N-端修飾的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)類似物的制作方法

文檔序號(hào)：1317484閱讀：306來源：國知局

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N-端修飾的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一系列新的葡萄糖依賴性促胰島素多肽化合物的類似物，包含所述化合物的藥物組合物，及所述化合物作為GIP受體激動(dòng)劑或拮抗劑用于治療GIP受體介導(dǎo)的疾病例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中的用途。
【專利說明】N-端修飾的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP)類似物
[0001] 本申請(qǐng)為2009年8月7日提交的、發(fā)明名稱為"N-端修飾的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP)類似物"的PCT申請(qǐng)PCT/US2009/004559的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國國家階段的日期為2011年4月6日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980139441. 7。發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及以下領(lǐng)域：葡萄糖依賴性促胰島素多肽化合物的新類似物，包含所述化合物的藥物組合物，及所述化合物作為GIP受體激動(dòng)劑或拮抗劑在治療GIP受體介導(dǎo)的病癥例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中的用途。技術(shù)背景
[0003] 葡萄糖依賴性促胰島素多肽（"GIP"，又稱"抑胃肽":SEQ ID NO :1)是由小腸的腸內(nèi)分泌K細(xì)胞應(yīng)答口服營養(yǎng)攝入分泌的42個(gè)殘基的肽。GIP抑制胃酸的分泌，有研究顯示在口服葡萄糖攝入后，GIP是胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的有效刺激物（"腸降血糖素效應(yīng)"） (Creutzfeldt，W.，等人，1979, Diabetologia，16:75-85)。
[0004] 葡萄糖和其他營養(yǎng)物攝入引起的胰島素釋放歸因于激素和神經(jīng)因子二者 (Creutzfeldt，W·，等人，1985，Diabetologia, 28:565-573)。已經(jīng)提議了幾種胃腸道調(diào) 節(jié)肽作為腸降血糖素，在這些候選肽中，只有GIP和胰高血糖素樣肽1 ( "GLP-1"）似乎滿足作為餐后胰島素釋放的生理刺激物的要求（Nauck,等人，1989, J. Clin. Endorinol. Metab.，69:654-662)。有研究顯示GIP和GLP-1的組合效應(yīng)足以解釋腸胰島軸的完整腸降血糖素效應(yīng)（Fehmann, H. C.，等人，1989, FEBS Lett.，252:109-112)。
[0005] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，GIP有多種和大量已知和潛在用途。因此，施用本發(fā) 明化合物用于引發(fā)激動(dòng)劑效應(yīng)可具有和GIP自身相同的效應(yīng)和用途。這些GIP的多種用途可總結(jié)如下：治療疾病，所述疾病選自1型糖尿病、2型糖尿?。╒isboll，T.，2004, Dan. Med.Bull·，51:364-70)、胰島素抗性（TO 2005/082928)、肥胖（Green，B.D·，等人，2004, Current Pharmaceutical Design, 10:3651-3662)、代謝紊亂（Gault, V. A.，等人，2003, Biochem. Biophys. Res. Commun.，308:207-213)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)變性疾病、充血性心力衰竭、低血糖和期望降低食物攝取和減輕體重的疾病。在胰島中，GIP不僅急性提高胰島素分泌，而且通過提高胰島素原的轉(zhuǎn)錄和翻譯刺激胰島素的產(chǎn)生（Wang，等人，1996, Mol. Cell. Endocrinol·, 116:81-87)并提高胰腺 β 細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活（Trumper, 等人，2003, Diabetes, 52:741-750)。除了作用于胰腺以提高胰島素分泌，GIP還直接作用于胰島素靶組織以降低血漿葡萄糖：提高脂肪（Eckel，等人，1979, Diabetes，28:1141-1142) 和肌肉（0'Harte,等人，1998, J. Endocrinol. ,156:237-243)中的葡萄糖攝入，并抑制肝葡萄糖產(chǎn)生（Elahi, D.，等人，1986, Can. J. Physiol. Pharmacol.，65:A18)。
[0006] 此外，依照本發(fā)明的GIP受體拮抗劑抑制、阻斷或降低動(dòng)物腸內(nèi)的葡萄糖吸收。依照此發(fā)現(xiàn)，包含GIP拮抗劑的治療組合物可用于非胰島素依賴性糖尿病患者以提高哺乳動(dòng) 物例如人對(duì)口服葡萄糖的耐受性，并通過抑制、阻斷或降低哺乳動(dòng)物腸內(nèi)的葡萄糖吸收預(yù) 防、抑制或減輕肥胖。
[0007] 然而，因?yàn)槲唇?jīng)修飾的GIP在體內(nèi)約2分鐘的短半衰期（Said和Mutt, 197 0, Science，169:1217-1218)，其在治療中的應(yīng)用是受限的。在血清中，由二肽基肽酶 ("DPPIV"）降解兩種腸降血糖素 GIP和GLP-1。提高GIP的蛋白質(zhì)水解穩(wěn)定性不僅保留GIP對(duì)其受體的活性，更重要的，還會(huì)避免GIP片段的產(chǎn)生，這些片段中的一部分起GIP 受體拮抗劑的作用（Gault,等人，2002, J. Endocrinol. ,175:525-533)。已報(bào)導(dǎo)的修飾包括對(duì)GIP N-端的保護(hù)以避免經(jīng)DPPIV的蛋白質(zhì)水解，所述修飾包括N-端酪氨酸的修飾（O' Harte,等人，2002, Diabetologia, 45:1281-1291)、2 位丙氨酸的突變（Hinke, 等人，2002, Diabetes, 51:656-661)、3 位谷氨酸的突變（Gault,等人，2003, Biochem. Biophys. Res. Commun.，308:207-213)和 13 位丙氨酸的突變（Gault,等人，2003, Cell Biol.International, 27:41-46)〇
[0008] 下面已提交的專利申請(qǐng)涉及GIP類似物對(duì)多種靶器官功能的效應(yīng)及它們作為治療劑的潛在用途：
[0009] PCT公開W0 00/58360公開了刺激胰島素釋放的GIP肽基類似物。特別的，此申請(qǐng)公開了包含GIP (1-42) N-端至少15個(gè)氨基酸殘基的特定肽基類似物，例如恰好包含位于 1、 2和3位的1個(gè)氨基酸取代或修飾的GIP類似物，例如[Pro3]GIP(l-42)。
[0010] PCT公開W0 98/24464公開了基本上包含對(duì)應(yīng)GIP序列7-30位的24個(gè)氨基酸多肽的GIP拮抗劑，治療非胰島素依賴性糖尿病的方法和提高非胰島素依賴性糖尿病患者的葡萄糖耐受性的方法。
[0011] PCT公開W0 03/082898公開了 GIP的C-端截短片段和N-端修飾的類似物，以及具有減少的肽鍵或在靠近DPPIV特異性切割位點(diǎn)的氨基酸有所改變的多種GIP類似物。此申請(qǐng)還公開了在GIP的潛在受體結(jié)合位點(diǎn)間具有不同接頭（linker)的類似物。（發(fā)明人）聲稱此申請(qǐng)的化合物在治療GIP-受體介導(dǎo)的病癥例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中有作用。
[0012] 目前存在對(duì)改進(jìn)的GIP類似物的需要，所述類似物在制劑中穩(wěn)定，由于降低的蛋白質(zhì)水解敏感性和降低的清除率在體內(nèi)具有長(zhǎng)血漿半衰期，同時(shí)保留和GIP受體的結(jié)合親和力以引發(fā)相應(yīng)的激動(dòng)劑或拮抗劑效應(yīng)。此外，在如此處說明的本發(fā)明化合物的其他治療作用中，血漿葡萄糖水平的更嚴(yán)格控制可預(yù)防長(zhǎng)期的糖尿病并發(fā)癥，因此為患者提供了提高的生活質(zhì)量。
[0013] 發(fā)明概沭
[0014] 一方面，本發(fā)明涉及具有以下通式（I)的GIP肽變體：
[0015] (^R^-A'-A^A'-A^A^A^A^A^A^A^-A'^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A 2
[0016] (I)
[0017] 其中：
[0018] A1 是 Cpa，His, 4Hppa，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，Taz，3Thi，7H0-T ic,Tyr (Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Ty r, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (H〇-CH2) Tyr ；
[0019] A2 是 Ala，Abu，D_Abu，Acc，Aib，β -Ala，D_Ala，Gaba，Gly，Ser，D_Ser，Thr，D_Thr，V al，或 D_Val ;
[0020] A3 是 Glu，Aib，Asp，N-Me-Asp，Dhp，Dmt，N-Me-Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro, hPro, Th z，或 Tic ;
[0021] A4 是 Gly，Acc，Aib，或 β -Ala ;
[0022] A5 是 Thr，Acc，Aib，或 Ser ;
[0023] A6 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe，或 Trp ;
[0024] A7 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0025] A8 是 Ser，Aib，或 Thr ;
[0026] A9 是 Asp，Aib，或 Glu ;
[0027] A1。是 Tyr，Acc，Cha，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或（X4，X5，X 6，X7，X8) Phe ；
[0028] A11 是 Ser，Acc，Aib，Nle，或 Thr ;
[0029] A12 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0030] A13 是 Ala，Acc，Aib，β-Ala，D_Ala，Gly，或 Ser ;
[0031] A14 是 Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0032] A15 是 Asp，Aib，或 Glu ;
[0033] A16 是 Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) _C (0)，Cys (琥 i白酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3);
[0034] A17 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0035] A18 是 His，Amp，Arg，2_Pal，3_Pal，4_Pal，Phe，或 Tyr ;
[0036] A19 是 Gln，Aib，或 Asn ;
[0037] A2。是 Gln，Aib，或 Asn ;
[0038] A21 是 Asp，Aib，或 Glu ;
[0039] A22 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe,或 Trp ;
[0040] A23 是 Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，或 Tie ;
[0041] A24 是 Asn，Aib，或 Gin ;
[0042] A25 是 Trp，Acc，Aib，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或（X4，X5，X 6，X7，X8) Phe ；
[0043] A26 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0044] A27 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0045] A28 是 Ala, Acc，或 Aib ;
[0046] A29 是 Gin, Aib, Asn,或缺失；
[0047] A3。是 Lys，Amp, Ape, Arg，hArg，Orn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0048] A31 是 Gly，Aib，Acc，β -Ala, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0049] A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5)) _C(0)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0050] A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5)) _C(0)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0051] A34 是 Asn，Aib，Gin, Ser，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0052] △35是六8?，六讓，6111，圓-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺4-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0053] A36 是 Trp，Acc，Aib，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，（X4, X5, X6, X7， X8) Phe，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0054] A37 是 Lys，Amp, Ape, Arg，hArg，Orn，HN_CH( (CH2)n_N(R4R5)) _C(0)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0055] A38 是 Hi s，Amp, 2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亞胺-N_(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0056] △39是六811，讓，6111，圓-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺4-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0057] A4。是 116^。。^讓，561'，1111'，圓-〇1((012)114〇^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0058] 六41是1111'，(^，讓，811，6111，圓-〇1((〇12)114(1^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0059] A42 是 Gin, Acc，Aib，Asn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0060] A43 是 Acc，Ado, Aib，Ala, Asn，Asp, His, Gin, Phe，Thr，Trp，Orn (N_C (0) - (CH2 )10-CH3)，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0061] R1 是 OH, NH2, (CfC%)燒氧基，或 NH-X2-CH2-ZQ,其中 X2 是（CQ-C3Q)煙基，ZQ 是 H, OH, C02H，或 C0NH2 ;
[0062] R2, R3, R4 和 R5 各獨(dú)立選自 H，（Ci-Cj 烷基，（Ci-Cj 雜烷基，（Ci-Cj 酰基，（C2-C3(l)烯基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，芳基（Ci-Cj?；〈模–i-Cj 烷基，取代的（CrCj雜烷基，取代的（Ci-Cd?；?，取代的（c2-c3Q)烯基，取代的（c 2-c3Q) 炔基，取代的芳基（Ci-Cj烷基，和取代的芳基（Ci-Cj?；?；假設(shè)R 2是（Ci-Cj酰基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj?；蛉〈姆蓟–i-Cj?；?，則R3是H，（Ci-Cj 烷基，（Ci-Cj雜烷基，（c2-c3CI)烯基，（c2-c 3CI)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj 烷基，取代的（Ci-Cj雜烷基，取代的（c2-c3CI)烯基，取代的（c2-c 3CI)炔基，或取代的芳基（Ci-Cj烷基；進(jìn)一步假設(shè)R4是（Ci-Cj酰基，芳基（Ci-Cj?；〈模–i-Cj酰基，或取代的芳基（Q-CJ?；?，則R 5是H，（Ci-Cj烷基，（Ci-Cj雜烷基，（c2-c3(l)烯基，（c 2-c3CI)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj雜烷基，取代的（c 2-c3Q)烯基，取代的（c2-c3Q)炔基，或取代的芳基（Ci-Cd烷基；
[0063] η是各自獨(dú)立的1至5 (包括端點(diǎn)）中的整數(shù)。
