一種新型匹伐他汀鈣口腔崩解片組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種新型匹伐他汀鈣口腔崩解片組合物及其制備方法。該組合物主要由可溶性輔料及不溶性輔料按一定比例組合而成，其特點在于本發(fā)明中的匹伐他汀鈣組合物能達到在口腔內(nèi)迅速崩解釋放藥物以促進吸收及利用的效果。
【專利說明】一種新型匹伐他汀鈣口腔崩解片組合物及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩(wěn)定的匹伐他汀鈣制劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 隨著人們生活水平的提高、工作強度的加快，近年來心血管疾病的發(fā)病率和死亡 率都呈明顯上升趨勢，其中在心血管疾病中高脂血癥的臨床表現(xiàn)主要是脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積 所引起的黃色瘤和脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的動脈硬化。對身體的損害是逐漸、進行性 和全身性的，直接損害是加速全身動脈粥樣硬化。我國高脂血癥的患者發(fā)病率在7%以上， 研究表明，高脂血癥是腦中卒、心肌梗死、冠心病的重要危險因素，同時高脂血癥也是促進 高血壓、糖尿病、脂肪肝、肝硬化的重要危險因素。
[0003] 目前世界上在治療高脂血癥的藥物中廣泛應用降脂作用最好的他汀類藥物 (statins)，其都屬于3-羥一3-甲基一戊二酰輔酶A(HMG - CoA)還原酶抑制劑。目前常 用的為辛伐他?。╯imvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、西立伐他?。╟erivastatin)、普 伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)以及阿托伐他?。╝torvastatin)等。而 由日本KOWA公司開發(fā)的新型他汀類藥物匹伐他汀鈣在降膽固醇的作用上因強于其他他汀 類藥物，故成為了目前他汀類藥物在治療高脂血癥中更好的選擇。匹伐他汀鈣主要是對膽 固醇的合成限速酶HMG - CoA還原酶呈拮抗抑制作用，從而抑制肝臟膽固醇的合成，另外匹 伐他汀鈣可促進肝臟LDL受體的生成，促進肝臟對血液中LDL的攝取，從而使血漿中的總膽 固醇量降低。由于匹伐他汀鈣擁有更好的安全性和耐受性，在日本批準上市后取得了較大 的反響和收益。
[0004] 匹伐他汀鈣在水中幾乎不容、易發(fā)生構型轉(zhuǎn)化，并且根據(jù)目前的研究結果可知，匹 伐他汀鈣存在較強的光敏性和PH依賴性。目前市面上多使用的是匹伐他汀鈣的普通薄膜 包衣片制劑，由于普通薄膜包衣片制劑的崩解時間限制及大部分需要用水送服的特點，限 制了匹伐他汀鈣在臨床上的應用以及適用人群的廣泛性。對于需要口服物后起效迅速、隨 時服用藥物等要求的患者來說，目前市面上的制劑品種形成了一個空缺。該空缺導致了例 如對于自主吞咽困難的老年人、幼兒及不能按要求自主服用藥物的精神病患者等特殊患者 來說在匹伐他汀鈣的應用方面導致了很大的局限性與不便利性。同時，由于匹伐他汀鈣存 在光敏性及PH依賴性的特殊理化性質(zhì)，從而限制了匹伐他汀鈣在制劑領域的新劑型種類 的開發(fā)，增加了除普通薄膜包衣片以外的其他劑型的開發(fā)難度。本發(fā)明的主要目的在于開 發(fā)一種新型的匹伐他汀鈣的制劑劑型，填補部分患者對匹伐他汀鈣的服用有特殊性需求而 現(xiàn)階段的劑型不能滿足及目前匹伐他汀鈣制劑無口腔崩解片的空白。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種新型的匹伐他汀鈣組合物，即匹伐他汀鈣口腔崩解片，本發(fā)明 所涉及制劑的特點在于1、屬于新型口腔崩解片制劑，針對于不同程度的患者，制劑規(guī)格為 0. 5~5mg的匹伐他汀鈣，其中優(yōu)選Img及2mg，方便不同劑量的服用需求，且該制劑崩解速度 遠大于常規(guī)的普通薄膜包衣片制劑。2、特殊工藝制備，可在口腔內(nèi)迅速崩解，起效快，提高 生物利用度。3、特殊工藝制備，可有效提高制劑的穩(wěn)定性，避免了匹伐他汀鈣的光敏性及pH 依賴性對制劑質(zhì)量的影響。4、方便老人、幼兒、精神病患者等特殊患者的服用。
[0006] 本發(fā)明所涉及制劑采用濕法制粒工藝，滿足現(xiàn)行制劑技術，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，并 且可通過該工藝運用保證本發(fā)明的組合物制劑中主藥的穩(wěn)定性，解決匹伐他汀鈣的光敏性 及pH依賴性問題。
