本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別是提供一種安全穩(wěn)定的右旋布洛芬注射液組合物，該制劑可用于緩解疼痛，炎癥，發(fā)熱或其他疾病。

背景技術：
右旋布洛芬(dexibuprofen)的化學結構式為：化學名為：(s)-(+)-2-(4-異丁基苯基)丙酸。布洛芬是一種臨床較常用和應用廣泛的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。布洛芬是有效的PG合成酶抑制劑，具有解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用。用于扭傷、勞損、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎。牙痛和術后疼痛、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎以及其他血清陰性(非類風濕性)關節(jié)疾病。用于減輕中度疼痛，如關節(jié)痛、肌肉痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛，也可用于減輕普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱。2009年6月，Cumberland公司的布洛芬注射液在美國獲得FDA的上市許可，商品名為Caldolor。Caldolor則是迄今FDA批準的第一個布洛芬注射用制劑，可為不能、不適或不便使用口服藥物患者提供一種新的疼痛緩解或發(fā)熱治療選擇。但該品臨床使用時，與5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液配伍后藥物易析出，導致無法給藥。布洛芬存在兩種對映體，即(R)布洛芬和(S)布洛芬，廣泛使用的布洛芬為兩對映體的外消旋混合物(RS)布洛芬，也有單獨使用右旋布洛芬即(S)布洛芬。外消旋布洛芬的活性完全是右旋布洛芬所現(xiàn)的活性，外消旋布洛芬所現(xiàn)的種種副作用主要源于左旋布洛芬即(R)布洛芬。右旋布洛芬作為布洛芬的純空間對映體，比外消旋布洛芬有更高的活性和療效，且毒副作用更少，有良好的耐受性。藥理證明：右旋布洛芬對選擇COX-2抑制作用最強，是左旋布洛芬的160倍，是外消旋布洛芬的1.6倍。藥物的溶解度對其在體外的溶出和體內(nèi)的吸收至關重要，右旋布洛 芬為芳基烷酸類化合物，幾乎不溶于水。目前臨床上右旋布洛芬片劑、膠囊、分散片、口服混懸液等普通制劑，和其他非甾體抗炎藥一樣，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相對慢等缺點，而且對老人和不能吞服固體制劑的患者帶來不便。右旋布洛芬注射劑卻具有口服制劑無法比擬的優(yōu)越性，如生物利用高、起效迅速等優(yōu)點，但由于其極低的溶解度，限制了注射劑的開發(fā)，目前國內(nèi)外均未見右旋布洛芬注射劑型上市，針對右旋布洛芬注射劑的研制一直如火如荼的進行。專利CN1585635A公開了一種右旋布洛芬注射液，其提供的精氨酸和右旋布洛芬的摩爾比不到1:1，該注射液臨床用藥配伍后，藥物易析出，臨床用藥風險大。專利CN103720647A公開了一種右旋布洛芬注射液，其提供的精氨酸和布洛芬的摩爾比為0.8～1.4：1，而當精氨酸和右旋布洛芬的摩爾比不到1:1時，臨床用藥配伍后，藥物析出，可見異物不合格，存在一定的風險。專利CN102370615A公開了一種右旋布洛芬注射液，其提供的葡甲胺與布洛芬的摩爾比為0.1～2.0:1,而葡甲胺用量較小時助溶效果不明顯，用量較大又存在用藥安全問題。目前關于右旋布洛芬注射液的專利大多集中在對精氨酸、葡甲胺等堿性助溶劑用量上的討論，其作用機理為提高藥液pH值，使芳基烷酸類的右旋布洛芬以離子形式存在而提高溶解度，助溶劑的種類及用量在布洛芬注射液的相關專利中均有體現(xiàn)，未見明顯創(chuàng)新性。