[0064] s，t，X和y分別是各自獨(dú)立的1至30 (包括端點(diǎn)）中的整數(shù)。
[0065] X4, X5, X6, X7和X8分別是各自獨(dú)立的H，F(xiàn)，CF3, Cl，Br，I，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，〇H，NH2, -CH2NH2, N02，或CN ;
[0066] 假設(shè)Ai是4Hppa，則R2和R3是缺失；
[0067] 進(jìn)一步假設(shè)化合物的1、2和3位的超過1個(gè)氨基酸是取代或修飾的；并
[0068] 進(jìn)一步假設(shè)如果1位的氨基酸是修飾的，則其不具有下述修飾：
[0069] (a) N-端烷基化；
[0070] (b)N_端乙酰化；
[0071] (c)N-端酰化；
[0072] ⑷添加 N-端異丙基；或
[0073] (e)添加 N端焦谷氨酸。
[0074] 上面通式⑴包含的化合物的子集⑷如下，其中：
[0075] A1 是 Cpa，His, 4Hppa，2Pal，3Pal，4Pal，3Br-Phe，4CF3-Phe，3C1-Phe，4CN-Phe，3F -Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 5F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 4Me-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe, 30H-Phe， Taz, 3Thi, 7H〇-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 31-Tyr, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Ty r,或 3(H0-CH2)Tyr ;
[0076] A2 是 Ala，Aib，Gly ;
[0077] A3 是 Glu，4Hyp,或 hPro，；
[0078] A4 是 Gly ;
[0079] A5 是 Thr ;
[0080] A6 是 Phe ;
[0081] A7 是 lie, A5c,或 A6c ;
[0082] A8 是 Ser ;
[0083] A9 是 Asp ;
[0084] A1?是 Tyr ;
[0085] A11 是 Ser, A5c,或 Aib ;
[0086] A12 是 lie;
[0087] A13 是 Ala 或 Aib ;
[0088] A14 是 Met, A5c,或 Nle ;
[0089] A15 是 Asp ;
[0090] A16 是 Lys ;
[0091] A17 是 lie;
[0092] A18 是 His;
[0093] A19 是 Gin ;
[0094] A2。是 Gin ;
[0095] A21 是 Asp ;
[0096] A22 是 Phe ;
[0097] A23 是 Val ;
[0098] A24 是 Asn ;
[0099] A25 是 Trp ;
[0100] A26 是 Leu;
[0101] A27 是 Leu;
[0102] A28 是 Ala;
[0103] A29 是 Gin;
[0104] A3?是 Lys;
[0105] A31 是 Gly 或缺失；
[0106] A32 是 Lys 或缺失；
[0107] A33 是 Lys 或缺失；
[0108] A34 是 Asn 或缺失；
[0109] A35 是 Asp 或缺失；
[0110] A36 是 Trp 或缺失；
[0111] A37 是 Lys 或缺失；
[0112] A38 是 His 或缺失；
[0113] A39 是 Asn 或缺失；
[0114] A4° 是 lie, A5c,或缺失；
[0115] A41 是 Thr，A5c，或缺失；
[0116] A42 是 Gin 或缺失；
[0117] A43 是 Hi s，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 1Q-CH3)，或缺失；
[0118] 并假設(shè)化合物在4至32位包含至少1個(gè)氨基酸取代或修飾。
[0119] 上面子集㈧的化合物的子集如下，其中A1是4Hppa;A43是缺失；且A 2，A3，A7，An 和A14中至少1個(gè)不是天然GIP相應(yīng)位置的氨基酸殘基。
[0120] 上面子集（A)的化合物的另一個(gè)子集⑶如下，其中A1是Tyr(Ac)，Tyr(Me ),β _Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr,hTyr,3I-Tyr,3,5I-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (H〇-CH2) Tyr ;A2 是 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly,或 Ser ;且 A3, A11, A13, A14, A4〇, A41 和 A43 中至少 1 個(gè)不是天然 GIP 相應(yīng)位置的氨基酸殘基。
[0121] 上面子集⑶的化合物的子集如下，其中A2是Aib, D-Ala,或Gly ;且 A3, A11，A13, A14, A4°，A41和A43中至少2個(gè)不是天然GIP相應(yīng)位置的氨基酸殘基。
[0122] 上面子集（A)的化合物的另一個(gè)子集（C)如下，其中A1是381^1^，3(：1-?1^，4〇^ Phe, 3F-Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 3, 5F-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe,或 30H-Phe ; A2 是 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly,或 Ser ;An 是 A5c ;且 A14 和 A41 中至少 1 個(gè)不是天然 GIP 相應(yīng)位置的氨基酸殘基。
[0123] 上面子集（C)的化合物的子集如下，其中A2是Aib。
[0124] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及上面通式（I)包含的GIP肽變體，其中A1和A2間的肽鍵由假肽鍵（pseudop印tide bond)替換，其中 A^A2 是 Α^Ψ-^Η^ΝΗΜ2。
[0125] 本發(fā)明優(yōu)選的化合物是：
[0126] 實(shí)施例 1: (ffippaSAib^ASc'Nle'hGIPa-SO^NHjSEQ ID Ν0:4);
[0127] 實(shí)施例 2: (fflppaSAibi'Nle'hGIPa-SO^NHjSEQ ID Ν0:5);
[0128] 實(shí)施例 3: (fflppa1，Aib2, A5c7)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID N0:6);
[0129] 實(shí)施例 4: (fflppa1，Aib2'n)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID N0:7);
[0130] 實(shí)施例 5: (fflppa^Aib'Nle'hGIPa-SOhNHdSEQ ID N0:8);
[0131] 實(shí)施例 6: (fflppa1，Aib2)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID N0:9);
[0132] 實(shí)施例 7: (fflppa^fflyp'AecOhGIPa-ASXiKSEQ ID N0:10);
[0133] 實(shí)施例 8: (fflppa^hPro'AecOhGIPa-ASXiKSEQ ID N0:11);
[0134] 實(shí)施例 9: (fflppa^Aib^hPro'Nle'hGIPa-SOhNHjSEQ ID N0:12);
[0135] 實(shí)施例 10: (His1，Aib2'13，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:13);
[0136] 實(shí)施例 11: (3, 5fc-Tyr1，Aib2'13，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:14);
[0137] 實(shí)施例 12: (HisSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:15);
[0138] 實(shí)施例 13: (3, SBr-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:16);
[0139] 實(shí)施例 14: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-dSXiKSEQ ID N0:17);
[0140] 實(shí)施例 15: (3fc-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:18);
[0141] 實(shí)施例 16: (SI-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:19);
[0142] 實(shí)施例 17: (3, SI-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-dSXiKSEQ ID N0:20);
[0143] 實(shí)施例 18: GM^-Phe^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:21);
[0144] 實(shí)施例 19: (hTyi^Aib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:22);
[0145] 實(shí)施例 20: (Cpa^Aib'ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:23);
[0146] 實(shí)施例 21: (4NH2CH2-Phe1，Aib2，A5c 11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:24);
[0147] 實(shí)施例 22: aiSF-Phe^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:25);
[0148] 實(shí)施例 23: (SF-Phe^Aib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:26);
[0149] 實(shí)施例 24: (SdF-PheSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:27);
[0150] 實(shí)施例 25: (3, SF-PheSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:28);
[0151] 實(shí)施例 26: GOH-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0152] 實(shí)施例 27: GOH-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:30);
[0153] 實(shí)施例 28: GMeO-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:31);
[0154] 實(shí)施例 29: [Tyr(Ac)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:32);
[0155] 實(shí)施例 30: (2, eMe-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:33);
[0156] 實(shí)施例 31: [Tyr(Me)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:34);
[0157] 實(shí)施例 32: QF-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:35);
[0158] 實(shí)施例 33: (4-Pal1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:36);
[0159] 實(shí)施例 34: (3-Pal1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:37);
[0160] 實(shí)施例 35: (Taz1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:38);
[0161] 實(shí)施例 36: (SNC^-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:39);
[0162] 實(shí)施例 37: GThi1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:40);
[0163] 實(shí)施例 38: QCN-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:41);
[0164] 實(shí)施例 39: (3F-Tyr1，Gly2，A5c 11'4〇)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:42);
[0165] 實(shí)施例 40: [TyrLw-CCH^MDGly2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:43);
[0166] 實(shí)施例 41: GF-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:44);
[0167] 實(shí)施例 42: GCl-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:45);
[0168] 實(shí)施例 43: GBr-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:46);
[0169] 實(shí)施例 44: GCl-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:47);
[0170] 實(shí)施例 45: Gfo-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:48);
[0171] 實(shí)施例 46: (β-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:49);
[0172] 實(shí)施例 47: GF-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:50);
[0173] 實(shí)施例 48: QF-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:51);
[0174] 實(shí)施例 49: (aMe-Tyr1，Aib2，A5c 11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:52);
[0175] 實(shí)施例 50: GM^-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:53);
[0176] 實(shí)施例 51: (2-Pal1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:54);
[0177] 實(shí)施例 52: [SOTO-OyTyr1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:55);
[0178] 實(shí)施例 53: aeMe-Tyi^Aib^ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:56);
[0179] 實(shí)施例 54: (2,6Me-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:57);
[0180] 實(shí)施例 55: aeMe-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:58);
[0181] 實(shí)施例 56: GF-Phe1，Aib2, A5cn'14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:59);
[0182] 實(shí)施例 57: (3F-Phe1，Aib2，A5c11'41，Nle 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:60);
[0183] 實(shí)施例 58: (3F-Phe1，Aib2，A5c11'41，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:61);
[0184] 實(shí)施例 59: (SF-Phe^Aib'AScH'a'His'hGIPa-ASMiKSEQ ID N0:62);
[0185] 實(shí)施例60:缺失
[0186] 實(shí)施例 61: ;
[0187] 實(shí)施例 62: ;
[0188] 實(shí)施例 63: (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0189] 實(shí)施例 64: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:64);
[0190] 實(shí)施例 65: [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Orn'N-C^C^-WHJw-CHs)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:65)；
[0191] 實(shí)施例66:[3(：1-了71'1，讓2,5。11，犯6 14，07843(琥珀酰亞胺4-(012)11-01 3)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:66)；
