眼科載體體系的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于眼科活性物質(zhì)滲透穿過哺乳動物眼的角膜和/或鞏膜和/或用于眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過哺乳動物眼的角膜和/或鞏膜的眼科載體體系。所述載體體系有助于活性物質(zhì)穿過眼的角膜和/或結(jié)締組織的輸送。所述載體體系適合于預(yù)防和/或治療眼的前部和/或后部的疾病。本發(fā)明還涉及眼科試劑盒，其包含特定的眼科組合物以及作為單獨(dú)制劑的眼科活性物質(zhì)。本發(fā)明還涉及特定的眼科組合物作為用于眼科活性物質(zhì)滲透穿過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜和/或用于眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜的載體體系、滲透加速劑、滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑/改善劑/加速劑的用途。本發(fā)明還涉及包含根據(jù)本發(fā)明的眼科載體體系的流體分配器。
【專利說明】眼科載體體系
[0001] 本發(fā)明涉及一種眼科載體體系，其用于眼科活性物質(zhì)滲透穿過哺乳動物的眼的角 膜和/或鞏膜，和/或用于眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過哺乳動物的眼的角膜和/或 鞏膜。這種載體體系有助于活性物質(zhì)穿過眼的角膜和/或硬化組織的輸送。該載體體系適 合于眼的前部和/或后部的疾病的預(yù)防和/或治療。同樣地，本發(fā)明涉及一種眼科試劑盒， 其包含特定的眼科組合物以及作為單獨(dú)制劑的眼科活性物質(zhì)。此外，本發(fā)明的主題是特定 的眼科組合物作為用于眼科活性物質(zhì)滲透穿過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜，和/或用 于眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜的載體體系、滲透加 速劑、滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑/改善劑/加速劑的用途。此外，本發(fā)明涉及一種流體分配 器，其包括根據(jù)本發(fā)明的眼科載體體系。
[0002] 局部施用到角膜上的活性物質(zhì)通常達(dá)不到治療濃度或達(dá)不到眼內(nèi)部，S間艮前部或 后部。生物利用度，即活性物質(zhì)穿過角膜或鞏膜進(jìn)入房水、分別進(jìn)入玻璃體、到達(dá)活性部位 的有效輸送受各種因素影響：
[0003] ?活性物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)，和
[0004] ?解剖學(xué)障礙的滲透性，
[0005] ?角膜前因素，如淚液分泌或鼻淚流出。
[0006] 親脂性的角膜上皮由此形成了親水活性物質(zhì)的主要障礙，因為具有緊密連接的緊 密連接帶（Zonulaeoccludente)圍繞著上皮的表面細(xì)胞，使得細(xì)胞旁路腔為準(zhǔn)密封的。因 此，緊密連接限制了分子在細(xì)胞之間的滲透。
[0007] 藥物相應(yīng)的親脂性是其在角膜上皮跨細(xì)胞滲透的先決條件，親脂性的細(xì)胞膜和親 水性的原生質(zhì)因此也都需要通過。
[0008]W0 2012/059158A1描述了一種組合物，其包含至少一種《-3脂肪酸和NF-B轉(zhuǎn)錄 因子的至少一種調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑、拮抗劑等。該組合物適于作為藥物或藥物基體制劑， 特別用于炎癥的預(yù)防或治療。在該組合物的情況下，含有的《_3脂肪酸的持續(xù)釋放是已 知的。
[0009] 從W0 95/05163A1已知一種水性脂質(zhì)組合物，其具有附著效應(yīng)，如在眼的角膜上， 使得活性物質(zhì)在施用之后在活性部位保持更長時間，從而可以實現(xiàn)效果的延長。
[0010] 為了改善活性物質(zhì)的滲透，季銨化合物如苯扎氯銨通常用于眼滴液，同時也作為 防腐劑起作用。已經(jīng)證明，苯扎氯銨攻擊和損害眼角膜更深的細(xì)胞層。還有其他滲透促進(jìn) 齊[J，如DMS0、甘膽酸鈉、夫西地酸鈉等也具有損害作用。
[0011] 因此，本發(fā)明的一個目的是說明一種組合物，其使得能夠?qū)⒂行Щ钚晕镔|(zhì)輸送到 眼并同時避免上述問題。
