包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及權利要求1的藥物組合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與DPP IV抑制劑，其適于治療或預防一或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖的病癥。另外，本發(fā)明涉及預防或治療代謝病癥及相關病癥的方法。
【專利說明】包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的藥物組合物
[0001] 本申請是基于申請日為2008年8月15日，申請?zhí)枮?00880102911. 8 (PCT/ EP2008/060736)，發(fā)明名稱為："包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的藥物組合物"的專 利申請的分案申請。

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含如下文所述的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯 衍生物與如下文所指定的DPP IV抑制劑，該藥物組合物適于治療或預防選自I型糖尿病、 Π 型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損及高血糖中的一種或多種的病癥。
[0003] 而且，本發(fā)明涉及在有此需要的患者中的下列方法：
[0004] -預防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病；
[0005] -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ; [0006]-預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗和/或自 代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；
[0007] -預防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙；
[0008] -降低體重或預防體重增加或促進體重降低；
[0009] -預防或治療胰腺β細胞退化和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能和/或恢 復胰腺胰島素分泌功能；
[0010] -預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥；
[0011]-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵 抗，
[0012] 其特征在于組合或交替給藥如下文所定義的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍 生物與如下文所定義的DPP IV抑制劑。
[0013] 另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物在制 備用于在上下文所述的方法中使用的藥物中的用途。
[0014] 另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的DPP IV抑制劑在制備用于在上下文所述的方法 中使用的藥物中的用途。
[0015] 本發(fā)明也涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于在上下文所述的方法中使用的藥 物中的用途。
[0016] 發(fā)明背景
[0017] 吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物描述于現(xiàn)有技術中，例如描述于WO 01/27128、 WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。吡喃葡萄糖基取代 的苯衍生物被提出作為尿糖排出的誘導劑及糖尿病治療藥物。
[0018] 在其他機制中，葡萄糖的腎臟過濾及再攝取有助于穩(wěn)定態(tài)的血漿葡萄糖濃度，且 因此可用作抗糖尿病的靶標。經腎臟上皮細胞過濾的葡萄糖的再攝取通過位于腎小管的刷 狀緣膜（brush-border membranes)中的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（SGLT)沿鈉梯度進 行（1)。存在在其表達方式以及物理化學特性上不同的至少3種SGLT亞型(2)。SGLT2僅在 腎臟中表達 (3)，而SGLTl另外在如腸、結腸、骨骼肌及心肌的其他組織中表達(4'5)。已發(fā)現(xiàn) SGLT3為腸間質細胞中不具有任何轉運功能的葡萄糖感受器(6)?？赡艿?，其他相關但并非 特征性基因可能還有助于腎臟葡萄糖再攝取 (7'8'9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由腎臟中 的SGLT重吸收，而腎臟的再攝取能力在高于IOmM的葡萄糖濃度下是飽和的，從而導致糖尿 ("糖尿病"）。此臨界濃度可通過SGLT2抑制來降低。在使用SGLT抑制劑根皮苷的實驗 中，已顯示出SGLT抑制作用將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液進入血液中的再攝取，從而引 起血糖濃度降低并引起糖尿 (1°'n)。
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[0030] DPP IV抑制劑代表正在開發(fā)用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制的一類 新藥。
[0031] 舉例而言，DPP IV抑制劑及其用途公開于WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO 2007/014886 ；W0 2004/050658, WO 2004/11105U WO 2005/05890U WO 2005/097798 ；W0 2006/068163、W0 2007/071738、W0 2008/017670 ;W0 2007/054201 或 TO 2007/128761。
[0032] 作為其它DPP IV抑制劑，可提及下列化合物：