[0192] 實(shí)施例 67: [SCl-Tyr^D-Ala'ASc'Nle14, 0rn43(N-C(0)-(CH2)lcl-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0193] 實(shí)施例68:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11，犯614，07843(琥珀酰亞胺4-(01 2)11-013)] hGIP(l-43)-0H ；
[0194] 實(shí)施例 69: DCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11'14, 0rn43(N-C(0) _(CH2) 10-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0195] 實(shí)施例70:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07843(琥珀酰亞胺4-(012) 1「013)] hGIP(l-43)-0H ；
[0196] 實(shí)施例 71: (SBr-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:67);
[0197] 實(shí)施例 72: (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0198] 實(shí)施例 73: (SMeO-Tyi^Aib'ASc'His'hGIPa-dSXiKSEQ ID N0:69);
[0199] 實(shí)施例 74: (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:70);
[0200] 實(shí)施例 75: (SMeO-Tyi^Aib'AScH'a'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:71);
[0201] 實(shí)施例 76: GCFfPhe^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:72);
[0202] 實(shí)施例 77: (THO-Tic^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:73);
[0203] 實(shí)施例 78: GMe-Phe^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:74);
[0204] 實(shí)施例 79: GCN-Phe^Aib'ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:75);
[0205] 實(shí)施例 80: (hTyi^Aib^ASc'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:76);
[0206] 實(shí)施例 81: [SCl-Tyr^D-Ala'ASc'Nle14, Lys43(N-C(0)-(CH2)lcl-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0207] 實(shí)施例 82: DCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11'14, Lys43(N-C(0) _(CH2) 1(|-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0208] 實(shí)施例 83: [SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'Lys'N-CW-WHjfCHs)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:77)；
[0209] 實(shí)施例 84: DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Lys43(N-C(0) _(CH2) 10-CH3)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:78)；
[0210] 實(shí)施例 85: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'Cys'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:79);
[0211] 實(shí)施例86:[3(：1-丁71'1，0-八1&2,5。 11，犯614，07843(琥珀酰亞胺）]1161?(1-43)-0!1 ; 和
[0212] 實(shí)施例 87: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺）]hGIP (1-43) -OH。
[0213] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，上面總結(jié)的和在隨附的權(quán)利要求書中要求的根據(jù) 本發(fā)明的化合物可另外包含共價(jià)連接的PEG基，其中所述PEG基通過Cys (馬來酰亞胺），hCys (馬來酰亞胺），或Pen (馬來酰亞胺）接頭共價(jià)連接至化合物以形成Cys (琥拍酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)，其中"琥珀酰亞胺-N-PEG"為下面定義的線性或分支的。所述PEG基具有從約2, 000至約80, 000的平均分子量，優(yōu)選的所述 PEG 基選自 5K PEG，10K PEG，20K PEG，30K PEG，40K PEG，50K PEG,和 60K PEG以形成Cys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)。
[0214] PEG化發(fā)生在16, 30,和31-43位的任一氨基酸殘基，優(yōu)選的在32, 33和43位的任一氨基酸殘基，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于任一所述氨基酸殘基位置。
[0215] 此外，上面的通式（I)可擴(kuò)展為在A44-A47位提供PEG化位點(diǎn)。本發(fā)明所述PEG化化合物的 C 端可進(jìn)行酰胺化，例如，（fflppa^Aib^ASc'Nle^hGIPa-SO^NHdSEQ ID N0:4)，或其可保留為游離酸，例如，（^ppa^Aib^ASc^Nle^hGIPa-SOMiKSEQ ID N0:96)。
[0216] 所述PEG化化合物的優(yōu)選化合物為：
[0217] 實(shí)施例88:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-20KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:80)；
[0218] 實(shí)施例89:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-30KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:81)；
[0219] 實(shí)施例90:[3Cl-Tyr1，D-Ala2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-20KPEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0220] 實(shí)施例 91: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0221] 實(shí)施例92:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c 11，Nle14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:82)；
[0222] 實(shí)施例93:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c 11'14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:83)；
[0223] 實(shí)施例94:[3Cl-Tyr1，D-Ala2，A5c11'Nle 14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0224] 實(shí)施例95:[3Cl-Tyr1，D-Ala2，A5c11' 14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-60KPEG)] hGIP(l-43)-NH2 ；
[0225] 實(shí)施例96:[3(：1-了71'1，讓2,5(311，犯614，078 43(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH2) 3-20Κ PEG) ]hGIP (1-43)-NH2(SEQ ID NO :84)；
[0226] 實(shí)施例97:[3(：1-丁71'1，八讓2，八5。11，犯6 14，07832(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :85)；
[0227] 實(shí)施例98:[3(：1-了71'1，讓2,5(311，犯6 14,07833(琥珀酰亞胺-^(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :86)；
[0228] 實(shí)施例 99: DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3- 20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 ；
[0229] 實(shí)施例 100: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3-2OK PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0230] 實(shí)施例 101: DCl-Tyr'D-Ala'ASc'Nle'Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2) 2-C(0) NH-(CH2) 3-2OK PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0231] 實(shí)施例102:[3(：1-了71'1，讓2,5。11，犯6 14，07843(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87)；
[0232] 實(shí)施例 103: QCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :88)；
[0233] 實(shí)施例 104: QCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH 2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :89)；
[0234] 實(shí)施例 105: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
[0235] 實(shí)施例 106: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0236] 實(shí)施例 107: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0237] 實(shí)施例108:[3(：1-了71'1，讓2,5。11' 14，07843(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :90)；
[0238] 實(shí)施例109:[3(：1-丁71'1，八讓2，八5。11' 14，07832(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID N0:91)；
[0239] 實(shí)施例110:[3(：1-丁71'1，八讓2，八5。11' 14，07833(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2) 3-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :92)；
[0240] 實(shí)施例111:[3(：1-了71'1，041&2,5(3 11'14，07843(琥珀酰亞胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 ；
[0241] 實(shí)施例112:[3(：1-了71'1，041&2,5。 11'14，07832(琥珀酰亞胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 ；
[0242] 實(shí)施例113:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07833(琥珀酰亞胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 ；
[0243] 實(shí)施例114:[3(：1-丁71'1，八讓2，八5。11' 14，07843(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH 2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :93);
[0244] 實(shí)施例115:[3(：1171'1，讓2,5(311' 14，07832(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :94)；
[0245] 實(shí)施例116:[3(：1-了71'1，讓2,5(311'14，078 33(琥珀酰亞胺4-(012)2-(：(0) NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :95)；
[0246] 實(shí)施例117:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07843(琥珀酰亞胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
[0247] 實(shí)施例118:[3(：1-了71'1，041&2,5。 11'14，07832(琥珀酰亞胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)_順2;和
[0248] 實(shí)施例119:[3(：1-丁71'1，0-八1&2，八5。 11'14，07833(琥珀酰亞胺4-(012) 2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2。
[0249] 本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為：
[0250] 實(shí)施例 14: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:17);
[0251] 實(shí)施例 85: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'Cys'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:79);
[0252] 實(shí)施例88:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-20KPEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :80)；
[0253] 實(shí)施例 81: [SCl-Tyr^D-Ala'ASc'Nle14, Lys43(N-C(0)-(CH2)lcl-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；
[0254] 實(shí)施例89:[3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle 14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-30KPEG)] hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:81)；
[0255] 實(shí)施例 102: QCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87);
[0256] 實(shí)施例 72: (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0257] 實(shí)施例 15: (3fo-Tyr1，Aib2，A5c11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:18);
[0258] 實(shí)施例 29: [Tyr(Ac)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:32);
[0259] 實(shí)施例 64: (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID NO:64)；
[0260] 實(shí)施例 63: (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11'14，His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0261] 實(shí)施例 28: GMeO-Tyr1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:31);
[0262] 實(shí)施例 87: QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺）]hGIP (1-43) -OH ;
[0263] 實(shí)施例 23: (SF-Phe^Aib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:26);
[0264] 實(shí)施例 5: (fflppa^Aib'Nle'hGIPa-SOhNHdSEQ ID N0:8);