且若堿性助溶劑的用量較低，則與5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液配伍使用時藥物易析出，導致無法給藥；若用量較大，雖解決了配伍析出問題，但注射了較多的電解質(zhì)，增加了不良反應發(fā)生的幾率。專利CN103690480A公開了一種非甾體抗炎藥美洛昔康注射液，其選用5％(w/v)濃度的泊洛沙姆作為助溶劑的同時還加入了大量的葡甲胺和聚乙二醇助溶。專利CN101297971A公開了一種石菖蒲揮發(fā)油注射液，其通過0.5％(w/v)泊洛沙姆-188、吐溫-80和甘油共同實現(xiàn)了對藥物的良好助溶作用。上述兩個專利的特點是，均采用了泊洛沙姆-188作為助溶劑，但均需要與其他助溶劑合用才能起到良好的助溶作用。本研究通過試驗意外的發(fā)現(xiàn)，泊洛沙姆-188單獨使用即能顯著提高具有芳基烷酸結構的右旋布洛芬的溶解度，而且用量很低，僅為0.2～0.5％(w/v)，避免了過多輔料造成的臨床用藥安全隱患；所得制劑按臨床使用方法配伍后，無析出，解決了國 外布洛芬注射液市售制劑的配伍穩(wěn)定性問題；同時在穩(wěn)定性考察期間，制劑的各項指標均未見明顯變化，穩(wěn)定性好，說明采用泊洛沙姆-188作為右旋布洛芬注射液的助溶劑使用更具有先進性。

技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的之一在于提供一種安全、穩(wěn)定的右旋布洛芬注射液。本發(fā)明另一目的在于提供一種右旋布洛芬注射液的制備方法。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為：一種右旋布洛芬注射液，其特征是由右旋布洛芬、助溶劑泊洛沙姆-188、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。上述右旋布洛芬與泊洛沙姆-188的重量比為100:2～5，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氨丁三醇、精氨酸或賴氨酸。一種前面所述右旋布洛芬注射液的制備方法，包括下述工藝步驟：(1)配液：按右旋布洛芬與泊洛沙姆-188的重量比為100:2～5，取80g右旋布洛芬、1.6～4.0g泊洛沙姆-188備用，并先將1.6～4.0g泊洛沙姆-188加入到適量注射用水中，攪拌至全部溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至7.5-8.5后加入80g右旋布洛芬，攪拌至全部溶解，加入右旋布洛芬和泊洛沙姆-188總重量0.2％的針用活性炭(0.16～0.17g)，于50～70℃保溫15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至800ml后，攪拌均勻；(2)過濾灌封：濾液用0.22μm除菌微孔濾膜過濾，濾液灌裝于安瓿瓶中，充氮熔封；(3)滅菌：121℃滅菌15min。上述制備方法中，步驟(1)先溶解助溶劑，調(diào)節(jié)pH值后再溶解右旋布洛芬，這樣可以加快右旋布洛芬的溶解，縮短了制備時間。上述制備方法中，步驟(3)采用過度殺滅法，不但最大程度保證了藥物的無菌水平，而且不影響藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明所提供的右旋布洛芬注射液及其制備方法具有如下優(yōu)勢：(1)本發(fā)明所提供的右旋布洛芬注射液僅采用泊洛沙姆-188一種輔料作為助溶劑，用量少，助溶效果顯著，而且能增加藥物的穩(wěn)定性。(2)本發(fā)明所提供的右旋布洛芬注射液采用泊洛沙姆-188作為助溶劑，能夠保證臨床配伍后主藥較好的溶解性和穩(wěn)定性。(3)本發(fā)明所提供的右旋布洛芬注射液采用泊洛沙姆-188作為助溶劑，對血管無刺激性，無溶血性，可作為注射劑輔料應用，能有效降低臨床用藥安全風險。(4)本發(fā)明所提供的右旋布洛芬注射液的制備方法采取先溶解助溶劑，少量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值后，再溶解右旋布洛芬，這樣可以顯著加快右旋布洛芬的溶解速度，縮短生產(chǎn)時間。