可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品本申請(qǐng)是申請(qǐng)日：2015年1月25日、申請(qǐng)?zhí)枺?01510034938.X、發(fā)明名稱：可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料及制備方法的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種用于骨組織缺損修復(fù)的骨修復(fù)用制品，具體講是可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品。

背景技術(shù)：
在骨組織愈合過(guò)程中，可降解的生物材料在體液中水和酶的作用下，可形成組織進(jìn)(生長(zhǎng))—材料退(降解或者吸收)的理想組織再生狀態(tài)而受到廣泛關(guān)注。就可降解高分子材料而言，包括如聚乳酸、乳酸-乙酸共聚物、聚氨基酸、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇等人工合成的可降解高分子材料，和如殼聚糖、甲殼素、蛋白質(zhì)、膠原等天然的可降解高分子兩大類(lèi)。這些高分子材料均可降解，且降解速度可以通過(guò)調(diào)節(jié)分子量、結(jié)晶形態(tài)等實(shí)現(xiàn)。然而作為骨修復(fù)材料用時(shí)，這些高分子材料多存在力學(xué)強(qiáng)度差、降解性能不佳、存在免疫排斥反應(yīng)等缺點(diǎn)。而且單一組成的高分子材料修復(fù)骨組織時(shí)不能提供促進(jìn)成骨的鈣離子和磷酸根離子，缺乏良好的成骨活性。為此，可降解高分子材料與具有生物活性的鈣磷鹽復(fù)合而成的可降解復(fù)合材料，是目前骨修復(fù)材料的熱點(diǎn)領(lǐng)域。如聚乳酸-磷酸鈣、聚乳酸-羥基磷灰石復(fù)合材料、聚氨基酸-硫酸鈣、聚氨基酸-磷酸鈣、聚氨基酸-羥基磷灰石、聚氨基酸-硅酸鈣，以及膠原-羥基磷灰石復(fù)合材料等，其中僅膠原-羥基磷灰石復(fù)合材料目前已用于臨床。在這類(lèi)材料中，膠原可能產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，且其復(fù)合材料的力學(xué)性能不佳；聚乳酸-鈣鹽復(fù)合材料在降解過(guò)程中產(chǎn)生酸性的乳酸，容易引起無(wú)菌性炎癥；聚氨基酸-鈣鹽復(fù)合材料中聚氨基酸的溶解性能和可加工性能尚不夠理想。在可降解復(fù)合骨修復(fù)材料中的高分子相中，乳酸是可以通過(guò)發(fā)酵的方式獲得的，其來(lái)源不受限制，且人工合成時(shí)其成分、純度均可控。乳酸共聚后形成的聚乳酸是一種具有良好降解性能的高分子材料，其產(chǎn)品中的防黏連膜、可吸收釘和板等已經(jīng)在臨床大量使用。但隨著臨床應(yīng)用的數(shù)量增加和時(shí)間延長(zhǎng)，聚乳酸的缺點(diǎn)也開(kāi)始顯現(xiàn)，如L-乳酸共聚物的降解速度過(guò)快，且在植入體內(nèi)后其降解產(chǎn)物乳酸容易引起局部的炎性反應(yīng)，使應(yīng)用受到極大的限制。因而，研究更為理想的可降解復(fù)合材料成為一個(gè)重要的課題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述情況，本發(fā)明提供了一種新形式的可降解復(fù)合骨修復(fù)材料的骨修復(fù)用制品，具體講是一種可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品。本發(fā)明可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品，其中，可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料由可降解的乳酸-堿性氨基酸共聚物與硅酸鈣復(fù)合組成，其中硅酸鈣為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量的25～40％，乳酸-堿性氨基酸共聚物由L-乳酸與至少一種α-堿性氨基酸聚合而成，其中堿性氨基酸為共聚物總摩爾量的5～30％。其中，所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料中，堿性氨基酸為賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的至少一種。其中，所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料中，賴氨酸為共聚物總摩爾量的5～30％，組氨酸為共聚物總摩爾量的5～20％，精氨酸為共聚物總摩爾量的5～10％。其中，所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料中，堿性氨基酸為共聚物總摩爾量的15～30％。其中，所述的硅酸鈣為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量的25～40％。其中，所述的可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料加工成的符合臨床使用需要的包括條、塊、棒形式在內(nèi)的骨修復(fù)用制品。