[0265] 實(shí)施例 12: (HisSAib^ASc'Nle^hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:15);
[0266] 實(shí)施例 26: GOH-Phe1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0267] 實(shí)施例 31: [Tyr(Me)1，Aib2, A5cn'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:34);和
[0268] 實(shí)施例 37: ID N0:40);或其可藥用鹽。
[0269] 本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物為：
[0270] Example 14: (3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:17);
[0271] Example 85: (3C1-Tyrl, Aib2, A5cll, Nlel4, Cys43) hGIP (1-43)-〇H (SEQ ID NO :79)；
[0272] Example 88: [3Cl-Tyrl,Aib2，A5cll，Nlel4,Cys43(琥珀酰亞胺-N-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2(SEQ ID NO :80)；
[0273] Example 81: [3C1-Tyrl，D_Ala2, A5cl 1，Nlel4, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0274] Example 89: [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亞胺-N-30K PEG)] hGIP(l-43)-NH2 (SEQ ID N0:81);和
[0275] Example 102: [3Cl-Tyrl，Aib2, A5cll，Nlel4, Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:87);或其可藥用鹽。
[0276] 本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的化合物為
[0277] 實(shí)施例 14: (3Cl-Tyr1,Aib2，A5c11，Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:17)或其可藥用鹽。具體實(shí)施方案
[0278] 具體地，本發(fā)明渉及以下實(shí)施方案:
[0279] 1.通式⑴的化合物或其可藥用鹽，
[0280] (^R^-A'-A^A'-A^A^A^A^A^A^A^-A'^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A 2 2__p?>l__^A.2_
[0281] (I)
[0282] 其中：
[0283] A1 是 Cpa, His, 4Hppa, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4, X5, X6, X7, X8) Phe, Taz, 3Thi, 7H0-T ic,Tyr (Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Ty r, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (H〇-CH2) Tyr ；
[0284] A2 是 Ala, Abu, D_Abu，Acc，Aib，β -Ala, D_Ala，Gaba，Gly，Ser，D_Ser，Thr，D_Thr，V al，或 D_Val ;
[0285] A3 是 Glu，Aib，Asp, N-Me-Asp，Dhp，Dmt，N-Me-Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro, hPro, Th z,或 Tic ;
[0286] A4 是 Gly, Acc, Aib,或 β -Ala ;
[0287] A5 是 Thr, Acc, Aib,或 Ser ;
[0288] A6 是 Phe, Acc, Aib, Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal, (X4, X5, X6, X7, X8) Phe,或 Trp ;
[0289] A7 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ;
[0290] A8 是 Ser, Aib,或 Thr ;
[0291] A9 是 Asp, Aib,或 Glu ;
[0292] A10 是 Tyr, Acc, Cha, lNal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或（X4, X5, X6, X7, X8) Phe ；
[0293] A11 是 Ser，Acc，Aib，Nle，或 Thr ;
[0294] A12 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0295] A13 是 Ala，Acc，Aib，β-Ala，D_Ala，Gly，或 Ser ;
[0296] A14 是 Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ;
[0297] A15 是 Asp, Aib,或 Glu ;
[0298] A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3);
[0299] A17 是 lie, Abu, Acc，Aib，Ala, Cha，Leu, Nle，Phe，Tie,或 Val ;
[0300] A18 是 His, Amp, Arg，2_Pal，3_Pal，4_Pal，Phe，或 Tyr ;
[0301] A19 是 Gin, Aib,或 Asn ;
[0302] A2?是 Gin, Aib,或 Asn ;
[0303] A21 是 Asp, Aib,或 Glu ;
[0304] A22 是 Phe，Acc，Aib, Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe,或 Trp ;
[0305] A23 是 Val, Abu, Acc，Aib, Ala, Cha，lie, Leu, Nle，或 Tie ;
[0306] A24 是 Asn, Aib,或 Gin ;
[0307] A25 是 Trp，Acc，Aib，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe,或（X4，X5，X 6，X7，X8) Phe ；
[0308] A26 是 Leu, Acc，Aib, Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0309] A27 是 Leu, Acc，Aib, Cha，lie, Nle，Phe, (X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ;
[0310] A28 是 Ala, Acc,或 Aib ;
[0311] A29 是 Gin, Aib, Asn,或缺失；
[0312] A3。是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C(0)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0313] A31 是 Gly，Aib, Acc，β -Ala, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0314] A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5))-C(0)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) _NH_ (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0315] A33 是 Lys，Amp, Ape, Arg，hArg，Orn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0316] A34 是 Asn，Aib，Gin, Ser，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0317] △35是六8?，六讓，6111，圓-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺4-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0318] A36 是 Trp，Acc，Aib，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，（X4, X5, X6, X7， X8) Phe，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0319] A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN_CH( (CH2)n_N(R4R5))-C(0)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0320] A38 是 Hi s，Amp, 2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，Cys(琥珀酰亞胺-N_(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2)t-CH3)，hCys(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)s-NH-C(0)-(CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0321] △39是六811，讓，6111，圓-〇1((〇12) 1^0^5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺4-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0322] 八4。是116，八。。，八讓，561'，1111'，圓-〇1((012)114〇^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0323] 八41是1111'，八(^，八讓，八811，6111，圓-〇1((012)114〇^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0324] A42 是 Gin, Acc，Aib，Asn，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0325] A43 是 Acc，Ado, Aib，Ala, Asn，Asp, His, Gin, Phe，Thr，Trp，Orn (N_C (0) - (CH2 )10-CH3)，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；
[0326] R1 是 OH, NH2, (CfC%)燒氧基，或 NH-X2-CH2-ZQ,其中 X2 是（CQ-C3Q)煙基，ZQ 是 H, OH, C02H，或 C0NH2 ;
[0327] R2, R3, R4 和 R5 各獨(dú)立選自 H，（CfCd 烷基，（CfCd 雜烷基，（CfCd ?；–2_C3Q) 烯基，（c2-c3Q)炔基，芳基（CrCd烷基，芳基（c rc3Q)?；?，取代的（CrCd烷基，取代的（Ci-Cj雜烷基，取代的（Ci-Cj?；〈模╟ 2-c3CI)烯基，取代的（c2-c3CI)炔基，取代的芳基（Ci-Cj烷基，和取代的芳基（Ci-Cj酰基；假設(shè)R 2是（Ci-Cj酰基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj?；?，或取代的芳基（Ci-Cj酰基，則R 3是H，（Ci-Cj 烷基，（Ci-Cj雜烷基，（c2-c3CI)烯基，（c2-c 3CI)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj 烷基，取代的（Ci-Cj雜烷基，取代的（c2-c3CI)烯基，取代的（c2-c 3CI)炔基，或取代的芳基（Ci-Cj烷基；進(jìn)一步假設(shè)R4是（Ci-Cj?；?，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj酰基，或取代的芳基（Q-CJ?；瑒tR5是H，（Q-Cd烷基，（Ci-Cj雜烷基，（C2-C 3(l)烯基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Q-Cd烷基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的（Q-Cd雜烷基，取代的（c 2-c3Q)烯基，取代的（c2-c3Q)炔基，或取代的芳基（Ci-Cd烷基；
[0328] η是各自獨(dú)立的1至5包括端點(diǎn)的整數(shù)。
[0329] s，t，X和y分別是各自獨(dú)立的1至30包括端點(diǎn)的整數(shù)。
[0330] X4, X5, X6, X7和X8分別是各自獨(dú)立的H，F(xiàn)，CF3, Cl，Br，I，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，〇H，NH2, -CH2NH2, N02，或CN ;
[0331] 假設(shè)Ai是4Hppa，則R2和R3是缺失；
[0332] 進(jìn)一步假設(shè)化合物的1、2和3位的超過1個(gè)氨基酸是取代或修飾的；并
[0333] 進(jìn)一步假設(shè)如果1位的氨基酸是修飾的，則其不具有下述修飾：
[0334] (a) N-端烷基化；
[0335] (b)N_端乙?；?；
[0336] (c) N-端?；?；
[0337] ⑷添加 N-端異丙基；或
[0338] (e)添加 N端焦谷氨酸。
[0339] 2.根據(jù)實(shí)施方案1的化合物或其可藥用鹽，其中：
[0340] A1 是 Cpa，His, 4Hppa，2Pal，3Pal，4Pal，3Br-Phe，4CF3-Phe，3C1-Phe，4CN-Phe，3F -Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 5F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 4Me-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe, 30H-Phe， Taz, 3Thi, 7H〇-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β ~Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 31-Tyr, 3, 51-Tyr, a Me-Tyr, 2, 6Me-Tyr, 3Me〇-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Ty r,或 3(H0-CH2)Tyr ;
[0341] A2 是 Ala,Aib,Gly ;
[0342] A3 是 Glu,4Hyp,或 hPro,;
[0343] A4 是 Gly ;
[0344] A5 是 Thr ;
[0345] A6 是 Phe ;
[0346] A7 是 lie, A5c,或 A6c ;
[0347] A8 是 Ser ;
[0348] A9 是 Asp ;
[0349] A1?是 Tyr ;
[0350] A11 是 Ser, A5c,或 Aib ;
[0351] A12 是 lie;
[0352] A13 是 Ala 或 Aib ;
[0353] A14 是 Met, A5c,或 Nle ;
[0354] A15 是 Asp ;
[0355] A16 是 Lys ;
[0356] A17 是 lie;
[0357] A18 是 His;
[0358] A19 是 Gin ;
[0359] A2?是 Gin ;
[0360] A21 是 Asp ;
[0361] A22 是 Phe;
[0362] A23 是 Val ;
[0363] A24 是 Asn ;
[0364] A25 是 Trp ;
[0365] A26 是 Leu ;
[0366] A27 是 Leu ;
[0367] A28 是 Ala ;
[0368] A29 是 Gin ;
[0369] A30 是 Lys ;
[0370] A31 是 Gly 或缺失；
[0371] A32 是 Lys 或缺失；
[0372] A33 是 Lys 或缺失；
[0373] A34 是 Asn 或缺失；
[0374] A35 是 Asp 或缺失；
[0375] A36 是 Trp 或缺失；
[0376] A37 是 Lys 或缺失；
[0377] A38 是 His 或缺失；
[0378] A39 是 Asn 或缺失；
[0379] A4。是 lie, A5c,或缺失；
[0380] A41 是 Thr, A5c,或缺失；
[0381] A42 是 Gin 或缺失；
[0382] A43 是 Hi s，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 1Q-CH3)，或缺失；并
[0383] 假設(shè)化合物在4至43位包含至少1個(gè)氨基酸取代或修飾。
[0384] 3.根據(jù)實(shí)施方案2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為：
[0385] (4Hppa1,Aib2,A5c7, Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:4)；
[0386] (4Hppa1,Aib2>11,Nle14)hGIP(l-30)-NH 2(SEQ ID NO:5)；
[0387] (fflppa1, Aib2, A5c7)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:6)；
[0388] (fflppa1, Aib2>11)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:7)；
[0389] Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:8)；
[0390] (fflppa1, Aib2)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:9)；
