一種中性磷酸鹽粉劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種磷酸鹽粉劑，其按照各組分在其單劑量粉劑中的摩爾量計，包含：磷酸二氫鈉0.8～1.0mmol、磷酸氫二鈉3.0～3.3mmol、磷酸二氫鉀0.8～1.0mmol、磷酸氫二鉀3.0～3.3mmol，以及任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述磷酸鹽粉劑可單獨使用或與佝僂病治療劑組合使用。其制備方法較其他劑型更簡單，呈中性，不刺激胃腸道和口腔，適用性廣，藥物以單劑量形式進(jìn)行真空分裝，可以獲得良好的穩(wěn)定性并具有良好的藥效。
【專利說明】一種中性磷酸鹽粉劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種磷酸鹽粉劑，更具體地涉及一種用于治療低血磷性抗維生素D佝僂病的磷酸鹽粉劑，其包含磷酸鉀鹽和磷酸鈉鹽，該粉劑總體上呈中性可用于為人體補充磷，以維持人體內(nèi)磷的平衡。
【背景技術(shù)】
[0002]磷是人體必需的礦物質(zhì)營養(yǎng)素，其占人體中的礦物質(zhì)量之四分之一。體重70公斤的成人，體內(nèi)磷約有560-850g，其中以無機鹽離子狀態(tài)與鈣結(jié)合的磷占85%，形成骨骼和牙齒中不溶性的磷灰石；1%的磷存在于血液與體液中，其余的14%存在于肌肉與內(nèi)臟等軟件組織。磷在人體中的主要功能有構(gòu)成細(xì)胞的結(jié)構(gòu)物質(zhì)、調(diào)節(jié)生物活性與參與能量代謝等，例如磷脂質(zhì)是細(xì)胞膜的主要成分，調(diào)節(jié)溶質(zhì)在細(xì)胞之間進(jìn)出，含磷的脂蛋白能幫助脂肪之吸收；磷酸鹽是骨骼與牙齒的重要組成分，骨骼的礦物質(zhì)成分為輕磷灰石(hydroxyapatite, Ca5(PO4)3(OH);核酸DNA與RNA的構(gòu)造中有五碳糖一磷酸鹽,這類化合物控制遺傳的作用；很多代謝作用的中間反應(yīng)包括磷酸化作用，例如葡萄糖代謝的第一個反應(yīng)為磷酸化；UTP(uridinetriphosphate)水解生成UMP,和磷酸葡萄糖(Glu-1-P)合成UDP-Glu，用于合成肝糖；含磷的化合物也參與能量的傳遞與儲存，代表物質(zhì)便是三磷酸腺苷(adenosine triphosphate ATP)與ADP-ATP系統(tǒng)；ATP為呼吸作用與光合作用中的能量儲存物質(zhì)，借由水解去磷酸化來釋放能量供細(xì)胞代謝所需；磷酸肌酸(phosphocreatine)由ATP和肌酸在肌肉細(xì)胞中組成，可提供肌肉所需的能量；含磷的化合物還可在體內(nèi)起緩沖作用，如協(xié)助維持體液、血液的酸堿平衡，細(xì)胞外液為Na2HP04/NaH2P04，細(xì)胞內(nèi)液為Κ2ΗΡ04/ΚΗ2Ρ04 ;在腎臟中進(jìn)行反應(yīng)Na2HP04+H+ — NaH2P04+Na+,以移除氫離子而升高血液pH值；含磷的化合物也在 體內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性，如許多酵素與蛋白質(zhì)借由磷酸根的添加與否而改變活性，此種調(diào)節(jié)形式廣泛地為生物所用，稱為磷酸化(Phosphorylation);含磷的化合物也在體內(nèi)幫助氧氣的運輸，紅血球細(xì)胞中合成2，3-diphosphoglycerate會降低血紅素與氧分子的結(jié)合而釋出氧氣，當(dāng)2，3-diphosphoglycerate減少則降低氧氣的釋出效率。
[0003]由此可見，磷不僅是構(gòu)成人體的重要部分，還參與生命活動中非常重要的代謝過程，因此磷的充分?jǐn)z取對人體各項生命活動具有重大意義。成人每天需攝取磷0.74g。幼兒在發(fā)育期，每天需磷Ig以上。
[0004]血衆(zhòng)磷濃度< 2.5mg/dl (0.81mmol/L)便是低磷血癥。低血磷性抗維生素D拘僂病是一種腎小管遺傳缺陷性疾病，又稱家族性低磷血癥，或腎性低血磷性佝僂病。本病是由于腎小管缺陷，腎臟丟失磷，以致鈣、磷代謝紊亂，造成佝僂病。遺傳方式是X-性聯(lián)鎖顯性遺傳，對一般生理劑量的維生素D無反應(yīng)，而大劑量的維生素D極易堆積在脂肪內(nèi)，產(chǎn)生中毒癥狀。因此該疾病的治療原則為升高血磷濃度，維持在0.97mmol/L(3mg/dL)以上，以便骨骼鈣化，維持正常的生長速率，避免維生素D中毒從而導(dǎo)致高尿鈣、高血鈣的發(fā)生。主要治療方法除了補充維生素D外，更應(yīng)注重磷的補充。
