用gnrh拮抗劑地加瑞克治療前列腺癌的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑用于安全和有效治療雄激素依賴性前列腺癌而不會導(dǎo)致睪酮峰值和/或GnRH激動劑療法的其它副作用如尿道感染、或關(guān)節(jié)痛相關(guān)或心血管副作用的應(yīng)用和給藥方案。
【專利說明】用GNRH拮抗劑地加瑞克治療前列腺癌的方法
[0001] 本申請是申請日為2009年2月10日的中國專利申請200980112779.3的分案申請。
[0002] 發(fā)明背景
[0003]前列腺癌是工業(yè)化國家中男性發(fā)病率和死亡率的一個主要原因。美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)估計在2007年,僅在美國即診斷有約218，890例前列腺癌新病例。前列腺癌是美國男性中癌癥死亡的第二主要原因，僅次于肺癌。然而，盡管在6名男性中約有I人在其一生中會將被診斷為前列腺癌，但是在35人中僅有I人將會死于前列腺癌。美國癌癥協(xié)會(The American Cancer Society)估計在2007年在美國有27，050名男性死于前列腺癌。前列腺癌占男性中癌癥相關(guān)的死亡的約9%。
[0004]盡管前列腺癌發(fā)生率在20世紀(jì)80年代晚期急劇增加，但是認(rèn)為大部分這種增加反映了通過廣泛應(yīng)用前列腺-特異性抗原(PSA)檢測在檢測和診斷中的提高。事實(shí)上，前列腺癌的發(fā)生率自從20世紀(jì)90年代早期已經(jīng)下降，并且自從20世紀(jì)90年代早期，前列腺癌的死亡率也已經(jīng)下降(見SEER規(guī)劃和國家健康統(tǒng)計中心(National Center for HealthStatistics) (http://seer.cancer, gov/)。超過90%的前列腺癌在局部和區(qū)域性階段發(fā)現(xiàn)(局部意味著其仍舊限于前列腺；區(qū)域性意味著其已經(jīng)從前列腺擴(kuò)散到附近區(qū)域，但是未及遠(yuǎn)端位點(diǎn)，如骨)。當(dāng)與未患有癌癥的相同年齡和種族的男性比較時(相對存活)，對于這些男性的5年相對存活率接近100%，然而，對于診斷時，前列腺癌即已經(jīng)擴(kuò)散到身體的遠(yuǎn)距離部分的男性，5-年相對存活率僅為約32%。估計，僅在美國每年在前列腺癌治療上的花費(fèi)即為約80億美元(Cancer Trends Progress Report (癌癥趨勢進(jìn)展報道)(http://progressreport.cancer, gov))。
[0005]大多數(shù)前列腺癌的生長依賴于睪酮，目前對晚期前列腺癌的醫(yī)學(xué)管理包括雄激素阻斷(androgen deprivation),其可通過雙側(cè)睪丸切除術(shù)或通過施用促性腺激素釋放激素(GnRH)受體激動劑來實(shí)現(xiàn)。許多年來摘除睪丸(閹割)作為減少前列腺癌生長的手段是阻止性腺分泌雄激素的標(biāo)準(zhǔn)方法。近年來，已經(jīng)通過化學(xué)手段通過干擾黃體生成素(LH)的產(chǎn)生來擾亂雄激素的分泌，黃體生成素調(diào)節(jié)雄激素的合成。來自隨機(jī)化研究的證據(jù)強(qiáng)烈地表明在伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非轉(zhuǎn)移性局部晚期疾病中的早期內(nèi)分泌治療與生存益處相關(guān)(參見 Granfors 等(1998) J.Urol.(泌尿?qū)W雜志)159:2030-34 ；Messing 等(1999)N.Eng.J.Med.(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)341:1781-88 ;以及(1997) Br.J.Urol.(英國泌尿?qū)W雜志)79:235-46)。
[0006]促性腺激素釋放激素(GnRH)是一種由下丘腦產(chǎn)生的天然激素，其在垂體中與受體相互作用以刺激LH的產(chǎn)生。為了減少LH產(chǎn)生，已經(jīng)開發(fā)了 GnRH受體(GnRH-R)的激動劑，諸如亮丙立德(Ieuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)。所述GnRH激動劑通常是GnRH的類似物，十肽 pyroGlu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。例如，與天然激素相t匕，在6-位置具有D-異構(gòu)體替換Gly的GnRH激動劑對于受體具有更強(qiáng)的結(jié)合親和性/強(qiáng)度和更大的生物學(xué)潛力；一個實(shí)例是具有下式的[D-Ala6]-GnRH(在美國專利號4，072，668中所述):pGlu_HiS-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。所述 GnRH-R 激動劑初始的作用是刺激LH釋放，并且僅在延長治療后的作用是使GnRH-R脫敏，使得LH不再產(chǎn)生。該激動劑對LH生產(chǎn)的初始刺激作用導(dǎo)致雄性激素生產(chǎn)的初始激增(initial surge)，使得對激動劑治療的初始反應(yīng)是患者狀況的惡化，而非改善(例如，腫瘤生長可能加快)。此現(xiàn)象，已知為“睪酮激增(testosterone surge) ”或“突發(fā)反應(yīng)(flare reaction) ”可持續(xù)2-4周之久。另外地，該激動劑的各次相繼給藥可導(dǎo)致額外的小的LH激增(已知為“慢性急性發(fā)作(acute-on chronic) ”現(xiàn)象)，其可進(jìn)一步使病癥惡化。睪酮激增刺激前列腺癌并且可導(dǎo)致當(dāng)前癥狀的惡化或新癥狀諸如脊髓壓迫癥、骨痛和尿道梗阻的出現(xiàn)(Thompson等(1990)J.Urol.(泌尿?qū)W雜志)140:1479-80 ;Boccon-Gibod 等(1986) Eur.Urol.(歐洲泌尿?qū)W)12:400-402)。已經(jīng)采取的避免該問題的一種方式已將GnRH-R激動劑與抗雄激素物質(zhì)，諸如氟他胺(flutamide)聯(lián)合施用(已知為完全雄激素阻斷治療(total androgen ablationtherapy) (AAT)) XnRH-R激動劑與抗雄激素物質(zhì)聯(lián)合的激素治療已經(jīng)被用作根治性前列腺切除術(shù)之前的已知為輔助治療的預(yù)治療。然而，抗雄激素物質(zhì)的應(yīng)用與嚴(yán)重的肝臟和胃腸道副作用有關(guān)。
[0007]已經(jīng)開發(fā)了促性腺激素釋放激素受體(GnRH-R)拮抗劑以克服與GnRH激動劑相關(guān)的“睪酮激增”或“突發(fā)反應(yīng)”。然而，GnRH拮抗劑肽經(jīng)常與組胺釋放活性的發(fā)生有關(guān)。此組胺釋放活性代表了此類拮抗劑的臨床應(yīng)用的嚴(yán)重障礙，因?yàn)榻M胺釋放導(dǎo)致不良副作用諸如水腫和瘙癢。
[0008]對于改善的GnRH拮抗劑的研究已經(jīng)導(dǎo)致了抗排卵肽(Antide)，即[AcHNal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，Lys (Nic)5，D-Lys (Nic)6，ILys8，D-Ala10]-GnRH ;和西曲瑞克(Cetrorelix), BP [AcHNal1，D_4ClPhe2，D_3Pal3，D-Cit6，D-Ala1。]-GnRH 的制備。美國專利號5，516，887描述了在抑制血漿睪酮方面，比抗排卵肽更有效的GnRH拮抗劑，例如[AC-D-2NB11, D-4ClPhe2，D_3Pal3，D_NE-氨基甲酰基 Lys6，Ilys8, D-Ala1。]-GnRH，其被稱為安雷利克斯(Antarelix)。此外，美國專利號5，296，468公開了許多GnRH拮抗劑的設(shè)計和合成，其中選擇的殘基的側(cè)鏈反應(yīng)從而產(chǎn)生氰基胍基(cyanoguanidino)部分,其中一些隨后自發(fā)轉(zhuǎn)化為需要的雜環(huán)，例如3-氨基-1，2，4-三唑(atz)。這樣的氰基胍基部分構(gòu)建在氨基酸側(cè)鏈，如賴氨酸、鳥氨酸、4-氨基苯丙氨酸(4Aph)或其延伸的鏈形式，如4-氨基高苯丙氨酸(4Ahp)中的ω-氨基基團(tuán)上。