[0391] (4Hppa1,4Hyp3，A6c7)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:10);
[0392] (4Hppa1，hPro3，A6c7)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:11);
[0393] hPro3, Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO: 12)；
[0394] (His1,Aib2>13, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 13)；
[0395] (3, SBr-Ty^.Aib2·13, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 14)；
[0396] (His1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 15)；
[0397] (3, δΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 16)；
[0398] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0399] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 18)；
[0400] (βΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 19)；
[0401] (3, δΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle 14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:20)；
[0402] (4NH2-Phe1,Aib2,A5c 11,Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:21)；
[0403] (hTy^.Ai^.ASc11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:22)；
[0404] (Cpa1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:23)；
[0405] (4NH2CH2-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:24)；
[0406] (3, 4, 5F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:25)；
[0407] (3F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:26)；
[0408] (3, 4F-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:27)；
[0409] (3, 5F-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:28)；
[0410] (SOH-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:29)；
[0411] (30H-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:30);
[0412] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-〇H(SEQ ID N0:31);
[0413] [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:32)；
[0414] (2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:33)；
[0415] [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:34)；
[0416] (4F-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:35)；
[0417] (4-Pal1, Aib2,A5c11>41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :36)；
[0418] (3-Pal1, Aib2,A5c11>41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :37)；
[0419] (Taz1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:38)；
[0420] (SNO^Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:39)；
[0421] (3Thi1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:40);
[0422] (4CN-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:41);
[0423] (3F-Tyr1，Gly2，A5c11' 4〇)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:42);
[0424] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:44);
[0425] (3Cl-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:45);
[0426] (SBr-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:46)；
[0427] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:47);
[0428] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:48);
[0429] (β-Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:49)；
[0430] (3F-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:50);
[0431] (2F-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:51);
[0432] (aMe-Tyr1,Aib2,A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:52)；
[0433] (3NH2-Tyr1，Aib2，A5c 11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:53);
[0434] (2-Pal1, Aib2,A5c11>41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :54)；
[0435] [S^O-CH^Tyr1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 55)；
[0436] His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 56)；
[0437] (2,6Me-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:57);
[0438] (2, ΘΜθ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:58)；
[0439] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:59);
[0440] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，Nle14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:60);
[0441] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:61);
[0442] (3F-Phe1,Aib2,A5c11>14>41,His 43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:62)；
[0443] GCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH ;
[0444] GCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, His43) hGIP (1-43) -OH ;
[0445] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0446] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:64)；
[0447] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :65)；
[0448] [3(：1-丁71'1，化2,5。 11，犯614，07843(琥珀酰亞胺-1((：!1 2)11-(^3)] hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:66)；
[0449] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0450] [SCl-Tyi^D-Ala'ASc'Nle'Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)u-CH3)] hGIP(l-43)-0H ；
[0451] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0452] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0453] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:67)；
[0454] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0455] (βΜθΟ-Τγ^,Α?^,Αδο11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:69)；
[0456] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:70);
[0457] (3Me〇-Tyr1,Aib2,A5c11>14>41,His 43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:71)；
[0458] (4CF3-Phe1,Aib2,A5c 11,His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:72)；
[0459] (7H0-Tic1,Aib2,A5c11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:73)；
[0460] Aib2,A5cn, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:74)；
[0461] (4CN-Phe1,Aib2,A5c11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:75)；
[0462] (hTy^.Ai^.ASc11, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:76)；
[0463] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(|-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0464] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(|-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0465] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :77)；
[0466] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP a-43) -OH (SEQ ID NO :78)；
[0467] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, Cys43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:79)；
[0468] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺）]hGIP(l-43)_0H ;或
[0469] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺）]hGIP (1-43) -OH。
[0470] 4.根據(jù)實(shí)施方案2的化合物或其可藥用鹽，其中W是4Hppa ;A43是缺失；且 A2, A3, A7, A11和A14中至少1個(gè)不是天然GIP相應(yīng)位置的氨基酸殘基。
[0471] 5.根據(jù)實(shí)施方案4的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為：
[0472] (4Hppa1,Aib2,A5c7, Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:4)；
[0473] (4Hppa1,Aib2>11,Nle14)hGIP(l-30)-NH 2(SEQ ID NO:5)；
[0474] (fflppa1, Aib2, A5c7)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:6)；
[0475] (fflppa1, Aib2>11)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:7)；
[0476] Nle14)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:8)；
[0477] (fflppa1, Aib2)hGIP(l-30)-NH2(SEQ ID NO:9)；
[0478] (4Hppa1，4Hyp3，A6c7)hGIP(l-42)_0H(SEQ ID N0:10);
[0479] (ffippa'hPro'AecDhGIPa-^XiKSEQ ID N0:11);或
[0480] (ffippa^Aib'hPro'Nle'hGIPa-SO^NHdSEQ ID N0:12)。
[0481 ] 6.根據(jù)實(shí)施方案2的化合物或其可藥用鹽，其中A1是Tyr (Ac)，Tyr (Me) ,β _Tyr,3Br-Tyr,3,5Br-Tyr,3C1-Tyr,2F-Tyr,3F-Tyr,hTyr,31-Tyr,3,51-Tyr, a Me-Tyr，2, 6Me-Tyr，3Me〇-Tyr，3NH2-Tyr，3N02-Tyr，30H-Tyr，或 3 (H〇-CH2) Tyr ;A2 是 A5c，A6c，Aib，D-Ala，Gly，或 Ser ;且 A3, A11，A13, A14, A4。，A41 和 A43 中至少 1 個(gè)不是天然 GIP 相應(yīng)位置的氨基酸殘基。
[0482] 7.根據(jù)實(shí)施方案6的化合物或其可藥用鹽，其中A2是Aib，D_Ala，或Gly ;且 A3, A11，A13, A14, A4°，A41和A43中至少2個(gè)不是天然GIP相應(yīng)位置的氨基酸殘基。
[0483] 8.根據(jù)實(shí)施方案7的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為：
[0484] (3, SBr-Ty^.Aib2·13, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 14)；
[0485] (3, δΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 16)；
[0486] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0487] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 18)；
[0488] (βΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 19)；
[0489] (3, δΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:20)；
[0490] (hTy^.Ai^.ASc11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:22)；
[0491] (30H-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:30);
[0492] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-〇H(SEQ ID N0:31);
[0493] [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:32)；
[0494] (2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:33)；
[0495] [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:34)；
[0496] (SNO^Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:39)；
[0497] (3F-Tyr1，Gly2，A5c11' 4〇)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:42);
[0498] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:47);