[0005]本領(lǐng)域常用的磷補充劑多為磷酸鹽的形式，主要包括片劑和泡騰劑。專利CN103140220公開了一種泡騰雙磷酸鹽制劑，然而該劑型中加入的泡騰有機酸、泡騰堿組分使得劑型不穩(wěn)定，并可能對患有酸堿平衡紊亂的患者造成損傷。已上市的磷酸鹽的制劑如復(fù)方磷酸氫二鈉片，主要功能為容積性導(dǎo)瀉藥，用于18歲以上成年患者結(jié)腸鏡檢查前的腸道清潔準(zhǔn)備。服用藥物后還可出現(xiàn)血清K+等人體必需的金屬離子下降的副反應(yīng)。專利CN103127172公開了一種中性磷酸鹽片劑藥物組合物，但片劑形式的磷酸鹽補充劑崩解度和生物利用度低，不能 有效地補充磷。
[0006]因此臨床上迫切需要一種磷的補充制劑，針對磷缺乏的患者，尤其是低血磷性抗維生素D佝僂病給予補充磷治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療低血磷性抗維生素D佝僂病的磷酸鹽粉劑，其能高效穩(wěn)定地為人體補充磷。
[0008]為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0009]所述磷酸鹽粉劑按照各組分在每1.50g所述粉劑中的摩爾量計，包含:磷酸二氧納0.8~1.0mmol ,憐酸氧二納3.0~3.3mmol,憐酸二氧鐘0.8~1.0mmol ,憐酸氧二鉀3.0~3.3mmoL.例如包含:磷酸二氫鈉0.85mmol，磷酸氫二鈉3.2mmol，磷酸二氫鉀0.85mmol，磷酸氫二鉀3.2mmol ;磷酸二氫鈉0.87mmol，磷酸氫二鈉3.2mmol，磷酸二氫鉀0.83mmol,憐酸氧二鐘 3.3mmol。
[0010]優(yōu)選地，所述磷酸鹽粉劑按照各組分在其單劑量粉劑中的摩爾量計，包含:磷酸二氧納0.9mmol,憐酸氧二納3.1mmoI,憐酸二氧鐘0.9mmol,憐酸氧二鐘3.1mmol。
[0011]或者，所述磷酸鹽粉劑按照各組分在其單劑量粉劑中的摩爾量計，包含:磷酸二氫納0.9mmol,憐酸氧二納3.1mmoI,憐酸二氧鐘0.8mmol,憐酸氧二鐘3.2mmol。
[0012]根據(jù)以上配比，所得的磷酸鹽藥物為中性或接近中性，即所述磷酸鹽粉劑的pH值在7.5-7.8的范圍之間。服用時不刺激胃腸道，患有酸堿平衡紊亂或其它對pH敏感的疾病的患者也可服用。
[0013]所述磷酸鹽粉劑任選地含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑為選自由乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖的甜味劑，優(yōu)選乳糖。乳糖作為磷酸鹽粉劑的甜味劑，可以增加適口性，由磷酸鹽和甜味劑配置成的磷酸鹽粉劑為白色結(jié)晶性粉末，有香氣，水溶液咸甜，易于服用，并增加患者的服藥順從性。
[0014]另外，所述磷酸鹽粉劑可單獨使用或與佝僂病治療劑組合使用。磷酸鹽制劑單獨使用時易并發(fā)惡心及腹瀉，與佝僂病治療劑組合使用可減輕這一副作用。所述佝僂病治療劑為選自維生素D、DHT或1，25-(OH)2D3中的一種或至少兩種的混合物。其中DHT在體內(nèi)羥化后發(fā)揮維生素D的作用，不易累積產(chǎn)生維生素D中毒癥狀，較為安全；1，25-(OH)2D3可下調(diào)血漿中的堿性磷酸酶，搭配使用本發(fā)明的磷酸鹽粉劑，可取得良好的治療效果。
[0015]所述磷酸鹽粉劑還可與利尿劑氫氯噻嗪聯(lián)合使用。當(dāng)維生素D的劑量過大時，會產(chǎn)生高鈣血癥，使用氫氯噻嗪可避免此副作用，同時不阻礙所述磷酸鹽粉劑增加體內(nèi)磷含量的作用。
[0016]所述磷酸鹽粉劑為單劑量形式，所述單劑量為1.50g，封存于真空包裝中。磷酸的金屬離子鹽(如鈉鹽、鉀鹽)是易吸潮的化合物，對磷酸鹽制劑的穩(wěn)定性等存在潛在的影響。本發(fā)明制備的磷酸鹽粉劑以單劑量的形式，即開即服用，并封存于藥學(xué)上常規(guī)使用的真空包裝中，避免與空氣接觸，能獲得良好的穩(wěn)定性。