在5位和6位具有所述顯著修飾的或非天然氨基酸的GnRH拮抗劑顯示良好的生物學(xué)潛力，并且在Aph上構(gòu)建的那些通常被認(rèn)為是特別有效的。特別有用的一種是柳氮磺吡啶 B (Azaline B)，即[AcUNal1，D_4ClPhe2，D_3Pal3，4Aph (atz)5，D-4Aph(atz)6, ILys8,D-Ala10]-GnRHo 美國專利號 5，506，207 公開了在 5 位和 6-位具有?；摹被〈谋奖彼釟埢鶄?cè)鏈的生物有效的GnRH拮抗劑；一個所述十肽是Acyline,即，[AC-D-2NB11, D-4ClPhe2，D_3Pal3，4Aph(Ac)5，D-4Aph(Ac)6, ILys8, D-Ala10]-GnRH0 盡管GnRH拮抗劑的該基團(tuán)具有吸引人的性質(zhì)，對于進(jìn)一步改善的GnRH拮抗劑進(jìn)行了持續(xù)的研究，特別是顯示較長生物學(xué)作用延續(xù)時間的那些。通常重要的是，肽類似物應(yīng)該顯示關(guān)于LH分泌的長活性延續(xù)時間，即對于短期和長期治療適應(yīng)癥，一種可以在體內(nèi)通過肽對蛋白水解酶降解的抗性得以增強(qiáng)的性質(zhì)。此外，為了在沒有明顯膠凝作用的情況下，促進(jìn)將這些化合物施用于哺乳動物，特別是人，認(rèn)為這些GnRH拮抗十肽在正常生理pH，即約pH5到約PH7.4在水中具有高溶解性是非常有利的。
[0009]盡管將GnRH激動劑和拮抗劑用在雄激素阻斷療法中來治療前列腺癌已經(jīng)產(chǎn)生了有前景的結(jié)果，仍然存在對于可獲得藥物的相對安全性的關(guān)注。例如，發(fā)現(xiàn)GnRH阿巴瑞克(abarelix)具有嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險，包括具有低血壓和昏厥的過敏性反應(yīng)，并且還在一些情形中發(fā)現(xiàn)在治療過程中失去功效。實(shí)際上，最終批準(zhǔn)了阿巴瑞克?(在美國的Plenaxis?)，但是僅用于患有晚期前列腺癌的患者，并且最終因?yàn)榕c這些問題明顯相關(guān)的商業(yè)原因，在2005年從市場撤回。此外，盡管前列腺癌-特異性的死亡率已經(jīng)減少，在該組中對于死亡率存在較少的整體效果，顯示由非前列腺癌相關(guān)原因?qū)е碌脑黾拥乃劳鲲L(fēng)險的可能性。具體地，已經(jīng)顯示某些雄激素阻斷療法可以不利地影響心血管健康(見，Yannucci等.(2006) T.Urology (泌尿?qū)W雜志)176:520-525 ；和 Etzioni 等(1999) T.Natl.Canc.1nst.(國家癌癥研究雜志)91:1033)。
[0010]因此，需要關(guān)于前列腺癌的新的治療方案，其不存在GnRH激動劑睪酮峰值(spike)的不良后果，以及可獲得的GnRH拮抗劑療法的不合乎需要的副作用。
[0011]發(fā)明概沭
[0012] 申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)每28天約一次(例如，每月一次地)遞送的相對低劑量的地加瑞克(degareI iX) GnRH拮抗劑，可以安全地和快速地抑制前列腺癌患者中的睪酮水平到治療水平，而不導(dǎo)致睪酮峰值，并且具有略微減少的導(dǎo)致與雄激素阻斷療法相關(guān)的不合乎需要的副作用(除了施用位點(diǎn)，例如注射位點(diǎn)相關(guān)的副作用之外)的風(fēng)險，所述不合乎需要的副作用如心臟疾病，關(guān)節(jié)疼痛和/或尿路感染。將地加瑞克用于治療前列腺癌的益處可以包括對于器官或組織的不良反應(yīng)、不良事件或副作用的癥狀的減少的發(fā)生可能性和/或減少的嚴(yán)重性。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，在第一方面中，提供用于治療受試者中的前列腺癌的包含地加瑞克的組合物，所述治療具有除注射位點(diǎn)相關(guān)副作用之外的副作用的減少的發(fā)生率和/或可能性?？梢詫⑺鼋M合物用于治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除施用位點(diǎn)相關(guān)副作用之外的副作用的減少的發(fā)生率和/或可能性。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面中，提供將地加瑞克用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除注射位點(diǎn)相關(guān)的副作用之外的副作用的減少的發(fā)生率和/或可能性。
[0014]所述治療可以關(guān)于下列，或與下列相關(guān):心血管和/或血管副作用(例如關(guān)于心肌梗死(myocardial infarction)、胸痛(chest pain)、胸痛發(fā)展(chestpain development)、心臟雜音(cardiac murmur)、心臟雜音發(fā)展(cardiac murmurdevelopment)、心肌缺血(myocardial ischemia)、房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricularblockage)、深靜脈血栓 形成(deep vein thrombosis) (DVT)、心律不齊(cardiacarrhythmia)、冠狀動脈疾病(coronary artery disorder)和/ 或心臟疾病(cardiacdisorder)中的一種或多種的減少的發(fā)生率和/或可能性)、肌骨骼疾病(例如關(guān)節(jié)痛(arthralgia)和/或肌骨骼強(qiáng)直(musculoskeletal stiffness))、結(jié)締組織疾病、泌尿和/或腎臟系統(tǒng)疾病中的一種或多種的減少的發(fā)生率或可能性。
[0015]所述組合物(或藥物)可以用于以160-320mg的起始劑量；和隨后每20-36天一次以60-160mg的維持劑量來施用地加瑞克。所述組合物(或藥物)可以用于治療，其中與用GnRH激動劑亮丙立德的治療相關(guān)的這樣的副作用的發(fā)生率或可能性比較，除了注射/或施用位點(diǎn)相關(guān)的副作用之外的副作用的發(fā)生率和/或可能性減少。
[0016]所述組合物(或藥物)可以用于治療，其中所述受試者至治療的第28天時具有至少95%的可能性維持小于或等于0.5ng/ml的治療性低血清睪酮水平，例如，其中所述受試者從治療的第28天至第365天具有至少95%的可能性維持小于或等于0.5ng/ml的治療性低血清睪酮水平。所述組合物(或藥物)可以用于治療，其中所述受試者至治療的第14天時具有至少30%的前列腺特異性抗原(PSA)的減少(例如至少50%的減少)。所述組合物(或藥物)可以用于治療，其中所述受試者至治療的第28天時具有至少60%的前列腺特異性抗原(PSA)的減少(例如至少75%的減少)。所述組合物(或藥物)可以用于治療，在治療過程中，具有至少80%的可能性來維持少于5ng/mL的前列腺特異性抗原(PSA)水平。
[0017]所述組合物(或藥物)可以例如，在經(jīng)治療的受試者中以心血管和/或血管副作用的減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療。例如，其可以以減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療心肌梗死、胸痛、胸痛發(fā)展、心臟雜音、心臟雜音發(fā)展、心肌缺血、房室傳導(dǎo)阻滯、深靜脈血栓形成(DVT)、心律不齊、冠狀動脈疾病和/或心臟疾病的一種或多種。
[0018]所述組合物(或藥物)可以例如在經(jīng)治療的受試者中以減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療肌骨骼疾病和/或結(jié)締組織疾病中的一種或多種。例如，其可以以減少的發(fā)生率或可能性用于治療關(guān)節(jié)痛和/或肌骨骼強(qiáng)直(例如，在患有局部晚期前列腺癌的受試者中和/或不到65歲的受試者中)。
[0019]所述組合物(或藥物)可以例如以減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療泌尿或腎臟系統(tǒng)疾病。例如，其可以以減少的發(fā)生率和/或可能性治療泌尿道回縮和/或尿路感染(例如，非感染性膀胱炎)的增加。所述組合物(或藥物)可以用于治療具有局部晚期前列腺癌的受試者。