[0499] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:48);
[0500] (β-Tyr1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:49)；
[0501] (3F-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:50);
[0502] (2F-Tyr1，Aib2，A5c11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:51);
[0503] (aMe-Tyr1,Aib2,A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:52)；
[0504] (3NH2-Tyr1，Aib2，A5c 11'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:53);
[0505] [S^O-CH^Tyr1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 55)；
[0506] His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 56)；
[0507] (2,6Me-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:57);
[0508] (2, ΘΜθ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:58)；
[0509] GCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH ;
[0510] (SCl-Tyr1, D-Ala2, A5cn> 14, His43) hGIP (1-43) -OH ；
[0511] (SCl-Tyr1, Aib2,A5c11>14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:63)；
[0512] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11^^14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:64)；
[0513] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :65)；
[0514] [3(：1-丁71'1，八化2，八5。 11，犯614，07843(琥珀酰亞胺-1((^ 2)11-(^3)] hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :66)；
[0515] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11，Nle14, Orn43 (N-C (0) - (CH2)丄。-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0516] [SCl-Tyi^D-Ala'ASc'Nle'Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)u-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；
[0517] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Orn43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0518] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0519] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11^^14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:67)；
[0520] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0521] (βΜθΟ-Τγ^,Α?^,Αδο11, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:69)；
[0522] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:70);
[0523] (3Me〇-Tyr1,Aib2,A5c11>14>41,His 43)hGIP(l-43)-〇H(SEQ ID N0:71)；
[0524] (hTy^.Ai^.ASc11, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID N0:76)；
[0525] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2)!。-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0526] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0527] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 1(I-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :77)；
[0528] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP a-43) -OH (SEQ ID NO :78)；
[0529] (SCl-Tyr1, Aib2,A5cn,Nle14,Cys43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:79)；
[0530] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺）]hGIP (1-43) -OH ;或
[0531] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺）]hGIP (1-43) -OH。
[0532] 9.根據(jù)實(shí)施方案2的化合物或其可藥用鹽，其中W是3Br_Phe，3C1-Phe，4CN_Ph e，3F-Phe, 4F-Phe, 3, 4F-Phe, 3, 4, 5F-Phe, 3, 5F-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe,或 30H-Phe ;A2 是A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly,或Ser ;An是A5c ;且A14和A41中至少1個(gè)不是天然GIP相應(yīng) 位置的氨基酸殘基。
[0533] 10.根據(jù)實(shí)施方案9的化合物或其可藥用鹽，其中A2是Aib。
[0534] 11.根據(jù)實(shí)施方案10的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為：
[0535] (4NH2-Phe1,Aib2,A5c 11,Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:21)；
[0536] (4NH2CH2-Phe1,Aib 2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:24)；
[0537] (3, 4, 5F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:25)；
[0538] (3F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:26)；
[0539] (3, 4F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:27)；
[0540] (3, 5F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:28)；
[0541] (30H-Phe1,Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0542] (4F-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:35)；
[0543] (4CN-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:41);
[0544] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:44);
[0545] (3Cl-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:45);
[0546] (SBr-Phe1, Aib2, A5c11>41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:46)；
[0547] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:59);
[0548] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，Nle14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:60);
[0549] (3F-Phe1，Aib2，A5c11' 41，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:61);或
[0550] (SF-Phe'Aib'AScH'n'His'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:62)。
[0551] 12.根據(jù)實(shí)施方案2的化合物或其可藥用鹽，其中1，2和3位的各氨基酸是取代或修飾的。
[0552] 13.根據(jù)實(shí)施方案1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自
[0553] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0554] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, Cys43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO:79)；
[0555] [SCl-Tyr^Aib2, A5cn，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO :80)；
[0556] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2)!。-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ;
[0557] [SCl-Tyr^Aib2, A5cn，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:81)；
[0558] [3(：1-了71'1，113 2,5。11，犯614，07843(琥珀酰亞胺，-((：!1 2)2-(：(0) NH-(CH2)3-0-CH 2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87)；
[0559] (3Br-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:68);
[0560] (βΒΓ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 18)；
[0561] [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11>41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:32)；
[0562] (βΟΙ-Τγ^,Α?^,Αδο11, Nle14, His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:64)；
[0563] (3Cl-Tyr1，Aib2，A5c11' 14，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:63);
[0564] (3Me〇-Tyr1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-〇H(SEQ ID N0:31);
[0565] QCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺）]hGIP (1-43) -OH ;
[0566] (3F-Phe1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:26)；
[0567] Nle14)hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO:8)；
[0568] (His1,Aib2,A5c11, Nle14)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 15)；
[0569] (30H-Phe1，Aib2，A5c11' 41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:29);
[0570] [Tyr(Me)1，Aib2，A5c11' 41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:34);和
[0571] GThi1，Aib2, A5cn'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID N0:40)。
[0572] 14.根據(jù)實(shí)施方案9的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自
[0573] (3Cl-Tyrl,Aib2,A5cll,Nlel4)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 17)；
[0574] (3Cl-Tyrl,Aib2,A5cll,Nlel4, Cys43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID N0:79)；
[0575] [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亞胺-N-20K PEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID NO:80)；
[0576] [3Cl-Tyrl，D-Ala2, A5cll，Nlel4, Lys43(N-C (0)-(CH2) 10-CH3)]hGIP (1-43)-OH ;
[0577] [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亞胺-N-30K PEG)] hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:81);和
[0578] [3Cl-Tyrl，Aib2，A5cll，Nlel4，Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:87)。
[0579] 15.根據(jù)實(shí)施方案10的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為
[0580] (SCl-Tyi^Aib'ASc'Nle'hGIPa-ASXiKSEQ ID N0:17)。
[0581] 16.根據(jù)實(shí)施方案12的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為
[0582] (ffippa'Aib'hPro'Nle'hGIPa-SO^NHdSEQ ID N0:12)。
[0583] 17.根據(jù)實(shí)施方案1或?qū)嵤┓桨?的化合物或其可藥用鹽，其中A1和A2間的肽鍵由假肽鍵替換。
[0584] 18.根據(jù)實(shí)施方案17的化合物或其可藥用鹽，其中Α^Α2是Α^ΨΗΟ^-ΝΗΜ 2。
[0585] 19.根據(jù)實(shí)施方案18的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為 [Tyr1-W(CH 2-NH)Gly2，A5c11'41]hGIP(l-42)-0H(SEQ ID Ν0:43)。
[0586] 20.根據(jù)實(shí)施方案1-19中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，還包含共價(jià)連接的PEG 基。
[0587] 21.根據(jù)實(shí)施方案20的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG基通過Cys (馬來酰亞胺），hCys (馬來酰亞胺），或Pen (馬來酰亞胺）接頭共價(jià)連接至化合物以形成Cys (琥拍酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)。
[0588] 22.根據(jù)實(shí)施方案21的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG化發(fā)生在16, 30,和 31-43位的任一氨基酸殘基，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或 Pen(琥珀酰亞胺-N-PEG)位于16, 30,和31-43的任一氨基酸殘基位置。
[0589] 23.根據(jù)實(shí)施方案22的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG化發(fā)生在32, 33和 43的任一氨基酸殘基位置，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于32, 33和43的任一氨基酸殘基位置。
[0590] 24.根據(jù)實(shí)施方案23的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG基具有從約2, 000至約80, 000的平均分子量。