[0017]本發(fā)明所述的磷酸鹽粉劑以口服給藥的形式，用于治療低血磷性抗維生素D佝僂病。粉劑比表面積大，易分散，起效較快；制備簡單，適于醫(yī)院制劑；同時還適用于小兒給藥。通過生物實驗，驗證了本發(fā)明所述的磷酸鹽粉劑具有良好的補充磷的效果。
[0018]本發(fā)明所述的磷酸鹽粉劑的制備方法，其包括:將所述各組分分別進(jìn)行滅菌，使用粉碎機進(jìn)行粉碎，過100目篩三次，混合，所得混合物過100目篩三次，裝入包裝材料真空處理。該制備方法較其他劑型更簡單，易于制備和服用。
[0019]本發(fā)明還提供所述磷酸鹽粉劑在制備抗低血磷酸鹽性佝僂病藥物中的用途。
[0020]通過以上技術(shù)方案，本發(fā)明所述的磷酸鹽粉劑的有益效果有:1)制備方法較其他劑型更簡單2)該磷酸鹽呈中性，不刺激胃腸道和口腔，適用性廣；3)藥物以單劑量形式進(jìn)行真空分裝，可以獲得良好的穩(wěn)定性；4)具有良好的藥效。
【具體實施方式】
[0021 ] 下面通過【具體實施方式】來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0022]實施例1:本發(fā)明的磷酸鹽粉劑的制備(處方I)
[0023]按照以下處方I分別稱取四種磷酸鹽，
[0024]
【權(quán)利要求】
1.一種磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽粉劑按照各組分在每1.50g所述粉劑中的摩爾量計，包含:111!二氫鋪i丨1.?lirn vio1.鱗酸氬二 Ift3Λ~3.3mmd，鱗酸二氬鄉(xiāng)0.8~ 1.0mmol，鱗酸氫—:鉀3.0~3.3mmoie
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽粉劑按照各組分在其單劑量粉劑中的摩爾量計，包含:磷酸鈉0.9mm ο I，磷酸;％:鈉3Jmmol，_酸二氫鉀0.9mmol,磷酸氫二鉀3.1mmoL
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽粉劑按照各組分在其單劑量粉劑中的摩爾量計，包含:磷酸.:氣鈉0.9mmol， 磷酸氫二鈉3.1_oi，馨 ft 二氬 _OJmmoL磷酸氫+:鉀3.2mmoL
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽粉劑含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑為選自乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖的甜味劑，優(yōu)選乳糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽粉劑單獨使用或與佝僂病治療劑組合使用，所述佝僂病治療劑為選自維生素D、DHT或1，25-(OH)2D3中的一種或至少兩種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽鹽粉劑與利尿劑氫氯噻嗪聯(lián)合使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽粉劑為單劑量形式，所述單劑量為1.50g，封存于真空包裝中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的磷酸鹽粉劑，其特征在于，所述磷酸鹽粉劑用于口服給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的磷酸鹽粉劑的制備方法，其包括:將所述各組分分別進(jìn)行滅菌，使用粉碎機進(jìn)行粉碎，過篩三次，混合，所得混合物過篩三次，裝入包裝材料真空處理，得到中性磷 酸鹽粉劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的磷酸鹽粉劑在制備抗低血磷酸鹽性佝僂病藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/08GK103961372SQ201410226868
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月27日
【發(fā)明者】程雪翔 申請人:湖北鳳凰白云山藥業(yè)有限公司