[0020]所述組合物(或藥物)可以用于治療身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)少于30kg/m2的受試者，例如用于治療身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在20-30kg/m2之間的受試者，例如在20_25kg/m2之間的受試者。所述組合物(或藥物)可以用于治療膽固醇水平大于或等于4mmol/L的受試者。
[0021]根據(jù)本發(fā)明，在另一方面，提供包含地加瑞克的組合物，其用于治療身體質(zhì)量指數(shù)在20-30kg/m2之間的受試者的前列腺癌，例如身體質(zhì)量指數(shù)在20-25kg/m2之間的受試者的前列腺癌。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面，提供包含地加瑞克的組合物，其用于治療膽固醇水平大于或等于4mmol/L的受試者的前列腺癌。
[0022]在一個方面中，本發(fā)明提供以減少的導(dǎo)致睪酮峰值或促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑療法的其它副作用的可能性治療受試者中前列腺癌的方法。所述方法包括將約240mg起始劑量的地加瑞克施用于受試者；和隨后將約80mg維持劑量的地加瑞克以約28天一次施用于受試者，并由此以減少的導(dǎo)致睪酮峰值或其它GnRH激動劑副作用的可能性治療受試者中的前列腺癌。
[0023]在另一個方面中，本發(fā)明 提供以減少的導(dǎo)致睪酮峰值或促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑療法的其它副作用的可能性治療受試者中前列腺癌的方法。所述方法包括將160-320mg起始劑量的地加瑞克施用于受試者；和隨后將60_160mg維持劑量的地加瑞克以每20-36天一次施用于受試者，并由此以減少的導(dǎo)致睪酮峰值或其它GnRH激動劑副作用的可能性治療受試者中的如列腺癌。
[0024]在本發(fā)明這些方法的某些實(shí)施方案中，維持劑量以每月一次進(jìn)行施用。在另外的實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療比較，經(jīng)治療的受試者在治療過程中具有減少的發(fā)展或經(jīng)歷不合乎需要的副作用的可能性。在具體的實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療比較，在治療過程中，經(jīng)治療的受試者具有減少的發(fā)展或經(jīng)歷心血管副作用如心肌梗死、胸痛、心臟雜音或血管副作用(例如，深靜脈血栓形成(DVT))的可能性。在其它實(shí)施方案中，所述方法為經(jīng)治療的受試者提供減少的發(fā)展選自由下列各項組成的組中的副作用的可能性:心律不齊、冠狀動脈疾病、和心臟疾病。在特別有用的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于30kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，特別是少于25kg/m2的BMI。在其它有用的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有大于或等于4mmol/L(155mg/dL)的膽固醇水平。
[0025]在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療處于發(fā)展心血管疾病的危險中的受試者。在特別有用的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括鑒定通過所述方法進(jìn)行治療的前列腺癌受試者的步驟，所述受試者也處于心血管疾病的危險中。
[0026]在其它實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，經(jīng)治療的受試者在治療過程中具有減少的發(fā)展或經(jīng)歷關(guān)節(jié)痛和/或肌骨骼強(qiáng)直增加的可能性。在其特別有用的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有局部晚期前列腺癌和/或年齡不到65歲。
[0027]在其它實(shí)施方案中，與用促 性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，在治療過程中，經(jīng)治療的受試者具有減少的發(fā)展肌骨骼疾病和/或結(jié)締組織疾病的可能性。在具體的實(shí)施方案中，所述肌骨骼疾病和/或結(jié)締組織疾病是關(guān)節(jié)痛。在其它實(shí)施方案中，所述肌骨骼疾病和/或結(jié)締組織疾病是肌骨骼強(qiáng)直。
[0028]在本發(fā)明的這些方法的其它實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，經(jīng)治療的受試者在治療過程中具有減少的發(fā)展非感染性膀胱炎的可能性。
[0029]在另一個實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，經(jīng)治療的受試者具有減少的發(fā)展泌尿或腎臟系統(tǒng)疾病的可能性。在某些實(shí)施方案中，泌尿或腎臟系統(tǒng)疾病是尿路感染。在其特別有用的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有局部晚期前列腺癌。在另外的實(shí)施方案中，所述泌尿或腎臟系統(tǒng)疾病是尿潴留的增加。在另外的實(shí)施方案中，所述泌尿或腎臟系統(tǒng)疾病是非感染性膀胱炎。
[0030]在其它實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，在治療過程中，經(jīng)治療的受試者具有減少的發(fā)展勃起功能障礙的可能性。在其它實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，在治療過程中，經(jīng)治療的受試者具有減少性欲降低的可能性。
[0031]在本發(fā)明上述方法的特定實(shí)施方案中，到治療的第28天，經(jīng)治療的受試者具有至少約95%的可能性維持少于或等于0.5ng/mL的治療性低血清睪酮水平。在某些實(shí)施方案中，到治療的第28天至第364天，經(jīng)治療的受試者具有至少約95%可能性維持少于或等于0.5ng/ml的治療性低血清睪酮水平。在其它實(shí)施方案中，到治療的第14天，經(jīng)治療的受試者在前列腺特異性抗原(PSA)上具有至少約30%的減少。在具體實(shí)施方案中，到治療的第14天，經(jīng)治療的受試者在前列腺特異性抗原(PSA)上具有至少約50%的減少。在其它實(shí)施方案中，到治療的第28天，經(jīng)治療的受試者在前列腺特異性抗原(PSA)上具有至少約60%的減少。在其它實(shí)施方案中，到治療的第28天，經(jīng)治療的受試者在前列腺特異性抗原(PSA)上具有至少約75%的減少。[0032]在本發(fā)明方法的其它實(shí)施方案中，在治療過程中，經(jīng)治療的受試者具有至少約80% (例如，95%)的可能性維持少于約5ng/mL的低前列腺特異性抗原(PSA)水平。
[0033]在本發(fā)明方法的其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有局部晚期前列腺癌，并且到治療的第14天，具有至少約40%的PSA減少。
[0034]在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有轉(zhuǎn)移性前列腺癌，并且到治療的第14天，具有至少約60%的PSA減少。