具體實施方式下面的實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1一種右旋布洛芬注射液的制備方法，是在燒杯中加入640ml注射用水，加入1.6g泊洛沙姆-188攪拌至全部溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7.5～8.5，加入80g右旋布洛芬攪拌至全部溶解，加入0.16g針用活性炭，于50～70℃保溫15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至800ml，攪拌均勻，濾液用0.22μm除菌微孔濾膜過濾，濾液灌裝于安瓿瓶中，每支4ml，共200支，充氮熔封，121℃滅菌15min。實施例2一種右旋布洛芬注射液的制備方法，是在燒杯中加入640ml注射用水，加入2.4g泊洛沙姆-188攪拌至全部溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7.5～8.5，加入80g右旋布洛芬攪拌至全部溶解，加入0.16g針用活性炭，于50～70℃保溫15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至800ml，攪拌均勻，濾液用0.22μm除菌微孔濾膜過濾，濾液灌裝于安瓿瓶中，每支4ml，共200支，充氮熔封，121℃滅菌15min。實施例3一種右旋布洛芬注射液的制備方法，是在燒杯中加入640ml注射用水，加入3.2g泊洛沙姆-188攪拌至全部溶解，用精氨酸調(diào)節(jié)pH7.5～8.5，加入80g右旋布洛芬攪拌至全部溶解，加入0.17g針用活性炭，于50～70℃保溫15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至800ml，攪拌均勻，濾液用0.22μm除菌微孔濾膜過濾，濾液灌裝于安瓿瓶中，每支4ml，共200支，充氮熔封，121℃滅菌15min。實施例4一種右旋布洛芬注射液的制備方法，是在燒杯中加入640ml注射用水，加入4.0g泊洛沙姆-188攪拌至全部溶解，用精氨酸調(diào)節(jié)pH7.5～8.5，加入80g右旋布洛芬攪拌至全部溶解，加入0.17g針用活性炭，于50～70℃保溫15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至800ml，攪拌均勻，濾液用0.22μm除菌微孔濾膜過濾，濾液灌裝于安瓿瓶中，每支4ml，共200支，充氮熔 封，121℃滅菌15min。實施例5一種右旋布洛芬注射液的制備方法，是在燒杯中加入640ml注射用水，加入3.2g泊洛沙姆-188攪拌至全部溶解，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7.5～8.5，加入80g右旋布洛芬攪拌至全部溶解，加入0.17g針用活性炭，于50～70℃保溫15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至800ml，攪拌均勻，濾液用0.22μm除菌微孔濾膜過濾，濾液灌裝于安瓿瓶中，每支8ml，共100支，充氮熔封，121℃滅菌15min。對比制劑的制備按照CN1585635A實施例1各組分的配比(國外市售品處方)，稱取8.2g精氨酸，10.0g右旋布洛芬，加水100ml制成對比制劑，并調(diào)節(jié)其pH值為7.4，灌封、滅菌，得到對比制劑。將本發(fā)明制備的右旋布洛芬注射液與對比制劑進行質(zhì)量對比研究，結果如下：試驗例1：溶解性試驗為進一步體現(xiàn)本發(fā)明所述助溶劑的助溶效果，制備不同濃度泊洛沙姆-188的右旋布洛芬注射液，各處方均含右旋布洛芬10.0g，藥液pH7.4，與對比制劑進行了主藥溶解性對比研究，結果見表1：表1主藥溶解性對比研究情況表溶解性結果說明，隨著泊洛沙姆-188的濃度增加，溶解時間顯著減少，0.2％(w/v)濃度的泊洛沙姆-188就能達到對比制劑8.2％(w/v)濃度的精氨酸的助溶效果，而且以0.4％～0.5％(w/v)濃度的泊洛沙姆-188做為助溶劑，溶解時間只需要6min，明顯優(yōu)于以高濃度精氨酸作為助溶劑的參比制劑。