本發(fā)明可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料，研究已經(jīng)證明，在體內(nèi)釋放后的鈣離子有利于成骨，并可在材料和組織之間形成生物活性界面。目前對(duì)于在骨組織復(fù)合材料中使用的生物活性成分，通常采用的是羥基磷灰石和磷酸三鈣，還包括有硫酸鈣、磷酸氫鈣、及部分有機(jī)鈣鹽等。近年來(lái)的比較研究發(fā)現(xiàn)，含硅鈣鹽作為骨修復(fù)材料使用時(shí)，相對(duì)于前述不含硅的鹽能具有更高的生物活性，其中的硅元素在促進(jìn)膠原合成和促進(jìn)細(xì)胞增殖分化方面具有明顯的作用，而且硅、鈣同時(shí)存在時(shí)，其對(duì)細(xì)胞和組織生長(zhǎng)方面更明顯優(yōu)于單獨(dú)的鈣磷鹽?；诖?，在本發(fā)明復(fù)合骨修復(fù)材料中，采用了硅酸鈣作為無(wú)機(jī)活性成分。實(shí)驗(yàn)顯示，超出上述的硅酸鈣為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量10～50％的范圍，更高的硅酸鈣含量可使復(fù)合材料表現(xiàn)出更明顯的脆性，且不利于后續(xù)的擠塑和注塑加工成型；而過(guò)低含量的硅酸鈣則會(huì)影響復(fù)合材料的生物活性。其中，硅酸鈣的更好比例可以選擇為骨修復(fù)材料總質(zhì)量的25～40％，有利于使復(fù)合材料更好地兼顧良好的生物活性及良好的韌性。由于本發(fā)明上述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料在體內(nèi)可以被降解，因此材料中所述的堿性氨基酸，優(yōu)選的是可為人體吸收利用的賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的至少一種。本發(fā)明所述復(fù)合骨修復(fù)材料中使用堿性氨基酸，除可調(diào)節(jié)和改變共聚物的降解速度，特別是能使材料在體內(nèi)降解后所產(chǎn)生的堿性氨基酸與乳酸的酸性相互中和，以降低降解產(chǎn)物對(duì)組織的刺激作用。由于不同堿性氨基酸的pH值存在差異，以上述優(yōu)選的三種堿性氨基酸為例，精氨酸自身的pH值最高，為強(qiáng)堿性氨基酸，組氨酸和賴氨酸的pH值則相對(duì)較低，因此為達(dá)到更好的中和乳酸的酸性，不同堿性氨基酸的實(shí)際使用量可根據(jù)所用堿性氨基酸的堿性高低作適當(dāng)調(diào)整。例如，對(duì)上述的三種堿性氨基酸而言，所述的賴氨酸優(yōu)選為共聚物總摩爾量的5～30％，組氨酸優(yōu)選為共聚物總摩爾量的 5～20％，精氨酸則優(yōu)選為共聚物總摩爾量的5～10％，都可以獲得較理想的共聚物。試驗(yàn)顯示，共聚物中堿性氨基酸的總量過(guò)低，難以能改變共聚物的性能，而含量過(guò)高時(shí)會(huì)導(dǎo)致共聚物的分子量下降，且易形成分子間的氫鍵，不利于共聚物的降解。因此上述共聚物中更好的堿性氨基酸比例可以選擇為共聚物總摩爾量的15～25％。以本發(fā)明上述的可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料，經(jīng)常規(guī)的擠塑或注塑等加工方式，即可制成為相應(yīng)的骨修復(fù)用制品。例如，可加工成的符合臨使用需要的包括條、塊、棒形式在內(nèi)的骨修復(fù)用制品。如上述，本發(fā)明可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品，在體內(nèi)可以降解，降解產(chǎn)物不僅對(duì)周?chē)h(huán)境無(wú)明顯影響，而且能為骨組織提供具有更高的生物活性的鈣、硅離子，在促進(jìn)膠原合成、細(xì)胞增殖分化等方面有比目前已有報(bào)道的類(lèi)似骨修復(fù)制品更明顯的優(yōu)勢(shì)，具有極大的價(jià)值和發(fā)展、應(yīng)用前景。以下結(jié)合附圖和實(shí)施例的具體實(shí)施方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。附圖說(shuō)明圖1是本發(fā)明材料與對(duì)照材料細(xì)胞增殖試驗(yàn)的對(duì)比結(jié)果。圖2是本發(fā)明材料與對(duì)照材料細(xì)胞分化試驗(yàn)的對(duì)比結(jié)果。圖3人工椎板。圖4頸椎融合器。圖5椎體制品。具體實(shí)施方式實(shí)施例1將0.8摩爾乳酸，0.1摩爾賴氨酸，0.05摩爾組氨酸，0.05摩爾精氨酸，及反應(yīng)物總質(zhì)量0.4％的催化劑氯化亞錫加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)8小時(shí)；然后加入硅酸鈣，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫得到復(fù)合材料。將材料加工成直徑10mm，高度2mm的圓片進(jìn)行降解試驗(yàn)。以磷酸緩沖液作為浸泡液，將圓片浸泡，樣品質(zhì)量：浸泡液體積為1g：30ml。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到58％，浸泡液pH在6.9-7.3范圍內(nèi)波動(dòng)。