[0035]在本發(fā)明上述方法的具體實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于30kg/m2(尤其是少于25kg/m2)的身體質(zhì)量指數(shù)。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面，提供包含地加瑞克的組合物，其用于治療受試者中的前列腺癌，所述受試者具有增加的發(fā)展心血管疾病或病癥的可能性。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面，提供將地加瑞克用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療受試者中的前列腺癌，所述受試者具有增加的發(fā)展心血管疾病或病癥的可能性。所述組合物(或藥物)可以用于以160-320mg地加瑞克的起始劑量；和隨后以60_160mg的維持劑量，以每20-36天一次進(jìn)行施用。所述組合物(或藥物)可以以約240mg地加瑞克的起始劑量；和每治療約28天一次，以約SOmg地加瑞克的維持劑量進(jìn)行施用。所述組合物或藥物可以用于治療，所述治療包括鑒定適合的具有前列腺癌和處于心血管疾病或病癥危險中的受試者。所述心血管疾病或病癥可以例如是心臟雜音、房室傳導(dǎo)阻滯或心肌缺血。
[0036]所述組合物或藥 物可以用于治療受試者，其具有心血管疾病的增加的和/或高風(fēng)險的指示。心血管疾病的增加的風(fēng)險的指示是高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇、高血糖和習(xí)慣性吸煙(habitual smoking)中的一種或多種。所述組合物或藥物可以用于治療血壓超過或等于130/85mm Hg的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療每日吸煙的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療具有超過或等于約160mg/dL的低密度脂蛋白膽固醇的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療具有少于35mg/dL的高密度脂蛋白膽固醇水平的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療具有超過約120mg/dL的空腹匍萄糖水平的受試者。關(guān)于心血管疾病的聞風(fēng)險的指不是聞血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、聞血清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原和高血清脂蛋白(a) (Lp (a))中的一種或多種。所述組合物或藥物可以用于治療具有超過3mg/dL的C-反應(yīng)蛋白水平的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療具有超過30 μ mol/L的血清高半胱氨酸水平的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療具有超過7.0g/L的血清血纖蛋白原水平的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療具有超過30mg/dL的血清Lp (a)水平的受試者。
[0037]所述組合物或藥物可以用于治療身體質(zhì)量指數(shù)少于30kg/m2，例如少于25kg/m2的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療身體質(zhì)量指數(shù)在20-30kg/m2之間，例如在20-25kg/m2之間的受試者。所述組合物或藥物可以用于治療膽固醇水平大于或等于4mmol/L的受試者。
[0038]在另一方面中，本發(fā)明提供治療有心血管疾病或病癥風(fēng)險的受試者的前列腺癌的方法，所述方法通過將治療有效劑量的地加瑞克施用于有心血管疾病或病癥風(fēng)險的患有前列腺癌的受試者進(jìn)行。在具體實(shí)施方案中，治療有效劑量包括起始劑量為160-320mg的地加瑞克，以及每月一次的維持劑量為60-160mg的地加瑞克。在其它實(shí)施方案中，治療有效劑量的地加瑞克包括每治療約28天一次的約80mg地加瑞克的維持劑量。在其某些實(shí)施方案中，治療有效劑量的地加瑞克還包括在治療開始時約240mg地加瑞克的單一起始劑量。[0039]在具體實(shí)施方案中，已經(jīng)鑒定了處于特定的心血管疾病或病癥風(fēng)險中如心臟雜音、房室傳導(dǎo)阻滯、和/或心肌缺血的風(fēng)險中的受試者。
[0040]在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有心血管疾病，例如高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇、高血糖和/或習(xí)慣性吸煙習(xí)慣的增加的風(fēng)險的指示。在具體實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過或等于130/85mm Hg的高血壓。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者每日吸煙。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有大于或等于約160mg/dL的升高水平的低密度脂蛋白膽固醇。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于35mg/dL的低水平的高密度脂蛋白膽固醇。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有大于約120mg/dL的升高的空腹葡萄糖水平。
[0041]在其它特別有用的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有心血管疾病如高血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原、和/或高血清脂蛋白(a) (Lp (a))的增加的風(fēng)險的指示。在具體的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過3mg/dL的升高水平的C-反應(yīng)蛋白。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過30 μ mo I/L的升高水平的血清高半胱氨酸。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過7.0g/L的升高水平的血清血纖蛋白原。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過30mg/dL的升高水平的血清Lp (a)。
[0042]在某些實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于30kg/m2 (特別是少于25kg/m2)的身體質(zhì)量指數(shù)。
[0043]在其它實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，經(jīng)治療的受試者具減少的有發(fā)展心血管副作用如心律不齊、冠狀動脈疾病、和/或心臟疾病的可能性。在其具體的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于30kg/m2(尤其是少于25kg/m2)的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有大于或等于4mmol/L (155mg/dL)的膽固醇水平。
[0044]在另一個方面中，本發(fā)明提供治療處于心血管疾病或病癥風(fēng)險的受試者中的前列腺癌的方法，所述方法通過首先鑒定也處于心血管疾病或病癥風(fēng)險中的患有前列腺癌的適合的受試者進(jìn)行。接著，對具有心血管疾病風(fēng)險的適合的受試者施用約240mg地加瑞克的起始劑量，隨后每約28天一次施用約80mg地加瑞克的維持劑量，由此治療處于心血管疾病或病癥風(fēng)險中的受試者中的前列腺癌。在某些實(shí)施方案中，每月一次地施用維持劑量的地加瑞克。
