紫草萘醌類化合物的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了紫草萘醌類化合物在制備治療克隆氏病藥物中的用途，本發(fā)明還公開了含有上述一種或幾種的紫草提取物的上述醫(yī)藥用途。
【專利說明】紫草萘醌類化合物的醫(yī)藥用途
[0001]此申請是申請?zhí)枮椤?01010132461.6”、申請名稱為“紫草萘醌類化合物的醫(yī)藥用途”的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是指紫草萘醌類化合物在制備一種特定藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0003]環(huán)核苷酸(cAMP和cGMP)是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，在各種細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)許多生物活性，包括細(xì)胞成長、分化及移行、基因表達(dá)、介質(zhì)分泌、平滑肌收縮、神經(jīng)遞質(zhì)引起的各種生物反應(yīng)、神經(jīng)突觸功能、脂質(zhì)及糖質(zhì)代謝等。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDE)是環(huán)核苷酸的惟一細(xì)胞內(nèi)分解途徑，因而PDE抑制劑通過阻礙環(huán)核苷酸的分解，從而調(diào)節(jié)一系列的生物功能。PDE大家族共包括11個(gè)家族(H)El - 11)，具有不同的cAMP和/或cGMP特異性[FRANCISSH，TURKO IVjCORBIN JD.Cyclic nucleotide phosphodiesterases:relating structure and function.Prog Nucleic Aeid Res Mol Bio,2001，65:1-52.]。PDE的體內(nèi)分布(在組織和細(xì)胞中的表達(dá))各不相同。人類至少有44種TOE，其中TOE4在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中起特別重要的作用[CONTI M, JIN SLC.The molecular biology of cyclicnucleotide phosphodiestemses.Prog Nucleic Acid Res Mol Biol,1999,63:1-38.]。
[0004]roE4抑制劑可作為一種新的治療藥物用于治療由炎癥引起的呼吸道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)。
[0005]哮喘是一種呼吸道黏膜炎癥，其特征是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，TH2相對于THl數(shù)量增加，激活的肥大細(xì)胞數(shù)量增加以及呼吸道結(jié)構(gòu)上改變。目前最有效的治療方法是吸入β 2_AR激動劑和皮質(zhì)激素，這能控制約95%的病癥，但是一旦停止治療癥狀又會出現(xiàn)。此外還會出現(xiàn)嚴(yán)重的糖皮質(zhì)激素依賴和抵抗癥狀。PDE4抑制劑可以抑制相關(guān)炎癥細(xì)胞的招募和激活，抑制結(jié)構(gòu)細(xì)胞如呼吸道平滑肌細(xì)胞，上皮細(xì)胞以及感覺和膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的增生和肥大[Barnes P J.New drugs for asthma.Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(10):831-44.]。
[0006]COPD是一種支氣管和肺部的慢性炎癥，這種炎癥由于各種蛋白酶的作用如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，表現(xiàn)為阻塞性細(xì)支氣管炎和肺氣腫。COro與哮喘不同，它的炎癥是由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞引起的，因此COPD的治療著重于抑制這些細(xì)胞的招募活化以及它們產(chǎn)物的拮抗。目前的藥物并不十分有效。PDE4抑制劑可以抑制炎性細(xì)胞，阻止前炎癥介質(zhì)的釋放，提高抗炎介質(zhì)的釋放，減少ASM細(xì)胞有絲分裂，減少支氣管收縮，從而起到治療 COPD 的作用[Barnes P J.COPD:1s there light at the end of the tunnel?.Curr Opin Pharmacol, 2004, 4 (3): 263-72] ?另外，組織損傷與MMPs的過量表達(dá)有關(guān)，近期研究表明TOE4抑制劑可有效地抑制由TNFa誘導(dǎo)的pro-MMP-l和pro_MMP-2分泌[SotoF J, Hanania N A.Selective phosphodiesterase-4inhibitors in chronic obstructivelung disease.CurrOpin Pulm Med, 2005, 11 ⑵:129-34]。
[0007]H)E4抑制劑可作為一種新的治療藥物用于治療炎性腸病(IBD)，IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克隆氏病(Crohn’s disease,⑶),二者發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀基本相同，治療藥物也類似。
[0008]IBD是由多種因素引起的腸黏膜免疫異常反應(yīng)。目前的治療是用氨基水楊酸鹽和類固醇，但這種治療副作用強(qiáng)烈并且有類固醇抵抗現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)表明TOE4抑制劑用于治療IBD在動物模型中是有效的。炎癥本身會引起組織損傷改變血管和腸平滑肌的收縮，造成黏膜的血流量減少，最終導(dǎo)致腸腔的通透性喪失。這造成腸內(nèi)容物內(nèi)流，進(jìn)一步造成炎癥反應(yīng)，減少黏膜血流，組織損傷加劇。許多機(jī)制造成流向腸的血流量改變:①由微血栓造成的黏膜血管阻塞；②由前炎癥介質(zhì)造成的血管擴(kuò)張能力降低；③由前炎癥介質(zhì)造成的血管和腸平滑肌縮窄；④由炎癥介質(zhì)造成的腸平滑肌異常收縮導(dǎo)致的血管收縮。TOE4抑制劑可以改善除了①以外的上述情況，改善血流，可以增加cAMP水平從而抑制前炎癥介質(zhì)的釋放，使腸和血管平滑肌舒張，從而抑制組織損傷[Banner K H, TrevethickM A.PDE4inhibition:a novel approach for the treatment of inflammatory boweldisease.Trends Pharmacol Sci,2004, 25(8):430-6]。
[0009]除了上述疾病，PDE4抑制劑在其它炎癥的動物模型上也顯示出體內(nèi)活性，如急性肺損傷、敗血癥、關(guān)節(jié)炎、皮膚疾病、多發(fā)性硬化癥、炎性疼痛、骨質(zhì)疏松、腎臟疾病、同種異體移植排斥反應(yīng)和全身性紅斑狼瘡等。
[0010]紫草為常用中藥，為紫草科多年生草本植物，因其根呈紫色得名，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有清熱涼血，活血，解毒透疹之功效。
[0011]經(jīng)研究，紫草的主要成分有兩大類:一類是水溶性成分，目前研究比較少，初步認(rèn)為主要是多糖和糖蛋白的混合物，另一類是脂溶性成分，包括紫草萘醌類、酚酸類、生物堿類、苯酚、黃酮類等。其中最值得注意的是紫草萘醌類化合物。研究表明，紫草中的萘醌類化合物主要為阿卡寧類衍生物，結(jié)構(gòu)如下:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.具有下列通式(I)的化合物在制備治療克隆氏病藥物中的用途，
2.一種含有通式(I) 一種或幾種的紫草提取物在制備治療克隆氏病藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/122GK103919758SQ201410120337
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2010年3月26日
【發(fā)明者】劉珂, 范華英 申請人:蘇州雷納藥物研發(fā)有限公司