入皮膚時容易斷裂，而且硅的生物相容性差；尤其對于疫苗，硅微針更是存在較大風險。金屬相對安全，但是加工成本高，生產(chǎn)周期較長，因此，采用聚合物制備微針疫苗貼片是較硅和金屬而言更加高效安全的。
[0017]本發(fā)明提出的快速疫苗貼片制備方法，第一步是聚合物材料的熔融和擠出。擠出機選用單螺桿擠出機或雙螺桿擠出機均可，擠出材料為PMMA、PC、PP、PET、PLA、PLGA在內(nèi)的熱塑性塑料。機頭口模為薄板口模，擠出薄片型聚合物基底。薄片型聚合物基底無需冷卻直接引入輥壓機輥隙，免除了薄片基底在輥壓時二次加熱的繁瑣步驟。不僅節(jié)約時間，同時減少了成本。
[0018]一般情況下，因為輥輪自帶環(huán)形凹槽，因此，輥隙不需要調(diào)整，但是由于聚合物在熔融狀態(tài)下進入輥隙存在一定難度，所以，為確保聚合物基底順利通過輥隙，在首次進入輥壓機之前，可以先調(diào)大輥子間隙，通過之后再調(diào)回為零，確保輥壓順利進行。
[0019]輥輪結(jié)構(gòu)如圖2所示，壓輥直徑50?200mm，長100?500mm，上有環(huán)形凹槽，其深度決定了基底厚度，寬度決定了整個貼片的大小，一個輥輪，其上可以只有一種尺寸的貼片結(jié)構(gòu)，也可以有多種，如圖3所示。輥輪結(jié)構(gòu)及其微針貼片的大小取決于疫苗的特性、應(yīng)用場合、給藥量等，可以靈活設(shè)計。對于有多種結(jié)構(gòu)貼片的輥輪，在使用時，只需移動輥壓機位置，使得相應(yīng)的微結(jié)構(gòu)與擠出機螺桿軸線在同一平面即可。此外，為了保證輥壓完成后針體易于脫模，用刮涂法在輥輪表面均勻涂敷全氟聚醚(PFPE)預聚物，利用毛細效應(yīng)使預聚物滲透到微針凹孔，并用紫外光照射固化。
[0020]為了確保所有貼片的含藥量基本一致，必須確保加藥裝置的送藥速度和送藥量是恒定的，本發(fā)明涉及給藥機構(gòu)如圖5所示。機構(gòu)包括一個漏斗和一個回收槽，漏斗口徑控制給藥量，藥物通過漏斗勻速落下，沒有落到基底上的藥物進入回收槽，可重復利用。同時，支撐漏斗的上頂面與支撐座之間由四個螺栓連接，通過扭轉(zhuǎn)四個螺栓可以調(diào)節(jié)漏斗的高低，適應(yīng)不同的加工環(huán)境。
[0021]由于聚合物冷卻速度很快，因此，擠出機不需要冷卻裝置，同時要確保基片從機頭口模出來之后可以迅速進入輥壓機，所以在條件允許情況下，使擠出機與輥壓機之間的間隔盡量，減少熱量損耗，使基片在完全固化之前進入輥隙。
[0022]基于本發(fā)明所生產(chǎn)的微針疫苗貼片，通過特殊的接種方式提高了免疫反應(yīng)，沒有冷鏈要求。使得疫苗的作用發(fā)揮得更好，同時大大降低了疫苗的失效率。同時，干燥的疫苗便于運輸和保存，使疫苗的成本大大降低，對整個人類社會都是一個巨大的福音。

【專利附圖】

【附圖說明】
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[0023]圖1是本發(fā)明整體的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0024]圖2是單一結(jié)構(gòu)輥輪的的示意圖。
[0025]圖3是多結(jié)構(gòu)輥輪示意圖。
[0026]圖4是微針貼片最終結(jié)構(gòu)示意圖。
[0027]圖5給藥機構(gòu)的設(shè)計。
[0028]圖中:I代表擠出機機體,2代表棍壓機基座,3代表擠出機機頭口模,4代表制備貼片用的聚合物片材基底，5代表棍壓機傳動棍,6代表棍壓機加熱棍,7代表切割機機體,8代表切割機切割裝置，9代表加料機構(gòu)料斗，10代表輥壓機輥隙調(diào)節(jié)裝置，11代表擠出機片材定位輥，12代表疫苗貼片，13、14、15、16分別代表加藥機構(gòu)支撐蓋、基座、回收槽螺栓，17代表棍輪上微結(jié)構(gòu)。