[0007] 本發(fā)明的主藥與輔料的重量比為1 :50至1 :150,其特征在于其組合物中的輔料由 下述組分及重量百分比組成： 填充劑 30?85% 崩解劑 2?15% 潤滑劑 0. 1~10% pH調(diào)節(jié)劑 0. 5?3% 粘合劑 0. 1?5% 遮光材料 0. 1?5% 包衣材料 0. 1?5% 矯味劑 0. 1?5%。
[0008] 本發(fā)明為保證匹伐他汀鈣在新型口腔崩解片的穩(wěn)定性，所涉及組合物中的遮光劑 優(yōu)選了二氧化鈦，PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選了三硅酸鎂，具體方法為將匹伐他汀鈣混合部分填充劑后 通過包衣材料與遮光材料及PH調(diào)節(jié)劑進行預處理，使遮光材料與pH調(diào)節(jié)劑通過包衣材料 附著于匹伐他汀鈣表面，保證匹伐他汀鈣的PH穩(wěn)定性以及保證其避光性。使用二氧化鈦可 有效地使主藥在制劑中達到避光的作用，本發(fā)明的一大優(yōu)勢即為前期針對主藥本身采取了 避光及穩(wěn)定PH值的措施，更好地保證了制劑中匹伐他汀鈣的穩(wěn)定性，解決了 口腔崩解片不 能使用薄膜包衣來達到避光的作用以及針對匹伐他汀鈣本身進行了 PH值的穩(wěn)定化處理。
[0009] 本發(fā)明的填充劑包括乳糖、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、赤蘚糖、蔗糖、 木糖醇中的一種或幾種；崩解劑包括低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維 酮中的一種或幾種；潤滑劑包括硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑包括三硅 酸鎂、硅酸鋁鎂、精氨酸、碳酸鈉、磷酸氫二鈉；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖 維素；遮光材料優(yōu)選二氧化鈦；包衣材料優(yōu)選尤特奇；矯味劑包括阿斯巴甜、安賽蜜、三氯 蔗糖。
[0010] 針對口腔崩解片需在口腔內(nèi)迅速崩解，故本發(fā)明所選用的填充劑優(yōu)選了甘露醇、 微晶纖維素、木糖醇。在甘露醇做為填充劑的選擇方面，考慮到填充劑在制劑比例中占絕大 部分，同時本發(fā)明所涉及制劑的實用性人群中包含糖尿病患者，由于甘露醇性質(zhì)穩(wěn)定，在人 體內(nèi)不提高血糖，代謝不需要胰島素，故保證了糖尿病患者使用的安全性，進而為本發(fā)明所 涉及組合物中的甘露醇的優(yōu)選性提供了依據(jù)。同時由于在輔料的選擇過程中不存在涉及胰 島素的物質(zhì)，故加強了本發(fā)明中制劑的患者使用范圍，同時，由于高脂血癥也有促進糖尿病 的危害，故本發(fā)明中制劑的安全性得到了進一步的提高，也為患有糖尿病的高脂血癥患者 帶來服用匹伐他汀鈣的方便及安全性。此外，為了提高口腔崩解片在口腔內(nèi)迅速崩解的情 況。針對患者的順應性，在對比了乳糖、淀粉等填充劑以后，本發(fā)明所選用的主藥填充劑甘 露醇性質(zhì)穩(wěn)定，溶解過程中需吸熱，制劑在口腔內(nèi)崩解過程中由于甘露醇的特性使得在患 者口腔內(nèi)產(chǎn)生一定的清涼感，同時為了保證制劑服用過程中的口感問題，本發(fā)明中選擇了 三氯蔗糖作為矯味劑，加強口腔內(nèi)崩解后的口感，增加了患者服用的順應性。崩解劑的選擇 方面，為了保證口腔崩解片迅速崩解的特點，在研究過程中，對比了不同崩解劑的組合后發(fā) 現(xiàn)，在使用交聯(lián)聚維酮與甘露醇的組合后，制劑的崩解時間要快于選用甘露醇與低取代羥 丙基纖維素的組合約20%，聯(lián)合使用低取代羥丙基纖維素與交聯(lián)聚維酮相比于單純使用交 聯(lián)聚維酮可加快崩解時間約10%。故本發(fā)明的組合物種優(yōu)選了交聯(lián)聚維酮與低取代羥丙基 纖維素聯(lián)合使用作為崩解劑。同時為了加強制劑本身的崩解速度，在填充劑方面還選擇了 同時具有填充劑與崩解劑作用的微晶纖維素，進一步提高了本發(fā)明所述組合物針對口腔崩 解片的先進性。本發(fā)明組合物中所涉及的包衣材料優(yōu)選了尤特奇，經(jīng)過研究對比發(fā)現(xiàn)，選用 了尤特奇后可通過該輔料本身的粘性將遮光材料、PH調(diào)節(jié)劑粘附于主藥表面，保證了在制 劑不進行薄膜包衣的前提下使匹伐他汀鈣達到避光的效果。本發(fā)明所選用的粘合劑可有效 的保證本發(fā)明所涉及的組合物在濕法制粒過程后所得顆粒在后續(xù)生產(chǎn)過程中的穩(wěn)定性，可 保證正常生產(chǎn)過程中的可行性。進一步提高了本發(fā)明的組合物及其制備方法的實用性和適 用性。本發(fā)明的組合區(qū)別常規(guī)普通薄膜包衣片的輔料組合形式，可有效地提高本發(fā)明所涉 及制劑的藥物溶出，提高生物利用度。
