溫度敏感型聚合物及原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及血管栓塞材料【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種具有溫度敏感特性的聚合物，是由N-異丙基丙烯酰胺與甲基丙烯酸丁酯共聚得到的。原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料，包括顯影劑和溫度敏感型聚合物。聚合物具有溫敏特性，在病灶部位可以得到原位凝膠，避免栓塞時(shí)聚合物發(fā)散而導(dǎo)致的誤栓；產(chǎn)品配方中所用溶劑為注射用水或生理鹽水，無毒副作用，溶液狀態(tài)，濃度低，流動(dòng)性好；滅菌方法可以保持顯影劑的顯影效果。
【專利說明】溫度敏感型聚合物及原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料及其制備方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及血管栓塞材料【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種具有溫度敏感特性的聚合物，還涉及含有該溫度敏感特性的聚合物的原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料，還涉及所述原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料的制備方法。
[0002]

【背景技術(shù)】
臨床栓塞治療是介入醫(yī)學(xué)治療中的重要技術(shù)，它的作用機(jī)理是將栓塞材料有控制地注入病變器官的供應(yīng)血管或病變血管內(nèi)，使之發(fā)生閉塞、中斷供血，以達(dá)到控制出血、閉塞血管性病變、治療腫瘤以及消除病變性器官的目的?？捎糜谥委熝懿?動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)靜脈瘺)、富血性腫瘤(肝癌、腎癌、子宮肌瘤)、器官滅活、血流改道等。
[0003]介入栓塞術(shù)的關(guān)鍵是實(shí)施栓塞的過程，它關(guān)系到治療的成敗、療效和并發(fā)癥等。栓塞過程有五個(gè)關(guān)鍵部分:①首先明確診斷；②準(zhǔn)確插管；③選擇適當(dāng)栓塞劑；④正確的栓塞劑釋放技術(shù)；⑤最后控制栓塞程度。其中，栓塞劑主要由栓塞材料組成，因此，栓塞材料對(duì)栓塞術(shù)的成功與否起著非常關(guān)鍵的作用。
[0004]目前，國內(nèi)外已使用的液體栓塞材料主要有:α-氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)，Onyx,甲基丙烯酸共聚物等。α-氰基丙烯酸正丁酯難以操作，具有粘附性，存在微導(dǎo)管粘附于血管壁的危險(xiǎn)，粘附率達(dá)3%。Onyx等雖然具有非粘附性，因其需溶劑作為輸送載體，而溶劑DMSO具有血管毒性、強(qiáng)腐蝕性和致血管壞死的性質(zhì)，可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。甲基丙烯酸酯共聚物等以乙醇作為溶劑，容易導(dǎo)致供血?jiǎng)用}痙攣和血管內(nèi)膜損害。原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料克服了上述缺點(diǎn)，具有非粘附性，易于操作，不存在“粘管”現(xiàn)象；無需有機(jī)溶劑輸送，避免了血管毒性引起的并發(fā)癥；無毒、無抗原性、具有較好的生物相容性；具有溫敏特性，常溫時(shí)以水溶液狀態(tài)存在，導(dǎo)管中輸送方便，體溫時(shí)在靶部位迅速固化，實(shí)現(xiàn)栓塞。
[0005]我國介入治療的技術(shù)水平不亞于發(fā)達(dá)國家，現(xiàn)正由大中城市向中小城市發(fā)展、普及，然而，所用栓塞材料90%依靠進(jìn)口，每年要耗費(fèi)大量外匯，由于進(jìn)口材料價(jià)格昂貴，給病人帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研制出性能優(yōu)異、價(jià)格低廉的栓塞材料，既能滿足國內(nèi)臨床需要，又能提高我國介入治療的水平，又可減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約外匯，建立起我們的民族產(chǎn)業(yè)，具有重要的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0006]本 申請(qǐng)人:曾經(jīng)成功制備了 N-異丙基丙烯酰胺和N-正丙基丙烯酰胺以一定比例共聚所得的聚合物，并和顯影劑溶于溶劑得到栓塞劑(專利號(hào):ZL200410037836.5 );此栓塞劑使用時(shí)聚合物從溶劑中沉淀分離出來達(dá)到栓塞的目的，顯影劑隨溶劑而流失，無法在病灶部位存留，只適合AVM類的小病灶，但是但對(duì)于像肝癌，肺癌，腎癌，動(dòng)靜脈瘺等實(shí)體比較大的腫瘤就不合適，不僅栓塞效果不好，而且需要大量的栓塞劑，增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料解決了此類問題，栓塞材料的原位凝膠化可以形成比較大的栓塞體，快速而有效的對(duì)病灶進(jìn)行栓塞，且可以將顯影劑保留在栓塞部位，達(dá)到術(shù)后顯影的目的，拓展了溫敏液體栓塞劑的栓塞適用范圍。
[0007]目前現(xiàn)有的技術(shù)文件申請(qǐng)?zhí)枮?00610124539.3，用于血管栓塞材料的溫敏納米凝膠體系和200910308746.8，一種溫敏納米凝膠類血管栓塞材料及其制備，這兩個(gè)專利都是以聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)類聚合物為基礎(chǔ)的溫敏納米凝膠體系。將N-異丙基丙烯酰胺和疏水性烯丙基類單體在交聯(lián)劑N-取代的雙丙烯酰胺的作用下，進(jìn)行共聚；得到的共聚物在分散介質(zhì)中充分溶脹，再經(jīng)高剪切勻質(zhì)機(jī)乳化使其分散均勻，得到溫敏納米凝膠分散體。將上述的溫敏納米凝膠分散體封口，60-Co輻照滅菌，即得溫敏納米凝膠體系的血管栓塞材料。
[0008]以這種方法制備的栓塞材料存在兩個(gè)問題:1、產(chǎn)品是以納米凝膠凍干粉充分溶脹并經(jīng)過勻質(zhì)機(jī)乳化分散而得，所以會(huì)存在a、流動(dòng)性差，b、對(duì)導(dǎo)管的選擇范圍窄，C、對(duì)操作人員的操作手法要求高，d、在栓塞部位進(jìn)行血管栓塞時(shí)會(huì)發(fā)散等問題；2、體系中含有碘海醇或者碘佛醇類造影劑，經(jīng)60-Co輻照滅菌后，碘單體會(huì)從體系中分解游離出來，手術(shù)時(shí)達(dá)不到造影的目的。
[0009]