[0045]在另一個方面中，本發(fā)明提供治療處于心血管疾病或病癥風(fēng)險中的受試者中的前列腺癌的方法，所述方法通過首先鑒定患有前列腺癌并處于心血管疾病或病癥風(fēng)險中的適合的受試者進(jìn)行。接著，以160-320mg地加瑞克的起始劑量，隨后以每約28天一次遞送的60-160mg地加瑞克的維持劑量向具有心血管疾病風(fēng)險的適合的受試者進(jìn)行施用，由此治療處于心血管疾病或病癥風(fēng)險中的受試者中的前列腺癌，其中導(dǎo)致睪酮峰值或其它GnRH激動劑副作用的可能性減少。在某些實(shí)施方案中，每月一次地施用維持劑量的地加瑞克。在該方面的具體實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于30kg/m2 (特別是少于25kg/m2的BMI)的身體質(zhì)量指數(shù)。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者處于心血管疾病或病癥的風(fēng)險中，如處于心臟雜音、房室傳導(dǎo)阻滯、和/或心肌缺血的風(fēng)險中。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有增加的心血管疾病的風(fēng)險的指示。在其它具體的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有心血管疾病，例如高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇、高血糖和/或習(xí)慣性吸煙習(xí)慣的增加風(fēng)險的指示。在具體的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有大于或等于130/85mm Hg的高血壓。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者每天吸煙。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有大于或等于約160mg/dL的升高水平的低密度脂蛋白膽固醇。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于35mg/dL的低水平的高密度脂蛋白膽固醇。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過約120mg/dL的空腹葡萄糖水平。
[0046]在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有心血管疾病如高血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原、和/或高血清脂蛋白(a) (Lp (a))的增加的風(fēng)險的指示。在具體的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過3mg/dL的升高水平的C-反應(yīng)蛋白。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過30 μ mol/L的升高水平的血清高半胱氨酸。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過7.0g/L的升高水平的血清血纖蛋白原。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有超過30mg/dL的升高水平的血清Lp (a)。在其它實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，經(jīng)治療的受試者具有減少的發(fā)展心血管副作用如心律不齊、冠狀動脈疾病，和/或心臟疾病的可能性。在其特定的實(shí)施方案中，經(jīng)治療的受試者具有少于30kg/m2 (尤其是少于25kg/m2)的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。
[0047]在其它方面中，本發(fā)明提供在優(yōu)選的受試者中治療前列腺癌的方法，所述方法通過鑒定患有前列腺癌、具有少于約25kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)的受試者進(jìn)行。向這樣鑒定的優(yōu)選的受試者施用 160-320mg地加瑞克的單一起始劑量，隨后以每20-36天一次施用60-160mg地加瑞克的每月劑量。在某些實(shí)施方案中，與用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑亮丙立德進(jìn)行的治療相比，經(jīng)治療的受試者具有減少的發(fā)展心血管副作用的可能性，所述心血管副作用如心律不齊、冠狀動脈疾病和/或心臟疾病。在具體的實(shí)施方案中，地加瑞克的起始劑量是約240mg，地加瑞克的維持劑量是每月一次施用約80mg。在其它具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的受試者具有大于或等于4mm0l/L(155mg/dL)的膽固醇水平。
[0048]本發(fā)明包括以下實(shí)施方案:
[0049]1.一種組合物，其包含地加瑞克，用于治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除注射位點(diǎn)相關(guān)副作用之外的副作用的減少的發(fā)生率和/或可能性。
[0050]2.根據(jù)實(shí)施方案I的組合物，其用于治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除施用位點(diǎn)相關(guān)副作用之外的副作用的減少的發(fā)生率和/或可能性。
[0051]3.根據(jù)實(shí)施方案I或?qū)嵤┓桨?的組合物，其用于以160_320mg的起始劑量；以及隨后每20-36天一次的60-160mg的維持劑量施用地加瑞克。
[0052]4.根據(jù)前述實(shí)施方案任一項的組合物，其中到治療的第28天，所述受試者具有至少95%的可能性來維持少于或等于0.5ng/mL的治療性低血清睪酮水平。
[0053]5.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其中從治療的第28天到第365天，所述受試者具有至少95%的可能性來維持少于或等于0.5ng/mL的治療性低血清睪酮水平。
[0054]6.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其中到治療的第14天，所述受試者具有至少30%的前列腺特異性抗原(PSA)的減少(例如，至少50%的減少)。
[0055]7.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其中到治療的第28天，所述受試者具有至少60%的前列腺特異性抗原(PSA)的減少(例如，至少75%的減少)。
[0056]8.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其用于治療，在治療過程中具有至少80%的可能性來維持少于5ng/ml的前列腺特異性抗原(PSA)水平。
[0057]9.根據(jù)前述實(shí)施方案任一項的組合物，其用于治療，在經(jīng)治療的受試者中具有減少的心血管和/或血管副作用的發(fā)生率和/或可能性。
[0058]10.根據(jù)實(shí)施方案9的組合物，其以減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療下列疾病中的一種或多種:心肌梗死、胸痛、胸痛發(fā)展、心臟雜音、心臟雜音發(fā)展、心肌缺血、房室傳導(dǎo)阻滯、深靜脈血栓形成(DVT)、心律不齊、冠狀動脈疾病和/或心臟疾病。
[0059]11.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其以經(jīng)治療的受試者中的減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療肌骨骼疾病和/或結(jié)締組織疾病中的一種或多種。
[0060]12.根據(jù)實(shí)施方案11的組合物，其以減少的發(fā)生率或可能性用于治療關(guān)節(jié)痛和/或肌骨骼強(qiáng)直。
[0061]13.根據(jù)實(shí)施方案12的組合物，其用于治療患有局部晚期前列腺癌的受試者。 [0062]14.根據(jù)實(shí)施方案12的組合物，其用于治療不到65歲的受試者。
[0063]15.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其以減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療泌尿或腎臟系統(tǒng)疾病。
[0064]16.根據(jù)實(shí)施方案15的組合物，其以減少的發(fā)生率和/或可能性用于治療泌尿道回縮和/或尿路感染(例如，非感染性膀胱炎)的增加。
[0065]17.根據(jù)實(shí)施方案16的組合物，其用于治療患有局部晚期前列腺癌的受試者。