[0011] 本發(fā)明公開的匹伐他汀鈣口腔崩解片的制備方法為：先將匹伐他汀鈣混合部分 填充劑后通過包衣材料與遮光材料及PH調(diào)節(jié)劑進行預處理，使遮光材料與pH調(diào)節(jié)劑通過 包衣材料附著于匹伐他汀鈣表面，具體方法為將匹伐他汀鈣混懸于填充劑、包衣材料、遮光 劑、PH調(diào)節(jié)劑的溶液中，充分攪拌后迅速揮干溶劑，使匹伐他汀鈣在未沉降的狀態(tài)下通過包 衣材料四周包裹住填充劑及遮光材料與PH調(diào)節(jié)劑。使用該原料處理方式保證了匹伐他汀 鈣的PH穩(wěn)定性及其避光性，達到了進行薄膜包衣的相同效果。將處理好的主藥混合物與剩 余的填充劑等量遞加混合均勻后加入崩解劑，通過粘合劑進行制粒，整粒，加入外加崩解劑 及潤滑劑后充分混合均勻后進行壓片、檢測、包裝。
[0012] 本發(fā)明中的制劑由于主藥規(guī)格較小，為保證最終制劑中的主藥的含量問題，在制 備過程中通過預先的等量遞加混合過程來解決整個制備過程主藥的含量均勻性問題。
[0013] 本發(fā)明通過所涉及的藥用輔料的組合方法可使整個制劑在30S內(nèi)迅速崩解，遠快 于藥典中對口腔崩解片的崩解時限的規(guī)定，表明了本發(fā)明所涉及組合物的制劑相比于普通 薄膜包衣的先進性。由于能在口腔內(nèi)迅速崩解，故解決了特殊病人吞咽困難的服用問題，同 時快速崩解的特點加速了主藥的釋放過程，起效快，有效地提高了藥物的生物利用度。
[0014] 本發(fā)明匹伐他汀鈣口腔崩解片與普通片劑/膠囊的參數(shù)測定結果的比較：

【權利要求】
1. 一種匹伐他汀鈣的藥物組合物，其特點在于含有0. 5~5mg的匹伐他汀鈣。
2. 根據(jù)權利要求1所述的組合物其主藥與輔料的重量比為1 :50至1 :150,其特征在于 其組合物中的輔料由下述組分及重量百分比組成： 填充劑 30%?85% 崩解劑 29T15% 潤滑劑 0. 1°/Tl0% pH調(diào)節(jié)劑 0? 5%?3% 粘合劑 0. 1%?5% 遮光材料 0. 1%?5% 包衣材料 0. 1%?5% 矯味劑 0? 1%?5%。
3. 根據(jù)權利要求1所述的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于填充劑選自乳糖、甘露醇、淀 粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、赤蘚糖、蔗糖、木糖醇中的一種或幾種；崩解劑選自低取代羥 丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、二 氧化硅中的一種或幾種；pH調(diào)節(jié)劑選自三硅酸鎂、硅酸鋁鎂、精氨酸、碳酸鈉、磷酸氫二鈉； 粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素；遮光材料優(yōu)選二氧化鈦；包衣材料優(yōu)選 尤特奇；矯味劑選自阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖。
4. 根據(jù)權利要求1~3中所述的組合物，其特征在于填充劑優(yōu)選甘露醇、微晶纖維素、木 糖醇；崩解劑優(yōu)選低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮；潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂；pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選 三硅酸鎂；粘合劑優(yōu)選羥丙基甲基纖維素；遮光材料優(yōu)選二氧化鈦；包衣材料優(yōu)選尤特奇； 矯味劑優(yōu)選三氯蔗糖。
5. 根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征在于組合物中主藥規(guī)格優(yōu)選為l~2mg。
6. 根據(jù)權利要求1飛所述的組合物，其制備方法為先將匹伐他汀鈣混合部分填充劑后 通過包衣材料與遮光材料及pH調(diào)節(jié)劑進行預處理，使遮光材料與pH調(diào)節(jié)劑通過包衣材料 附著于匹伐他汀鈣表面；然后將主藥混合物填充劑等量遞加混合均勻后加入崩解劑，通過 粘合劑進行進行制粒、整粒，加入外加崩解劑及潤滑劑后充分混合均勻，后進行壓片、檢測、 包裝。
【文檔編號】A61K31/47GK104367560SQ201410565622
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月23日 優(yōu)先權日:2014年10月23日
【發(fā)明者】和瑋, 刁媛媛, 馬蘇峰 申請人:萬全萬特制藥江蘇有限公司