【發(fā)明內(nèi)容】

為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)中溫度敏感型聚合物存在的流動(dòng)性差，對(duì)導(dǎo)管的選擇范圍窄，對(duì)操作人員的操作手法要求高，進(jìn)行血管栓塞時(shí)會(huì)發(fā)散，碘單體容易發(fā)生游離的問題，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)聚合物結(jié)構(gòu)，提高聚合物的內(nèi)聚性，使其栓塞時(shí)可得到原位凝膠，避免聚合物發(fā)散導(dǎo)致誤栓，可溶于對(duì)人體無毒副作用的注射用水，具有合適的流動(dòng)性的溫度敏感型聚合物。
[0010]本發(fā)明還提供了由此溫度敏感型聚合物制備得到的原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料。
[0011]本發(fā)明還提供了所述原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料的制備方法。
[0012]本發(fā)明是通過以下措施實(shí)現(xiàn)的:
一種溫度敏感型聚合物，是由N-異丙基丙烯酰胺與甲基丙烯酸丁酯共聚得到的，結(jié)構(gòu)式如下:

【權(quán)利要求】
1.一種溫度敏感型聚合物，其特征在于是由N-異丙基丙烯酰胺與甲基丙烯酸丁酯共聚得到的，結(jié)構(gòu)式如下:
其中，m、n為自然數(shù)，聚合度為110-920。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度敏感型聚合物，其特征在于N-異丙基丙烯酰胺與甲基丙烯酸丁酯質(zhì)量比為5:0.1-0.3。
3.—種原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料，其特征在于包括顯影劑和權(quán)利要求1或2所述的溫度敏感型聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料，其特征在于由溫度敏感型聚合物、顯影劑和溶劑按照重量比1-10: 64: 100的比例組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料，其特征在于顯影劑為碘海醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料，其特征在于溶劑為注射用水或生理鹽水。
7.—種原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)N-異丙基丙烯酰胺與甲基丙烯酸丁酯在引發(fā)劑和交聯(lián)劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到溫度敏感型聚合物； (2)溫度敏感型聚合物與顯影劑溶解于注射用水或生理鹽水中，制備得原位凝膠化溫度敏感型栓塞材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于N-異丙基丙烯酰胺與甲基丙烯酸丁酯的重量比為5:0.1-0.3。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于引發(fā)劑為偶氮二異丁腈，交聯(lián)劑為二甲基丙烯酸四乙二醇酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于N-異丙基丙烯酰胺在使用之前進(jìn)行若干次的溶解-重結(jié)晶，進(jìn)行純化。
【文檔編號(hào)】A61L31/04GK104130348SQ201410340324
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月17日
【發(fā)明者】朱肖杰, 朱小敏, 孟建文, 李紅梅, 張素文, 羅西友, 王傳棟 申請(qǐng)人:山東省醫(yī)療器械研究所