[0066]18.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其用于治療身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)低于30kg/m2的受試者。
[0067]19.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其用于治療身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在20-30kg/m2之間，例如在20-25kg/m2之間的受試者。
[0068]20.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其用于治療膽固醇水平大于或等于4mmol/L的受試者。
[0069]21.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項的組合物，其中與用GnRH激動劑亮丙立德治療相關(guān)的這樣的副作用的發(fā)生率和/或可能性相比，除了注射和/或施用位點(diǎn)相關(guān)的副作用之外的副作用的發(fā)生率和/或可能性減少。
[0070]22.一種組合物，其包含地加瑞克，用于在身體質(zhì)量指數(shù)介于20_30kg/m2之間的受試者中治療前列腺癌。
[0071]23.根據(jù)實(shí)施方案22的組合物，其中所述受試者具有介于20_25kg/m2之間的身體質(zhì)量指數(shù)。
[0072]24.一種組合物，其包含地加瑞克，用于在膽固醇水平大于或等于4mmol/L的受試者中治療前列腺癌。
[0073]25.一種組合物，其包含地加瑞克，用于在受試者中治療前列腺癌，所述受試者具有增加的發(fā)展心血管疾病或病癥的可能性。
[0074]26.根據(jù)實(shí)施方案25的組合物，其用于以160_320mg地加瑞克的起始劑量；和隨后以每20-36天一次的60-160mg的維持劑量進(jìn)行施用。
[0075]27.根據(jù)實(shí)施方案25或26的組合物，其用于以約240mg地加瑞克的起始劑量；和每治療約28天一次以約80mg地加瑞克的維持劑量進(jìn)行施用。
[0076]28.根據(jù)實(shí)施方案25-27中任一項的組合物，其中所述治療包括鑒定適合的受試者的步驟，所述適合的受試者患有前列腺癌并且處于心血管疾病或病癥的危險中。
[0077]29.根據(jù)實(shí)施方案25-28中任一項的組合物，其中所述心血管疾病或病癥是心臟雜音、房室傳導(dǎo)阻滯或心肌缺血。
[0078]30.根據(jù)實(shí)施方案25-29中任一項的組合物，其用于治療受試者，所述受試者具有心血管疾病增加的和/或高危險性的指示。
[0079]31.根據(jù)實(shí)施方案30的組合物，其中心血管疾病的增加的危險的指示是高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇、高血糖和習(xí)慣性吸煙中的一種或多種。
[0080]32.根據(jù)實(shí)施方案31的組合物，其用于治療血壓超過或等于130/85mm Hg的受試者。
[0081]33.根據(jù)實(shí)施方案31的組合物，其用于治療每天吸煙的受試者。
[0082]34.根據(jù)實(shí)施方案31的組合物，其用于治療低密度脂蛋白膽固醇超過或等于約160mg/dL的受試者。
[0083]35.根據(jù)實(shí)施方案31的組合物，其中所述受試者具有低于35mg/dL的高密度脂蛋白膽固醇水平。
[0084]36.根據(jù)實(shí)施方案31的組合物，其用于治療空腹葡萄糖水平高于約120mg/dL的受試者。
[0085]37.根據(jù)實(shí)施方案30的組合物，其中關(guān)于心血管疾病高危險的指示是高血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、高血清高半胱氨酸、高血清血纖蛋白原、和高血清脂蛋白(a) (Lp (a))中的一種或多種。
[0086]38.根據(jù)實(shí)施方案37的組合物，其用于治療C-反應(yīng)蛋白水平大于3mg/dL的受試者。
[0087]39.根據(jù)實(shí)施方案37的組合物，其用于治療血清高半胱氨酸水平大于30 μ mol/L的受試者。
[0088]40.根據(jù)實(shí)施方案37的組合物，其用于治療血清血纖蛋白原水平大于7.0g/L的受試者。
[0089]41.根據(jù)實(shí)施方案37的組合物，其用于治療血清Lp (a)水平大于30mg/dL的受試者。
[0090]42.根據(jù)實(shí)施方案25-41中任一項的組合物，其用于治療身體質(zhì)量指數(shù)少于30kg/m2的受試者。
[0091]43.根據(jù)實(shí)施方案25-42中任一項的組合物，其用于治療身體質(zhì)量指數(shù)少于25kg/m2的受試者。
[0092]44.根據(jù)實(shí)施方案25-43中任一項的組合物，其用于治療身體質(zhì)量指數(shù)在20-30kg/m2之間，優(yōu)選在20-25kg/m2之間的受試者。
[0093]45.根據(jù)實(shí)施方案25-44中任一項的組合物，其用于治療膽固醇水平大于或等于4mmol/L的受試者。
[0094]46.地加瑞克用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療受試者中的前列腺癌，所述治療具有除注射位點(diǎn)相關(guān)的副作用之外的副作用的減少的發(fā)生率和/或可能性。
[0095]47.地加瑞克用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療受試者中的前列腺癌，所述受試者具有發(fā)展心血管疾病或病癥的增加的可能性。[0096]附圖簡沭
[0097]圖1是地加瑞克的化學(xué)結(jié)構(gòu)的描述。
[0098]圖2是從治療的第O天到第364天，地加瑞克240mg/80mg給藥對血漿睪酮作用的圖示。
[0099]圖3是比較從治療的第O天到第28天,地加瑞克240mg/80mg給藥對血衆(zhòng)睪酮百分比變化的作用與醋酸亮丙瑞林(Lupr0n)7.5mg給藥對血漿睪酮百分比變化的作用的比較的圖示。
[0100]圖4是隨治療第O天到第364天的時間，地加瑞克240mg/160mg和地加瑞克240mg/80mg給藥對黃體生成素(LH)的中位值水平的作用與醋酸亮丙瑞林7.5mg給藥對黃體生成素(LH)的中位值水平的作用的比較的圖示。 [0101]圖5是在治療的第O到第364天，地加瑞克240mg/160mg和地加瑞克240mg/80mg給藥對促卵泡激素(FSH)的中位值水平的作用與醋酸亮丙瑞林7.5mg給藥對促卵泡激素(FSH)的中位值水平的作用比較的圖示。
[0102]圖6是從治療的第O到第56天，地加瑞克240mg/80mg給藥對前列腺特異性抗原(PSA)水平與醋酸亮丙瑞林7.5mg給藥對前列腺特異性抗原(PSA)水平作用的比較的圖示。
[0103]發(fā)明詳沭
[0104]下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明的特定方面。將本文提及的專利和科學(xué)文獻(xiàn)特此結(jié)合在本文作為參考。
[0105]MM
[0106]一般而言，本發(fā)明提供使用這樣的給藥方案，將地加瑞克GnRH拮抗劑用于治療前列腺癌的應(yīng)用(和治療方法)，所述給藥方案與其它雄激素阻斷療法，特別是GnRH激動劑療法如亮丙立德相比，特別是在某些患者亞群中，導(dǎo)致最優(yōu)功效，以及減少的嚴(yán)重副作用，例如心血管疾病、關(guān)節(jié)痛(例如除了施用位點(diǎn)相關(guān)副作用之外的副作用)。