[0591] 25.根據(jù)實(shí)施方案24的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG選自5K PEG, 10K PEG，20K PEG，30K PEG，40K PEG，50K PEG,和 60K PEG，以形成 Cys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，hCys(琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，hCys(琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)。
[0592] 26.根據(jù)實(shí)施方案21-25中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述琥珀酰亞胺-N-PEG為線性的。
[0593] 27.根據(jù)實(shí)施方案26的化合物或其可藥用鹽，其中所述線性琥珀酰亞胺-N-PEG為琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-PEG。
[0594] 28.根據(jù)實(shí)施方案21-25中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述琥珀酰亞胺-N-PEG為分支的。
[0595] 29.根據(jù)實(shí)施方案28的化合物或其可藥用鹽，其中所述分支琥珀酰亞胺-N-PEG為琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-〇-CH2-CH-PEG-CH2-PEG。
[0596] 30.根據(jù)實(shí)施方案25-29中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為：
[0597] DCl-Tyr1，Aib2, A5cn'Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO :80)；
[0598] DCl-Tyr1，Aib2, A5cn'Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)]hGIP(l-43)-NH2(SEQ ID N0:81)；
[0599] QCl-Tyi^D-Ala'AScH'Nle'Cys43 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)]hGIP(l-43)_NH2 ;
[0600] QCl-Tyi^D-Ala'AScH'Nle'Cys43 (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)]hGIP(l-43)_NH2 ;
[0601] DCl-Tyr1，Aib2, A5。11'Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-60K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO :82)；
[0602] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys43(琥珀酰亞胺-N-60K PEG)]hGIP(l-43)-NH2 (SEQ ID NO :83)；
[0603] QCl-Tyi^D-Ala'AScH'Nle'Cys43 (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)]hGIP(l-43)_NH2 ;
[0604] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5。11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-60K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ;
[0605] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2(SEQ ID NO :84)；
[0606] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :85)；
[0607] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11，Nle14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2(SEQ ID NO :86)；
[0608] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 ；
[0609] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0610] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 ；
[0611] [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87)；
[0612] [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Cys32(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :88)；
[0613] [SCl-Tyr^Aib'ASc'Nle'Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :89)；
[0614] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH- (CH2) 3-〇-CH2-CH (20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ;
[0615] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys32(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0616] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11，Nle14, Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
[0617] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :90)；
[0618] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys32(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0)NH-(CH 2)3-20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:91)；
[0619] DCl-Tyr1，Aib2, A5C11'14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :92)；
[0620] [SCl-Tyi^D-Ala^AScH'iCys43(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)2-C(0)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH 2 ；
[0621] [3<：1-丁71'1，0-六1&2，六5。 11'14，07832(琥珀酰亞胺4-(012) 2-(：(0)順-(012)3-201( PEG)]hGIP(1-42)-NH 2 ；
[0622] [SCl-Tyi^D-Ala'AScH'iCys33(琥珀酰亞胺-N-(CH 2)2-C(0)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH 2 ；
[0623] DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :93);
[0624] DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Cys32(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :94);
[0625] DCl-Tyr1，Aib2, A5cu'14, Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :95);
[0626] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
[0627] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys32(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)_順2;或
[0628] DCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11'14, Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(0) NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2。
[0629] 31.包含有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
[0630] 32.實(shí)施方案31的藥物組合物，還包含可藥用載體。
[0631] 33.在需要的受試者中引發(fā)GIP受體激動(dòng)劑效應(yīng)的方法，其包含對(duì)所述受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物。
[0632] 34.在需要的受試者中引發(fā)GIP受體拮抗劑效應(yīng)的方法，其包含對(duì)所述受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物。
[0633] 35.治療GIP受體結(jié)合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物的步驟。
[0634] 36.實(shí)施方案35的方法，其中所述GIP受體結(jié)合介導(dǎo)的病癥或疾病選自1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖、胰島素抗性、葡萄糖不耐受、脂肪肝、胰高血糖素瘤、氣道分泌紊亂、代謝紊亂、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、再狹窄、神經(jīng)變性疾病、腎衰竭，充血性心力衰竭，腎病綜合癥，肝硬化，肺水腫，高血壓，和需要降低食物攝取和/或減少體重的疾病。
[0635] 37.治療糖尿病的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30 中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物的步驟。
[0636] 38.實(shí)施方案37的方法，其中所述糖尿病為2型糖尿病。
[0637] 39.治療糖尿病相關(guān)疾病的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物的步驟。
[0638] 40.實(shí)施方案39的方法，其中所述糖尿病相關(guān)疾病選自高血糖癥，高胰島素血癥，糖耐量降低，空腹血糖異常，血脂異常，高甘油三酯血癥和胰島素抗性。
[0639] 41.治療或預(yù)防糖尿病繼發(fā)性原因的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物的步驟。
[0640] 42.實(shí)施方案41的方法，其中所述繼發(fā)性原因選自糖皮質(zhì)激素過剩，生長(zhǎng)激素過量，嗜鉻細(xì)胞瘤和藥物引起的糖尿病。
[0641] 43.治療肥胖的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物的步驟。
[0642] 44.在需要的受試者中刺激胰島素分泌的方法，通過對(duì)所述受試者施用治療有效量的實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?1或?qū)嵤┓桨?2的藥物組合物。
[0643] 45.實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的化合物在制備用于GIP受體結(jié)合以預(yù)防或治療GIP 受體類似物結(jié)合受損相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途。
[0644] 46.根據(jù)實(shí)施方案45的用途，用于制備預(yù)防或治療胰腺β細(xì)胞凋亡的藥物。
[0645] 47.根據(jù)實(shí)施方案45的用途，用于制備增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的葡萄糖依賴性增殖的藥物。
[0646] 發(fā)明詳沭
[0647] 本申請(qǐng)使用以下常用理解的縮寫：
[0648] Abu: α-氨基丁酸
[0649] Acc: 1_ 氛基 _1_ 環(huán)（C3_C9)燒基竣酸
[0650] A3c: 1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸
[0651] A4c: 1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸
[0652] A5c: 1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸
[0653] A6c: 1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸
[0654] Act: 4-氨基-4-羧基四氫批喃
[0655] Ado: 12-氨基十二烷酸
[0656] Aib: α-氨基異丁酸
[0657] Aic: 2-氨基茚-2-羧酸
[0658] Ala或A:丙氨酸
[0659] β-Ala: β -丙氨酸
[0660] Amp: 4_氨基-苯基丙氨酸
[0661 ] Ape: 4-氨基-4-羧基哌陡
[0662] Arg或R:精氨酸
[0663] hArg: 高精氨酸
[0664] Asn或N:天冬酰胺
[0665] Asp或D:天冬氨酸
[0666] Aun: 11-氨基i^一酸
[0667] Ava: 5_氨基戊酸
[0668] Cha: 丙氨酸環(huán)己酯
[0669] Cpa: 4-C1-苯丙氨酸
[0670] Cys或C:半胱氨酸
[0671] Dhp: 3, 4-脫氫脯氨酸
[0672] Dmt: 5, 5_二甲基噻唑烷_4_羧酸
[0673] Gaba: Y -氨基丁酸
[0674] Gin或Q:谷氨酰胺
[0675] Glu或E:谷氨酸
[0676] Gly或G:甘氨酸
[0677] His或H:組氨酸
[0678] 4Hppa: 3_(4_ 輕苯基）丙酸
[0679] 3Hyp: 3_ 羥脯氨酸
[0680] 4Hyp: 4_ 羥脯氨酸
[0681] lie或I: 異亮氨酸
[0682] 4Ktp: 4-酮脯氨酸
[0683] Leu或L: 亮氨酸
[0684] Lys或K: 賴氨酸
[0685] Met或M: 甲硫氨酸
[0686] Nle: 正亮氨酸
[0687] Nme-Tyr: N-甲基-酪氨酸
[0688] INal 或 Ι-Nal: β-(1_ 萘基）丙氨酸
[0689] 2Nal 或 2-Nal: β_(2_ 萘基）丙氨酸
[0690] Nle: 正亮氨酸
[0691] Nva: 正纈氨酸
[0692] 〇rn: 鳥氨酸
[0693] 2Pal 或 2-Pal: β _ (2-批陡）丙氨酸
[0694] 3Pal 或 3-Pal: β _ (3_ 批陡）丙氨酸
[0695] 4Pal 或 4-Pal: β _ (4_ 吡啶）丙氨酸
[0696] Pen: 青霉胺
[0697] Phe或F:苯丙氨酸
[0698] (3,4, 5F)Phe: 3, 4, 5_ 三氟苯丙氨酸
[0699] (2, 3, 4, 5, 6)Phe: 2, 3, 4, 5, 6_ 五氟苯丙氨酸
[0700] 3,4, 5F-Phe: 3, 4, 5_ 三氟苯丙氨酸
[0701] 3, 4F_Phe: 3, 4_ 二氟苯丙氨酸
[0702] 3, 5F-Phe: 3, 5_ 二氟苯丙氨酸
[0703] 3Br_Phe: 3_ 漠苯丙氛酸
[0704] 3C1-Phe: 3_ 氯苯丙氨酸
[0705] 3F-Phe: 3_氟苯丙氨酸
[0706] 30H-Phe: 3_輕基苯丙氨酸
[0707] 4CN-Phe: 4_氰基苯丙氨酸
[0708] 4F-Phe: 4_氟苯丙氨酸
[0709] 4NH2CH2-Phe: 4_氨甲基苯丙氨酸
[0710] 4NH2-Phe: 4_氨基苯丙氨酸
[0711] Pro或P: 脯氨酸
[0712] hPro: 高腦氨酸（homoproline)
[0713] Psu: N-丙基琥珀酰亞胺
[0714] Ser或S:絲氨酸
[0715] Taz: β - (4-噻唑基）丙氨酸
[0716] 3Thi 或 3-Thi: β - (3-噻吩基）丙氨酸
[0717] Thr或Τ:蘇氨酸
[0718] Thz: 硫代脯氨酸
[0719] Tic:四氫異喹啉-3-羧酸
[0720] Tie:叔亮氨酸
[0721] Trp或W:色氨酸
[0722] Tyr或Y: 酪氨酸
[0723] Tyr (Ac):酪氨酸（乙?；?br> [0724] Tyr (Me):酪氨酸（0_ 甲基）
[0725] β-Tyr: β -酪氨酸
[0726] ctMe-Tyr: α-甲基酪氨酸
[0727] 2, 6Me-Tyr: 2, 6_ 二甲基酪氨酸
[0728] 2F-Tyr: 2_ 氟酪氨酸
[0729] 3, 5Br-Tyr: 3, 5_ 二溴-酪氨酸
[0730] 3, 5I-Tyr: 3, 5-二碘酪氨酸
[0731] 3Br-Tyr: 3_ 溴酪氨酸
[0732] 3C1-Tyr: 3_ 氯酪氨酸
[0733] 3F-Tyr: 3_ 氟酪氨酸
[0734] 3I-Tyr: 3_ 碘酪氨酸
[0735] 3Me〇-Tyr: 3-0-甲基酪氨酸
[0736] 3NH2-Tyr: 3_ 氨基酪氨酸
[0737] 3N02_Tyr: 3-硝基酪氨酸
[0738] 3(0H-CH2)Tyr: 3_甲基羥基酪氨酸
[0739] 30H-Tyr: 3_ 羥基酪氨酸
[0740] Val或V:纈氨酸
[0741] 此處使用的一些其他縮寫定義如下：
[0742] Boc: 叔丁氧羥基
[0743] BSA: 牛血清白蛋白