實(shí)施例2將0.7摩爾乳酸，0.1摩爾賴氨酸，0.1摩爾組氨酸，0.1摩爾精氨酸及反應(yīng)物總質(zhì)量0.4％的催化劑氯化亞錫加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力 0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)8小時(shí)；然后加入硅酸鈣，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫得到復(fù)合材料。降解試驗(yàn)條件同實(shí)例1。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到48％，浸泡液pH在6.9-7.5范圍內(nèi)波動(dòng)。實(shí)施例3將0.95摩爾乳酸，0.05摩爾精氨酸，及反應(yīng)物總質(zhì)量0.4％的催化劑氯化亞錫加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)8小時(shí)；然后加入硅酸鈣，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫得到復(fù)合材料。降解試驗(yàn)條件同實(shí)例1。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到65％，浸泡液pH在7.1-7.7范圍內(nèi)波動(dòng)。實(shí)施例4將0.7摩爾乳酸，0.3摩爾賴氨酸，及反應(yīng)物總質(zhì)量0.3％的催化劑氯化亞錫加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)8小時(shí)；然后加入硅酸鈣，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫得到復(fù)合材料。降解試驗(yàn)條件同實(shí)例1。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到45％，浸泡液pH在7.0-7.4范圍內(nèi)波動(dòng)。實(shí)施例5將0.95摩爾乳酸，0.05摩爾賴氨酸，及反應(yīng)物總質(zhì)量0.6％的催化劑氯化亞錫加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)7小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)6小時(shí)；然后加入硅酸鈣，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫得到復(fù)合材料。降解試驗(yàn)條件同實(shí)例1。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到85％，浸泡液pH在6.2-6.9范圍內(nèi)波動(dòng)。實(shí)施例6將0.95摩爾乳酸，0.5摩爾賴氨酸，及反應(yīng)物總質(zhì)量0.6％的催化劑氯化亞錫加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)8小時(shí)；然后加入硅酸鈣，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室 溫得到復(fù)合材料。降解試驗(yàn)條件同實(shí)例1。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到35％，浸泡液pH在6.6-7.2范圍內(nèi)波動(dòng)。實(shí)施例7取實(shí)施例1～6制備的復(fù)合材料，采用常規(guī)的注塑、熱壓或者通用的機(jī)加工的方式制備臨床所需要的各種形狀的產(chǎn)品。注塑通常用于制備厚度薄、不規(guī)則形狀的制品。以制備圖3人工椎板為例進(jìn)行說(shuō)明。首先按照制品形狀加工模具，然后將模具裝到注塑機(jī)上，設(shè)定制品注塑溫度，其范圍是140℃-185℃，設(shè)定注塑壓力，其范圍是40-90Mpa。在此條件下進(jìn)行注塑即可得到注塑制品。熱壓方法是將復(fù)合材料粉末放入模具中，然后在一定溫度范圍內(nèi)塑化即可得到制品。以制備如圖4的頸椎融合器為例，將復(fù)合材料粉末裝入模具中，170℃±5℃的范圍內(nèi)塑化5-10分鐘，冷卻至室溫后即可得到相應(yīng)制品。機(jī)加工方法是利用合成的復(fù)合材料的塊體通過(guò)車(chē)、銑、刨、磨、鉆等方式制備制品。圖5所示的椎體制品即可通過(guò)機(jī)加工方式制備。對(duì)比例1將實(shí)施例1得到的(乳酸-氨基酸)/硅酸鈣(LA-AA/CaSiO3)材料(樣片組)，與以相同條件制備得到的(乳酸-氨基酸)/羥基磷灰石(LA-AA/HA)(對(duì)照組)，對(duì)比進(jìn)行了細(xì)胞增殖試驗(yàn)和細(xì)胞分化試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)1，3，5，7天后，樣品組的細(xì)胞增殖試驗(yàn)的結(jié)果如圖1所示，細(xì)胞分化試驗(yàn)的結(jié)果(堿性磷酸酶指標(biāo))如圖2所示。兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果均顯示，本發(fā)明材料樣品組的結(jié)果均顯著優(yōu)于對(duì)照組。圖中：*均表示樣品組和對(duì)照組的結(jié)果具有顯著性差異。