[0107]在本領(lǐng)域中已知GnRH激動劑療法亮丙立德(也稱為亮丙瑞林(Ieuprorelin)或醋酸亮丙瑞林長效制劑(LUPRON DEPOT))的相對功效和安全性(包括不良的副作用)(見，例如 Persad (2002) Int.T.Clin.Pract.(國際臨床實(shí)踐雜志)56:389-96 ；ffi I son等.(2007) Expert Opin.1nvest.Drugs (藥物石開究專家觀點(diǎn))16: 1851-63 ；和 Berges等.(2006)Curr.Med.Res.Qpin.(現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究觀點(diǎn))22:649-55)。此外，還已經(jīng)報道了GnRH拮抗劑療法阿巴瑞克(PLENAXIS)的相對功效和安全性(見，例如，Mongiat-Artus等.(2004) Expert Opin.Pharmacother.(藥物療法專家觀點(diǎn))5:2171-9 ；和 Debruyne等.(2006) Future Oncol.(未來腫瘤學(xué))2:677-96)?？梢垣@得進(jìn)行和分析本文所述的受控的臨床研究類型的基本方法的綜述，包括對于某些患者亞群的安全性、功效和選擇性優(yōu)勢的分析(見 Spilker (1991) Guide to Clinical Trials (臨床實(shí)驗(yàn)指導(dǎo))Raven Press,紐約:和Spilker (1996)Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials (在臨床實(shí)驗(yàn)中的生命質(zhì)量以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué))Lippincott-Raven Publishers紐約)。
[0108]
[0109]單數(shù)形式“一(a、an)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)的提及物，除非上下文另外清楚地指明。
[0110]用于本文時，術(shù)語“ADR”指不良的藥物反應(yīng)(adverse drug reaction),而術(shù)語“AE”指“不良事件(adverse event)”。
[0111]術(shù)語“約”和“大約”是指與參考的數(shù)字或值基本相同。用于本文時，術(shù)語“約”和“大約”應(yīng)該通常被理解為涵蓋±10%的具體的量、頻率或值。
[0112]術(shù)語“激動劑”用于本文時，意指模擬或上調(diào)(例如加強(qiáng)或補(bǔ)充)蛋白的生物活性的藥劑。激動劑可以是野生型蛋白或其具有野生型蛋白的至少一種生物活性的衍生物。
[0113]“拮抗劑”用于本文時，意指下調(diào)(例如，阻抑或抑制)蛋白的至少一種生物活性的藥劑。
[0114]用于本文時，術(shù)語“關(guān)節(jié)痛”指在一個或多個關(guān)節(jié)中的疼痛，其可以作為損傷、感染、疾病——特別是關(guān)節(jié)炎——或?qū)λ幬锏淖儜?yīng)性反應(yīng)的癥狀發(fā)生。在術(shù)語"關(guān)節(jié)痛"與術(shù)語“關(guān)節(jié)炎”的區(qū)分中，應(yīng)該注意到“關(guān)節(jié)痛”具體指非炎性疾病，而當(dāng)所述疾病是炎性疾病時，應(yīng)該使用術(shù)語“關(guān)節(jié)炎”。
[0115]術(shù)語“身體質(zhì)量指數(shù)”(BMI)指個人的體重根據(jù)身高定比例的統(tǒng)計學(xué)測量，其是在人體內(nèi)脂肪與肌肉質(zhì)量的相對百分比的近似測量。將BMI定義為個體體重除以他們高度的平方，并且在醫(yī)學(xué)中使用的式產(chǎn)生kg/m2的量度單位。
[0116]術(shù)語“Cl ”指示統(tǒng)計學(xué)置信區(qū)間。
[0117]術(shù)語“心血管”用于本文時，指涉及心臟和/或血管的病癥。
[0118]術(shù)語“心律 不齊”用于本文時是這樣的任一組疾病，其中與正常相比，心臟的電活動性是不規(guī)則的或是更快的或更慢的。
[0119]用于本文時，術(shù)語“冠狀動脈病癥”或“冠狀動脈疾病”指減少通過冠狀動脈到心肌的血流的疾病(如硬化癥或血栓形成)。
[0120]術(shù)語“心臟疾病”用于本文時指許多影響心臟的異常器質(zhì)性疾病中的任一種，所述影響心臟的異常器質(zhì)性疾病包括冠心病、心臟病發(fā)作(heart attack)、心血管疾病、肺心病(pulmonary heart disease)和高血壓。
[0121]術(shù)語“深靜脈血栓形成(deep-vein thrombosis) ”(也稱為深靜脈的血栓形成(deep-venous thrombosis)或DVT)是在深靜脈中形成血塊(“血栓”)。深靜脈血栓形成通常影響腿部的靜脈，如股靜脈或胭靜脈或骨盆的深靜脈。偶爾也影響臂的靜脈(已知為佩吉特_施勒特爾疾病(Paget-Schrotter disease))。血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)是這類病理學(xué)更常見的種類。存在血栓栓塞并移動到肺部從而導(dǎo)致肺栓塞的明顯風(fēng)險。
[0122]術(shù)語“ECG”指心電圖。
[0123]術(shù)語“MedDRA”是用于調(diào)節(jié)活動的醫(yī)學(xué)字典。
[0124]術(shù)語“心肌梗死”是指典型地由冠狀動脈閉塞導(dǎo)致的心肌層的梗死，其可由突然的胸痛、呼吸短促、惡心和失去意識，以及有時死亡作為標(biāo)志。“梗死”是指梗塞形成的過程，所述梗塞是局部循環(huán)被血栓或栓子阻塞導(dǎo)致的在組織或器官中的壞死區(qū)域。
[0125]"男性性功能障礙"包括性無能(impotence)、喪失性欲和勃起機(jī)能障礙(erectile dysfunction) ? "勃起機(jī)能障礙"是這樣一種疾病，其涉及雄性哺乳動物獲得勃起、射精或兩者的失敗。
[0126]術(shù)語“前列腺癌”指前列腺的任何癌癥，其中前列腺的細(xì)胞突變并且開始失去控制地增殖。術(shù)語“前列腺癌”包括前列腺的早期階段、局部的癌癥；前列腺的晚期階段、局部晚期癌癥；和前列腺的晚期階段轉(zhuǎn)移性癌癥(其中癌細(xì)胞從前列腺擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)到身體的其它部分，尤其是骨和淋巴結(jié))。
[0127]術(shù)語“前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen) ”或“PSA”指由存在于正常男人血清中的少量前列腺細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白，其通常在存在前列腺癌和其它前列腺疾病時升高。測量PSA的血液測試是目前用于早期檢測前列腺癌的最有效的測試。高于正常PSA水平與局部和轉(zhuǎn)移的前列腺癌(CaP)相關(guān)。
[0128]術(shù)語“PD”指藥效學(xué)，并且術(shù)語“PK”指藥物代謝動力學(xué)。
[0129]術(shù)語“PT”指優(yōu)選的術(shù)語。
[0130]術(shù)語“SAE”指嚴(yán)重的不良事件。
[0131]術(shù)語“ SD ”指標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0132]術(shù)語“ S0C”指系統(tǒng)器官分類。 [0133]術(shù)語“ SUSAR”指可疑的、未預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
[0134]“受試者”或“患者”是雄性哺乳動物，更優(yōu)選地是男性。非人雄性哺乳動物包括，但不限于，畜牧動物、競技動物和寵物。
[0135]“尿路感染”(UTI)是影響尿路的任何部分的細(xì)菌感染，所述尿路是尿液經(jīng)過的通道并且包括腎的腎小管和腎盂、輸尿管、膀胱和尿道。UTI最常見的類型是經(jīng)常被稱為膀胱炎的膀胱感染。另一類UTI是已知為腎盂腎炎(pyelon印hritis)的腎感染，其是更嚴(yán)重的疾病。
[0136]地加瑞克和相關(guān)的藥物制劑
[0137]地加瑞克是有效的GnRH拮抗劑，其是GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)的類似物，其在5和6位處摻入了對脲基-苯丙氨酸(p-ureido-phenylalanines) (Jiang 等(2001) J.Med.Chem.(藥物化學(xué)雜志)44:453-67)。其適用于證明應(yīng)當(dāng)進(jìn)行雄激素阻斷的前列腺患者的治療(包括在已經(jīng)進(jìn)行前列腺切除術(shù)或放射治療后具有升高的PSA水平的患者)。
[0138]地加瑞克是選擇性GnRH受體拮抗劑(阻斷劑)，其競爭性地且可逆地結(jié)合垂體GnRH受體，從而快速地減少促性腺激素的釋放并且因此減少睪酮(T)的釋放。前列腺癌對睪酮阻斷敏感，其是激素敏感性前列腺癌的治療中的主要原理。不象GnRH激動劑，GnRH受體阻斷劑不誘發(fā)黃體生成素(LH)激增，伴有在開始治療后接著發(fā)生的睪酮激增/腫瘤刺激和潛在的突發(fā)癥狀(symptomatic flare)。