[0744] DCM: 二氯甲烷
[0745] DIPEA:二異丙基乙胺
[0746] DMF: 二甲基甲酰胺
[0747] ESI: 電噴射離子化
[0748] Fmoc: 9_莉甲氧撰基
[0749] HBTU:苯并三唑-1-四甲基脈六氟憐酸酯（2_ (lH-benzotriazole-1-yl) _1，1， 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)
[0750] Η0ΒΤ: 1-羥基苯并三唑
[0751] HPLC: 高效液相色譜
[0752] IBMX: 異丁基甲基黃嘌呤
[0753] LC-MS: 液相色譜-質(zhì)譜
[0754] NMP: N-甲基吡咯烷酮
[0755] 5K PEG ：聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約5, 000的平均總分子量
[0756] 10K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約10, 〇〇〇的平均總分子量
[0757] 20K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約20, 000的平均總分子量
[0758] 30K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約30, 000的平均總分子量
[0759] 40K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約40, 000的平均總分子量
[0760] 50K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約50, 000的平均總分子量
[0761] 60K PEG :聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約60, 000的平均總分子量
[0762] tBu: 叔丁基
[0763] TIS: 三異丙基硅烷
[0764] Trt: 三苯甲基
[0765] TFA:三氟乙酸
[0766] TFH1:四甲基氟代脲六氟磷酸酯
[0767] Z: 節(jié)氧羰基
[0768] "4CF3_Phe"即4-三氟甲基苯丙氨酸，結(jié)構(gòu)為：
[0769]
【權(quán)利要求】
1.通式（I)的化合物或其可藥用鹽， (^R^-A'-A^A'-A^A^A^A^A^A^A^-A'^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A 23 _ρ^Λ_ρ^5_y^26_^2?_y^28_y^29_y^30_y^31_y^32_y^33_p^A_y^35_y^36_y^37_y^38_y^39_y^40_y^41 _y^42_y^43_j^l (I) 其中： A1 是 Cpa，His，4Hppa，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，Taz，3Thi，7H0-Tic，Ty r (Ac), Tyr (Me), β _Tyr, 3Br-Tyr, 3, 5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 31-Tyr, 3, 51 -Tyr，a Me-Tyr，2, 6Me-Tyr，3Me〇-Tyr，3NH2-Tyr，3N02-Tyr，30H-Tyr，或 3 (H〇-CH2) Tyr ; A2 是 Ala，Abu，D_Abu，Acc，Aib，β -Ala，D_Ala，Gaba，Gly，Ser，D_Ser，Thr，D_Thr，Val，或 D-Val ; A3 是 Glu，Aib，Asp，N-Me-Asp，Dhp，Dmt，N-Me-Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro, hPro, Thz，或 Tic ； A4 是 Gly，Acc，Aib，或 β -Ala ; A5 是 Thr，Acc，Aib，或 Ser ; A6 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Trp ； A7 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A8 是 Ser，Aib，或 Thr ; A9 是 Asp，Aib，或 Glu ; A10 是 Tyr，Acc，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或（X4, X5, X6, X7, X8)Phe ; A11 是 Ser，Acc，Aib，Nle，或 Thr ; A12 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A13 是 Ala，Acc，Aib，β -Ala，D_Ala，Gly，或 Ser ; A14 是 Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A15 是 Asp，Aib，或 Glu; 八16是1^8，八111卩，八卩。，八作，11八作，〇1'11，順-〇1(((^2) 11-?^(1?41?5))-〇(0)，〇78(琥1白酰亞胺-N-烷基），hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen(琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys(琥珀酰亞胺4-(〇1丄-(：(0)-順-(〇1 2\-〇13)，1^78(琥珀酰亞胺4-(〇1丄-(：(0)-順-(〇1 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3); A17 是 lie，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tie，或 Val ; A18 是 His，Amp，Arg，2_Pal，3_Pal，4_Pal，Phe，或 Tyr ; A19 是 Gln，Aib，或 Asn ; A2° 是 Gln，Aib，或 Asn ; A21 是 Asp，Aib，或 Glu; A22 是 Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe，或 Trp ； A23 是 Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，lie，Leu，Nle，或 Tie ; A24 是 Asn, Aib,或 Gin ; A25 是 Trp, Acc, Aib, lNal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或（X4, X5, X6, X7, X8)Phe ; A26 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ; A27 是 Leu, Acc，Aib，Cha，lie, Nle，Phe，（X4, X5, X6, X7, X8)Phe，或 Tie ; A28 是 Ala，Acc,或 Aib ; A29 是 Gin, Aib, Asn,或缺失；八3。是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圓-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠013)，1^ 78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A31 是 Gly，Aib，Acc，β -Ala, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；八32是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圓-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠013)，1^ 78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；八33是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圓-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠013)，1^ 78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；八34是六811，讓，6111，561'，圓-〇1((〇12)1^0^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺-^烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A35 是 Asp，Aib，Glu，HN-CH((CH2)n-N(R4R 5))-C(0)，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ 烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(〇)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(〇)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A36 是 Trp，Acc，Aib，INal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，（X4, X5, X6, X7, X8) Phe，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(0)，Cys(琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；八37是1^8，六11^1，六卩。，六找，1^找，〇1'11，圓-〇1((012) 11-1^(1?41?5))-〇(0)，〇5^(琥拍酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(012)廠01 3)，1^78(琥珀酰亞胺州-(012)!￡-(：(0)-順-(01 2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A38 是 His，Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH((CH2)n-N(R 4R5))-C(0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A39 是 Asn，Aib，Gln，HN-CH((CH2)n-N(R4R 5))_C(0)，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ 烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A4。是 Ile，Acc，Aib，Ser，Thr，HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A41 是 Thr，Acc，Aib，Asn，Gin, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；八42是6111，(^，讓，811，圓-〇1((〇12)1^0^ 5))-(：(0)，〇78(琥珀酰亞胺-^烷基），hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺州-(〇12)!￡-(：(0)-順-(〇1山-〇13)，〇 78(琥珀酰亞胺州-(〇12)3-順-(：(0)-(〇12) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； A43 是 Acc，Ado，Aib，Ala，Asn，Asp，His，Gln，Phe，Thr，Trp，Orn (N_C (0) - (CH2) 10 -CH3)，HN-CH((CH2)n-N(R4R 5))-C(0)，Cys(琥珀酰亞胺-N-烷基），hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基），Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基），Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) x-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失； R1 是 OH, NH2,（CfQ。）烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z°，其中 X2 是（CQ-C3Q)烴基，Z° 是 H，OH, C02H，或 C0NH2 ; R2, R3, R4和R5各獨(dú)立選自H，（Q-Cd烷基，（Q-Cd雜烷基，（CfCd?；?，（C2-C 3Q)烯基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，芳基（Ci-Cj酰基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的 (C「C 30)雜烷基，取代的（C「C30)酰基，取代的（C2-C30)烯基，取代的（C 2-C30)炔基，取代的芳基（Ci-Cj烷基，和取代的芳基（Ci-Cj?；患僭O(shè)R 2是（Ci-Cj?；蓟–i-Cj ?；?，取代的（Q-Cd?；蛉〈姆蓟–i-Cj?；瑒tR3是H，（Ci-Cj烷基，（Ci-Cj 雜烷基，（C2-C3(l)烯基，（C2-C3(l)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Q-Cd烷基，取代的 (c「c 30)雜烷基，取代的（c2-c30)烯基，取代的（c2-c 30)炔基，或取代的芳基（c「c30)烷基；進(jìn)一步假設(shè)R4是（Ci-Cj?；?，芳基（Ci-Cj?；?，取代的（Ci-Cj?；?，或取代的芳基（CrCj?；瑒tR 5是H，（Ci-Cj烷基，（Ci-Cj雜烷基，（c2-c3Q)烯基，（c 2-c3Q)炔基，芳基（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj烷基，取代的（Ci-Cj雜烷基，取代的（c 2-c3Q) 烯基，取代的（C2-C3(l)炔基，或取代的芳基（Ci-Cj烷基； η是各自獨(dú)立的1至5包括端點(diǎn)的整數(shù)。 s，t，X和y分別是各自獨(dú)立的1至30包括端點(diǎn)的整數(shù)。 X4, X5, X6, X7和X8分別是各自獨(dú)立的H，F(xiàn)，CF3, Cl，fc，I，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，〇H，NH2, -CH2NH2, N02，或CN ; 假設(shè)Ai是4Hppa，則R2和R3是缺失；進(jìn)一步假設(shè)化合物的1、2和3位的超過1個(gè)氨基酸是取代或修飾的；并進(jìn)一步假設(shè)如果1位的氨基酸是修飾的，則其不具有下述修飾： (a) N-端烷基化； (b) N-端乙?；? (c) N-端?；? ⑷添加 N-端異丙基；或 (e)添加 N端焦谷氨酸。
2. 包含有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
3. 權(quán)利要求2的藥物組合物，還包含可藥用載體。
4. 在需要的受試者中引發(fā)GIP受體激動(dòng)劑效應(yīng)的方法，其包含對(duì)所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的藥物組合物。
5. 在需要的受試者中引發(fā)GIP受體拮抗劑效應(yīng)的方法，其包含對(duì)所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的藥物組合物。
6. 治療GIP受體結(jié)合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的藥物組合物的步驟。
7. 治療糖尿病的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的藥物組合物的步驟。
8. 治療糖尿病相關(guān)疾病的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1 的化合物或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的藥物組合物的步驟。
9. 治療或預(yù)防糖尿病繼發(fā)性原因的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的權(quán) 利要求1的化合物或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的藥物組合物的步驟。
10. 治療肥胖的方法，其包含對(duì)需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物的步驟。
11. 在需要的受試者中刺激胰島素分泌的方法，通過對(duì)所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物。
12. 權(quán)利要求1的化合物在制備用于GIP受體結(jié)合以預(yù)防或治療GIP受體類似物結(jié)合受損相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K38/26GK104231070SQ201410406367
【公開日】2014年12月24日申請(qǐng)日期:2009年8月7日優(yōu)先權(quán)日:2008年8月7日
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2、薛老師：1.CRISPR-Cas系統(tǒng) 2.基因編輯 3.基因修復(fù) 4.天然產(chǎn)物合成 5.單分子技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用
3、戴老師：1.天然藥物（中藥）合成生物學(xué)研究 2.酵母生物學(xué)與工程化研究
4、孟老師：1. 基于糖類的抗腫瘤藥物的合成和活性評(píng)價(jià)及糖類疫苗的研制 2.功能糖類的化學(xué)酶法合成及構(gòu)效關(guān)系研究 3.多糖及仿生材料功能的開發(fā)及應(yīng)用
5、滿老師：1.天然產(chǎn)品的提取分離與活性研究 2.天然產(chǎn)物活性與安全性評(píng)價(jià) 3.中藥組方配伍機(jī)制研究
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