[0033] -西他列?。⊿itagliptin) (MK-0431)，具有下文結構式A，為（3R)-3-氨 基-1-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8_ 四氫-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 嗪-7-基]_4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 -1-酮，亦稱為（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲 基）-5, 6-二氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-胺，
[0034]

【權利要求】
1. 藥物組合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4-((S)_四氫呋喃-3-基氧基]-芐基]-苯以及DPP IV抑制劑1-[(4_甲 基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基）-黃 嘌呤或其可藥用鹽。
2. 權利要求1的藥物組合物，其特征在于該組合物適于組合或同時或依次使用吡喃葡 萄糖基取代的苯衍生物和DPP IV抑制劑。
3. 前述權利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與 DPP IV抑制劑以單劑型存在。
4. 前述權利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物與 DPP IV抑制劑各自以獨立劑型存在。
5. 前述權利要求中任一項的藥物組合物，其包含5mg至50mg量的吡喃葡萄糖基取代的 苯衍生物。
6. 權利要求5的藥物組合物，其包含511^、1〇11^、1511^、2〇11^、2511^或5〇11^量的批喃葡萄 糖基取代的苯衍生物。
7. 前述權利要求中任一項的藥物組合物，其包含0. 5至10mg，優(yōu)選1至5mg量的DPP IV抑制劑。
8. 權利要求7的藥物組合物，其包含lmg、2. 5mg或5mg量的DPP IV抑制劑。
9. 權利要求1、2、3或4的藥物組合物，其包含5mg至50mg量的吡喃葡萄糖基取代的苯 衍生物和〇· 5至10mg的DPP IV抑制劑。
10. 權利要求5、6、7、8或9中的一項或多項的藥物組合物，其特征在于所述量以每日一 次給藥。
11. 前述權利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于將藥物組合物配制用于以固體 形式來給藥的口服給藥。
12. 權利要求1至11中任一項的藥物組合物在有此需要的患者中用于： -預防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病，所述代謝病選自I型糖尿病、Π 型糖尿病、葡萄 糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ;或 -預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型 糖尿病的發(fā)展；或 -預防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，如白內障和微 血管及大血管疾病，如腎病、視網膜病、神經病、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周 動脈阻塞性疾?。换? -降低體重或預防體重增加或促進體重降低；或 -預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能衰退和/或改善和 /或恢復胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或 -預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥； -維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗。
13. 權利要求12的藥物組合物，其用于改善II型糖尿病患者的血糖控制。
14. 權利要求12或13的藥物組合物，其特征在于組合或交替給藥吡喃葡萄糖基取代的 苯衍生物與DPP IV抑制劑。
15. 權利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述患者為經診斷患有選自超重、肥胖、 內臟肥胖及腹部肥胖中的一種或多種的個體。
16. 權利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述患者為顯示一種、兩種或更多種下列 癥狀的個體： (a) 空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dL,尤其大于125mg/dL ; (b) 餐后血糖等于或大于140mg/dL ; (c) HbAlc值等于或大于6. 5%，尤其等于或大于8. 0%。
17. 權利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述患者為存在一種、兩種、三種或更多 種下列癥狀的個體： (a) 肥胖、內臟肥胖和/或腹部肥胖； (b) 甘油三酯血液含量彡150mg/dL ; (c) HDL-膽固醇血液含量在女性患者中<40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL ; (d) 收縮血壓> 130mmHg且舒張血壓> 85mmHg ; (e) 空腹血糖含量彡110mg/dL。
18. 權利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述患者為禁忌使用二甲雙胍單一治療 和/或對治療劑量的二甲雙胍不耐受的個體。
19. 權利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述患者為盡管使用SGLT2抑制劑，尤其 是權利要求1的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的單一治療仍無法充分控制血糖的個體。
20. 權利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述患者為盡管使用DPP IV抑制劑，尤 其是權利要求1的DPP IV抑制劑的單一治療仍無法充分控制血糖的個體。
【文檔編號】A61K31/70GK104288166SQ201410482423
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2008年8月15日 優(yōu)先權日:2007年8月16日
【發(fā)明者】克勞斯.達吉, 邁克爾.馬克, 利奧.托馬斯, 弗蘭克.西梅爾斯巴克 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司