[0139]活性成分地加瑞克是合成的線性十肽酰胺，其含有7個非天然氨基酸，其中5個是D-氨基酸。藥物物質(zhì)是乙酸鹽，但該物質(zhì)的活性結(jié)構(gòu)部分是作為游離堿的地加瑞克。地加瑞克的乙酸鹽是如凍干后獲得的白色至灰白色的低密度非晶態(tài)粉末?；瘜W(xué)名稱為D-丙氨酰胺，N-乙?；?3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-絲氨酰-4-[[[(4S)_六氫-2，6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L亮氨酰-N6- (1-甲基乙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酰。其具有C82Hltl3N18O16Cl的經(jīng)驗(yàn)式和1，632.3Da的分子量。以前已經(jīng)顯示了地加瑞克的化學(xué)結(jié)構(gòu)(EP1003774, US5, 925，730，U.S.6，214，798)并且顯示在圖1中。其可由下式表示:
[0140]Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2。[0141]施用和用藥
[0142]地加瑞克可被配制用于皮下施用(與靜脈內(nèi)相反)，通常在腹區(qū)，如下面進(jìn)一步詳述。與通過皮下注射施用的其他藥物一樣，注射部位可定期變換以使治療隨注射部位不適改變。通常，注射應(yīng)該在患者不暴露于壓力的部位進(jìn)行，例如，不靠近腰帶或皮帶，并且不靠近肋骨的部位。
[0143]通過皮下或肌內(nèi)注射施用地加瑞克效果良好，但每天注射一次通常是不可取的，因此可利用地加瑞克的長效(Cbpot)制劑，如W003/006049和美國公布號20050245455和20040038903中進(jìn)一步詳述。簡言之，地加瑞克的皮下施用可使用貯庫(d印ot)技術(shù)來進(jìn)行，在該技術(shù)中(典型地)在1-3個月的時期內(nèi)，肽從生物可降解的聚合物基質(zhì)中釋放。地加瑞克和相關(guān)的GnRH拮抗劑肽(如在W003/006049和美國公布號2005/0245455和2004/0038903中所述)，具有與GnRH受體的高親和性，并且比其他GnRH類似物更易溶于水中。地加瑞克和這些相關(guān)的GnRH拮抗劑能夠在皮下注射后形成凝膠，并且此凝膠可以作用為貯庫，肽從該貯庫中在幾周或甚至幾月的時期內(nèi)釋放。
[0144]形成有效的地加瑞克貯庫的關(guān)鍵變量是溶液的濃度結(jié)合施用的物質(zhì)本身的量。濃度必須在功能范圍內(nèi)。如果制劑太稀，則不形成貯庫，并且喪失了作用的長持續(xù)時間，不管給予的藥物物質(zhì)的量是多少。如果制劑太濃，則在藥物可以施用前將發(fā)生凝膠形成。有效的地加瑞克形成忙庫的 制劑通常具有不小于5mg/mL地加瑞克的濃度,例如,5-40mg/mL地加瑞克的濃度。
[0145]因此，地加瑞克可作為用于(使用溶劑)重構(gòu)為注射溶液(例如，皮下注射液，例如，以形成如上所述的貯庫制劑)的粉末提供。該粉末可作為含有地加瑞克(例如，作為乙酸鹽)和甘露醇的凍干粉劑(Iyophilisate)提供。合適的溶劑是水(例如，注射用水，或WFI)。例如，地加瑞克可以提供在小瓶中，該小瓶包含120mg地加瑞克(乙酸鹽)，用于與3mL WFI重構(gòu)，使得每mL溶液含有約40mg地加瑞克。在另一個實(shí)施例中，地加瑞克可以提供在包含80mg地加瑞克(乙酸鹽)的小瓶中。在與約4mL WFI (例如，4.2mL WFI)重構(gòu)后，每mL溶液含有約20mg地加瑞克。
[0146]該組合物可以用于以160-320mg的初次劑量；和之后每20-36天一次60_160mg的維持劑量施用地加瑞克。例如，所述組合物可以用于以約240mg的起始劑量；和隨后以每約28天一次約SOmg的維持劑量進(jìn)行施用。
[0147]一種用于治療患有前列腺癌的成年男性的優(yōu)選用藥方案為:240mg地加瑞克的單一起始劑量，作為兩次120mg的皮下注射施用；和緊接著每月一次80mg地加瑞克的維持劑量，其從初次起始劑量后大概I個月開始作為單次皮下注射施用。
[0148]例如,地加瑞克的用藥方案可如下施用:作為240mg的初次起始劑量施用,所述起始劑量作為2次3mL約40mg/mL地加瑞克制劑的注射施用，緊接著每月一次80mg的維持劑量，該維持劑量作為4mL約20mg/mL地加瑞克制劑的單次注射施用。在另一個實(shí)例中，可以使用每月一次160mg的維持劑量,例如,通過每月施用4mL約40mg/mL地加瑞克進(jìn)行。
[0149]重構(gòu)的溶液應(yīng)該是澄清的液體，不含有未溶解的物質(zhì)。單一劑量的240mg地加瑞克，緊接著每月一次80mg的維持劑量快速導(dǎo)致黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和隨后睪酮的濃度下降。二氫睪酮(DHT)的血漿濃度以與睪酮相似的方式下降。
[0150]地加瑞克有效地達(dá)到并且將睪酮抑制充分維持在0.5ng/mL的醫(yī)療去勢水平以下。如下所進(jìn)一步詳述，每月一次80mg的維持用藥導(dǎo)致在97%的患者中持久的睪酮抑制持續(xù)至少I年。具體地，在I年的治療后中位睪酮水平為0.087ng/mL。
[0151]在前列腺癌患者中評價的地加瑞克的相關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)總結(jié)在下面的表1中。在以20mg/mL濃度的80mg維持期中，中位地加瑞克最小濃度為10.9ng/mL。
[0152]表1以40mg/mL的濃度皮下施用240mg后的地加瑞克藥物代謝動力學(xué)參數(shù)
【權(quán)利要求】
1.地加瑞克在制備用于治療受試者中的前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，所述治療具有減少的肌骨骼疾病和/或結(jié)締組織疾病中的一種或多種的發(fā)生率和/或可能性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其用于在經(jīng)治療的受試者中以減少的關(guān)節(jié)痛和/或肌骨骼強(qiáng)直的發(fā)生率和/或可能性進(jìn)行治療。
3.地加瑞克在制備用于治療受試者中的前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，所述治療具有減少的泌尿或腎臟系統(tǒng)疾病的發(fā)生率和/或可能性。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其用于以減少增加的泌尿道回縮和/或尿路感染(例如，非感染性膀胱炎)的發(fā)生率和/或可能性進(jìn)行治療。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任一項的應(yīng)用，其用于制備用于治療患有局部晚期前列腺癌的受試者的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5中任一項的應(yīng)用，其用于制備用于治療不到65歲的受試者的藥物。
7.地加瑞克在制備用于治療受試者中的如列腺癌的藥物中的應(yīng)用，在經(jīng)治療的受試者中所述治療具有減少的關(guān)節(jié)痛和/或肌骨骼強(qiáng)直的發(fā)生率和/或可能性。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項的應(yīng)用，其中所述藥物用于以160_320mg的起始劑量；和隨后 以每20-36天一次的60-160mg的維持劑量進(jìn)行施用地加瑞克。
【文檔編號】A61P35/00GK103990107SQ201410247166
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2009年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2008年2月11日
【發(fā)明者】蒂內(nèi)·科爾·奧爾森, 波-埃里克·佩爾森, 佩爾·坎托, 艾格伯特·A·范德默朗, 延斯-克里斯蒂安·斯洛特·延森 申請人:輝凌國際制藥（瑞士）有限公司