試驗例2：穩(wěn)定性試驗為進一步體現(xiàn)本發(fā)明所述右旋布洛芬注射液的穩(wěn)定性，按照實施例3制備得到的右旋布洛芬注射液與參比制劑進行了穩(wěn)定性對比考察。以性狀、pH值、有關物質(zhì)、含量為評價指標，分別考察了在25℃±2℃，RH60％±10％和40℃±2℃，RH75％±5％條件下放置6個月的穩(wěn)定性，結果見表:2。具體試驗操作根據(jù)中國藥典2010版二部附錄“藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則”中有關內(nèi)容進行。表2實施例3樣品與參比制劑的穩(wěn)定性對比考察情況表穩(wěn)定性結果說明，本發(fā)明實施例3的樣品在40℃±2℃，RH75％±5％和25℃±2℃，RH60％±10％條件下放置6個月，其性狀、pH值、有關物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化；而參比制劑40℃±2℃，RH75％±5％條件下放置6個月，性狀變?yōu)槲ⅫS色澄明液體，有關物質(zhì)明顯增加，說明本發(fā)明以泊洛沙姆-188為助溶劑的右旋布洛芬注射液質(zhì)量穩(wěn)定，且明顯優(yōu)于以精氨酸為助溶劑的參比制劑。試驗例3：臨床配伍試驗按照FDA批準的布洛芬注射液說明書上規(guī)定的用法用量，考察了 本發(fā)明實施例3制備的右旋布洛芬注射液及參比制劑分別與0.9％氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液配伍后，在室溫下放置12小時的穩(wěn)定性，研究結果見表3：表3實施例3樣品與參比制劑的配伍穩(wěn)定性考察對比情況表穩(wěn)定性結果說明，本發(fā)明實施例3的樣品與0.9％氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液配伍后，溶液澄清透明，在室溫下放置12小時，其性狀、pH值、有關物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化；而參比制劑與0.9％氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液配伍后，立即出現(xiàn)乳光，在室溫下放置12小時，性狀為有乳光且有白色沉淀，pH值和含量明顯下降，有關物質(zhì)明顯增加，說明本發(fā)明以泊洛沙姆-188為助溶劑的右旋布洛芬注射液與0.9％氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液配伍后助溶效果顯著，質(zhì)量更穩(wěn)定， 而以精氨酸為助溶劑的對比制劑與0.9％氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液配伍后藥物析出，助溶效果差。試驗例4：特殊安全性試驗刺激性試驗對本發(fā)明實施例3的右旋布洛芬注射液進行局部刺激性試驗，結果如下：給藥期間和給藥結束后肉眼觀察注射部位外觀未見充血、水腫等明顯刺激現(xiàn)象，病理組織學檢查顯示，最后一次給藥后48小時2、4、5號及繼續(xù)觀察至給藥結束后第14天1、3、6號動物滴注對照品和滴注供試品，耳緣靜脈管腔內(nèi)未見血栓形成，管壁腔面光滑，內(nèi)皮細胞扁平、核細小、深染，中膜平滑肌纖維稀少，外膜纖維組織紅染。管壁各層組織未見細胞腫脹、變性及壞死，未見急慢性炎細胞浸潤。皮膚表皮及附屬器未見明顯異常，皮下組織未見充血水腫及炎性細胞浸潤，未見纖維組織增生。溶血性試驗對本發(fā)明實施例3的右旋布洛芬注射液進行溶血性試驗，結果如下：3小時內(nèi)右旋布洛芬注射液各管在肉眼觀察期間，均見上層液無色澄明，紅細胞全部下沉，振搖后能很好分散，均未出現(xiàn)溶血和紅細胞凝聚反應，與陰性對照管相同。試驗結果見表4：表4溶血性試驗結果綜上所述，本發(fā)明所述的以泊洛沙姆-188為助溶劑的右旋布洛芬注射液對血管無刺激性，無溶血性，安全性符合臨床用藥的需要。