二氫異喹啉類化合物及其在制備神經(jīng)保護(hù)或抗抑郁藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到一個(gè)二氫異喹啉類化合物及其治療情緒相關(guān)的精神類疾病，尤其是抑郁癥的用途。如結(jié)構(gòu)式I所示，本發(fā)明的二氫異喹啉類化合物在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)損傷的PC12細(xì)胞具有較好的保護(hù)活性，暗示該化合物具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功能，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明該化合物可以有效上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)BNDF的水平，同時(shí)可以有效的增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化能力，并促進(jìn)其生長，該藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的這種修復(fù)和保護(hù)作用使其具有治療精神類疾病的潛力，優(yōu)選于治療情感及認(rèn)知障礙的精神類疾病，如抑郁癥、老年癡呆癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥等，最優(yōu)于抑郁癥的治療。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，包括強(qiáng)迫游泳和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，該化合物均表現(xiàn)出較明顯的改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抑郁狀態(tài)的作用。
【專利說明】二氫異喹啉類化合物及其在制備神經(jīng)保護(hù)或抗抑郁藥物中 的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到一類二氫異喹啉類化合物在神經(jīng)修復(fù)及抗抑郁治療 中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 精神疾病主要是一組以表現(xiàn)在行為、心理活動(dòng)上的紊亂為主的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其 中，抑郁癥是一種常見的精神疾患，全球范圍內(nèi)大約有3. 5億名患者。抑郁癥不同于通常的 情緒波動(dòng)和對(duì)日常生活中挑戰(zhàn)產(chǎn)生的短暫情緒反應(yīng)。尤其是，長期的中度或重度抑郁癥可 能成為一個(gè)嚴(yán)重的疾患?；颊呖赡軙?huì)受極大影響，在工作中以及在學(xué)校和家中表現(xiàn)不佳。最 嚴(yán)重時(shí)，抑郁癥可引致自殺。每年自殺死亡人數(shù)估計(jì)高達(dá)100萬人。
[0003] 當(dāng)前臨床可用的抗抑郁藥物品種不少，但是仍然有相當(dāng)一部分患者對(duì)一些經(jīng)典的 抗抑郁藥物沒有預(yù)期的治療反應(yīng)，甚至是丙咪嗪，氟西汀，西酞普蘭，文法拉辛這樣的"重磅 炸彈"藥物。此外，這些藥物較長的治療周期往往也會(huì)導(dǎo)致患者較差的順應(yīng)性，同時(shí)如何避 免或減輕抗抑郁藥物的副作用也是當(dāng)前抗抑郁藥物研究的主要目標(biāo)之一。因此，開發(fā)具有 全新作用機(jī)制的抗抑郁藥物意義重大。近幾十年以來，抗抑郁藥物的神經(jīng)保護(hù)或修復(fù)作用 被廣泛報(bào)道，這種神經(jīng)保護(hù)或修復(fù)作用有望成為一種全新的治療精神疾病的作用機(jī)制。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是提供一類全新的二氫異喹啉類化合物，其結(jié) 構(gòu)如通式I所示。

【權(quán)利要求】
1. 二氫異喹啉類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示：
札為甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)丙氧基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、三氟甲基、二氟甲 基、一氟甲基、三氟甲氧基、鹵素等； r2表示甲?；?、乙酰基、丙酰基、三氟乙?；?、二氟乙?；⒁环阴；?、環(huán)丙羰基
〇(ι:"ν4)等；11

0 甲氧?；?乙氧?；?甲胺酰基（^^,1<)、乙胺?；? N l- 蠢1 為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基等； X表示氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、磺酸根離子、磷酸根離子、硫酸根離子、硫酸氫 根離子、亞硫酸根離子、甲酸根離子、乙酸根離子、碳酸根離子、氫氧根離子、硼酸根離子、硝 酸根離子、氯酸根離子、磷酸根離子、膦酸根離子。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物I中R3=H時(shí)，對(duì)應(yīng)的游離堿化合物，如結(jié)構(gòu)式II所示：
其中Ri和R2的定義與權(quán)利要求1中的相同。
3. 權(quán)利要求2所述化合物II在藥學(xué)上可接受的鹽：其中，所述的鹽優(yōu)選的為本發(fā)明 通式II化合物可以與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、氫氟酸、硝酸、甲酸、磷酸、乙酸、丙酸、丙 二酸、草酸鹽、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺 酸、羥乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的藥學(xué)上可接受的 鹽；最優(yōu)為草酸鹽或鹽酸鹽或甲磺酸鹽。
4. 制備權(quán)利要求1所述的化合物通式I或II時(shí)涉及到的兩個(gè)中間體化合物，其結(jié)構(gòu)結(jié) 構(gòu)式2, 3如下所示。
5. 權(quán)利要求1所述的化合物I在制備神經(jīng)保護(hù)或抗抑郁藥物方面的用途，其特征在于 體外實(shí)驗(yàn)中這類化合物對(duì)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有修復(fù)作用，可上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) BNDF的水平：體內(nèi)對(duì)強(qiáng)迫游泳模型及曠場(chǎng)模型中實(shí)驗(yàn)老鼠不動(dòng)時(shí)間的明顯縮短，表現(xiàn)出較 強(qiáng)的抗抑郁活性。
6. 權(quán)利要求2所述的化合物II在制備神經(jīng)保護(hù)或抗抑郁癥藥物方面的用途，其特征在 于體外實(shí)驗(yàn)中這類化合物對(duì)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有修復(fù)作用，可上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞 內(nèi)BNDF的水平：體內(nèi)對(duì)強(qiáng)迫游泳模型及曠場(chǎng)模型中實(shí)驗(yàn)老鼠不動(dòng)時(shí)間的明顯縮短，表現(xiàn)出 較強(qiáng)的抗抑郁活性。
7. 權(quán)利要求3所述的化合物在制備神經(jīng)保護(hù)或抗抑郁癥藥物方面的用途，其特征在于 體外實(shí)驗(yàn)中這類化合物對(duì)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有修復(fù)作用，可上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) BNDF的水平：體內(nèi)對(duì)強(qiáng)迫游泳模型及曠場(chǎng)模型中實(shí)驗(yàn)老鼠不動(dòng)時(shí)間的明顯縮短，表現(xiàn)出較 強(qiáng)的抗抑郁活性。
8. 藥物組合物，是由權(quán)利要求1-3所述的化合物添加藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制 備而成的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于：藥物組合物的劑型為片劑，口腔復(fù) 方制劑，口服緩、控釋制劑，儲(chǔ)庫型長效注射劑和透皮釋藥系統(tǒng)等。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述化合物的前藥及溶劑合物。
【文檔編號(hào)】A61P25/18GK104151242SQ201410249440
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】羅有福, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)