【具體實施方式】
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[0029]本發(fā)明的一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片，疫苗貼片形狀為正方形或長方形，長寬尺寸范圍是10*10mm?40*40mm，疫苗貼片上設(shè)置有微針針體構(gòu)成的微針陣列；微針針體為圓錐臺形,微針陣列包含針體數(shù)目為16?1000,針體間距0.3?Imm之間；針體高度在300?700 μ m之間，針體底部直徑70?150 μ m，頂部直徑10?100 μ m。
[0030]疫苗貼片的基底包括PMMA、PC、PP、PET、PLA、PLGA在內(nèi)的熱塑性塑料。所述的疫苗貼片基底優(yōu)先選用生物可降解聚合物，包括PLA、PLGA。
[0031]微針針體由藥物載體、活性醫(yī)藥物成分API和藥物粘結(jié)劑組成。
[0032]制備方法解釋如下:
[0033]本發(fā)明提出的基于擠出壓印的快速疫苗貼片制備方法整體工作原理圖如附圖1所示，以下結(jié)合附圖1進一步說明，擠出機I與輥壓機2、切割機呈直線依次串聯(lián)排列，物料經(jīng)擠出機后I熔融由口模3擠出成型得到薄片結(jié)構(gòu)基底4，基底4經(jīng)外力牽引通過輥壓機2的輥隙，在進入輥隙之前由給藥機構(gòu)將藥物撒到薄片形聚合物基底4上，帶藥物的基底經(jīng)由帶微針結(jié)構(gòu)調(diào)整輥6和無微結(jié)構(gòu)的加熱輥5之間的輥隙，使藥物和聚合物基底4成為一體。由輥壓機2成型的微針疫苗是連續(xù)的，因此，在外力牽引下使之通過切割機7，由切割裝置8將疫苗主體切割成型，最終得到所需的聚合物疫苗貼片。
[0034]圖2和圖3是輥輪的結(jié)構(gòu)的示意圖。圖2是單一結(jié)構(gòu)輥輪的示意圖，如圖所示，在加熱輥5開有凹槽，凹槽深度和寬度決定疫苗貼片的基底厚度與寬帶，凹槽上整齊的排列著微針陣列型腔，型腔陣列和尺寸決定了微針陣列及其尺寸；圖3是多結(jié)構(gòu)輥輪示意圖，與單一結(jié)構(gòu)的不同之處在于其上有多個凹槽，且凹槽尺寸不一，可以適應(yīng)不同規(guī)格的疫苗生產(chǎn)要求。
[0035]圖4是微針疫苗貼片結(jié)構(gòu)示意圖，如圖所示，疫苗貼片由基底聚合物制成的基底和藥物制成的微針陣列祖成。
[0036]圖5是加料機構(gòu)示意圖，如圖所示，料斗9與支撐蓋13相連接，可以焊接在一起固定連接，或者依靠曲面耦合活動鏈接；支撐蓋13套在基座14外圍，活動連接，二者之間的距離依靠4枚螺栓16的擰出長度決定，同時，可以調(diào)節(jié)料斗的高度；基座14的頂部放置回收槽15，可以回收多余的藥物。
【權(quán)利要求】
1.一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片，其特征在于:疫苗貼片形狀為正方形或長方形，長寬尺寸范圍是10*10mm?40*40mm，疫苗貼片上設(shè)置有微針針體構(gòu)成的微針陣列；微針針體為圓錐臺形，微針陣列包含針體數(shù)目為15?1000,針體間距0.3?Imm之間；針體高度在300?700 μ m之間，針體底部直徑70?150 μ m,頂部直徑10?100 μ m。
2.權(quán)利要求1所述的一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片，其特征在于:疫苗貼片的基底包括PMMA、PC、PP、PET、PLA, PLGA在內(nèi)的熱塑性塑料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片，其特征在于:所述的疫苗貼片基底優(yōu)先選用生物可降解聚合物，包括PLA、PLGA。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于擠出壓印的快速疫苗貼片制備方法，其特征在于:微針針體由藥物載體、活性醫(yī)藥物成分API和藥物粘結(jié)劑組成。
5.權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的基于擠出壓印的快速疫苗貼片的制備方法，其特征在于:所采用的裝置由一臺擠出機、加料機構(gòu)、輥壓機和切割機四部分串聯(lián)組合；生物可降解聚合物經(jīng)擠出機熔融擠出，由擠出機的機頭口模(3)擠出成型，得到制備微針疫苗貼片的片材型聚合物基底(4)，基底(4)經(jīng)過輥壓機，藥物由加料機構(gòu)的料斗(9)落下，然后藥物直接進入輥壓機輥隙凹槽，藥物和基底同時受壓，得到針體和基底為不同材料的連續(xù)疫苗貼片，經(jīng)過切割機構(gòu)(8)切片，即可得到所需的疫苗貼片(12)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的基于擠出壓印的快速疫苗貼片制備方法，其特征在于:擠出疫苗貼片基底的擠出機為單螺桿擠出機或雙螺桿擠出機；擠出機機頭口模(3)為薄片型口模。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的基于擠出壓印的快速疫苗貼片制備方法，其特征在于:加料機構(gòu)包括料斗(9)、回收槽(15)，支撐蓋(13)、基座(14)和四個定位螺栓(16)，其連接關(guān)系為:料斗(9)與支撐蓋(13)相連接，焊接在一起固定連接或者依靠曲面耦合活動鏈接，支撐蓋(13)套在基座(14)外圍，基座(14)的上端面伸出4枚螺栓(16)頂住支撐蓋(13)的底面，支撐蓋(13)與基座(14)之間的距離依靠4枚螺栓(16)的擰出長度決定，通過螺栓(16)調(diào)節(jié)支撐蓋(13)和基座(14)的相對距離以達到調(diào)節(jié)料斗(9)高度的目的，基座(14)的頂部放置回收槽(15)，將未放置到聚合物基底的多余的藥物回收利用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于擠出壓印的快速疫苗貼片制備方法，其特征在于:輥壓機的壓輥直徑50?200mm，長100?500mm，上有環(huán)形凹槽，壓輥之間輥隙可調(diào)，便于將基底首次引入凹槽；輥輪表面涂敷防止粘連的全氟聚醚PFPE預聚物。
【文檔編號】A61K9/70GK104367567SQ201410567706
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月22日
【發(fā)明者】張亞軍, 董力群, 周長橋, 王新良, 徐年生, 王生丹, 莊儉, 吳大鳴 申請人:北京化工大學, 寧波力勁機械有限公司