[0012] 該目的通過以下方案來實現(xiàn)：具有權(quán)利要求1的特征的眼科載體體系，具有權(quán)利 要求16的特征的眼科試劑盒，以及具有權(quán)利要求17的特征的眼科組合物可能的用途。包 括根據(jù)本發(fā)明的眼科載體體系的流體分配器在權(quán)利要求18中表明。從屬權(quán)利要求由此代 表有利的發(fā)展方案。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，提供了一種眼科載體體系，其用于在眼的前部和/或后部的疾病的 預(yù)防和/或治療中眼科活性物質(zhì)滲透穿過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜，和/或眼科活 性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜，所述眼科載體體系包含：
[0014]a)相對于總組合物，彡30重量％至99. 95重量％的至少一種脂肪酸酯，
[0015]b)相對于總組合物，0. 01重量％至< 50重量％的一種或至少一種乳化劑，以及
[0016]c)藥學(xué)上有效濃度的至少一種眼科活性物質(zhì)，其選自抗生素、腎上腺皮質(zhì)類固醇 (corticoid)、局部麻醉劑、減充血劑、非留體消炎劑、病毒抑制劑、抗菌劑、可的松、抗過敏 活性物質(zhì)、前列腺素類似物、來自抗組胺和/或皮質(zhì)類固醇類活性物質(zhì)種類的活性物質(zhì)、抗 過敏活性物質(zhì)、泛酸衍生物、非留體抗炎藥、血管收縮劑和/或抗青光眼活性物質(zhì)。
[0017] 眼可以分為兩個部分：眼后部和眼前部。兩個部分通過晶狀體和虹膜彼此分開。 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語眼前部和眼后部定義如下：
[0018] 眼前部：
[0019] 包括鞏膜、角膜、眼前房、虹膜和晶狀體。
[0020] 眼后部：
[0021] 包括睫狀體、玻璃體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)乳頭、脈絡(luò)膜和鞏膜。
[0022] 本發(fā)明描述了一種制劑，其可逆地降低角膜的屏障功能，從而增加或加速活性物 質(zhì)穿過角膜的有效滲透和穿透。重要的是，角膜的屏障功能迅速再生并且不被不可逆轉(zhuǎn)的 破壞。
[0023] 制劑的親脂性基體相對于水性制劑提供以下優(yōu)點：其在角膜前區(qū)具有明顯更長的 停留時間，因此在更長的時間內(nèi)將活性物質(zhì)釋放到眼中。
[0024] 另一優(yōu)點是制劑的黏彈性能，即在眨眼之間更粘稠（較高的黏性），在眨眼期間更 ?。ㄝ^低的黏性）。因此，其在眼表面上形成凝膠狀保護(hù)膜，所述凝膠狀保護(hù)膜在眨眼時變 薄，從而感覺舒適，并且不妨礙視力。
[0025] 與由于其高折射率導(dǎo)致視力模糊的大多數(shù)親脂性制劑如軟膏和油相比，約 1.43 (根據(jù)精確的組合物）的本發(fā)明制劑的折射率在眼用劑型的推薦范圍內(nèi)（Siebenbrodt 和Keipert，1991)。
[0026] 此外，該制劑無刺激性，并且特征為優(yōu)異的耐受性，這對于眼科試劑尤為重要。
[0027] -個優(yōu)選實施方案提供的是，脂肪酸酯選自肉豆蘧酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。
[0028] 此外，有利的是，乳化劑為卵磷脂或包含卵磷脂的組合物，優(yōu)選選自磷脂酰膽堿 含量為至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％的含磷脂酰膽堿的組合物,特別是Epikuron 200 (磷脂酰膽堿純度> 98重量％ )或Epikuron100。
[0029] 除了卵磷脂或者作為其替代方案，具有2至7的HLB值的乳化劑同樣是合適的，特 別是乙氧基化甘油三酯，如PEG-5蓖麻油（HLB= 3. 9)、PEG-6二蓖麻醇酸酯（HLB= 5. 0)、 PEG-7氫化蓖麻油（Cremophor_;W0 7,HLB= 5. 0);失水山梨醇酯，如失水山梨醇油酸 酯（Spall? 80,HLB= 4. 5)，失水山梨醇硬脂酸酯（HLB= 5. 0)，失水山梨醇倍半油酸酯 (CriUS 43,HLB= 3. 7)、失水山梨醇異硬脂酸酯CriM_ 6,HLB= 4. 7)，失水山梨醇三硬 脂酸酯（Grilf35，HLB= 2. 1);聚乙氧基化脂肪酸和聚乙氧基化脂肪醇，如PEG-2油酸酯 (HLB= 5. 0)、PEG-4二硬脂酸酯（HLB= 3. 0) ;PEG-2硬脂酸酯（HLB= 4. 4)、鯨蠟硬脂醇聚 醚-3 (VolpO?CS3,HLB= 5. 0)、鯨蠟醇聚醚-2 (VtdpO?C2,HLB= 5. 3);及其混合物。
[0030]本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案提供的是，該眼科組合物中僅包含單一乳化 齊U，特別是磷脂酰膽堿（Epikuron200)。
[0031] 一個更優(yōu)選的實施方案提供的是，相對于總組合物，至少一種脂肪酸酯的總含量 為50重量％至99. 9重量％，優(yōu)選70重量％至99. 5重量％。
[0032] 同樣地，優(yōu)選的是，相對于總組合物，所述一種或至少一種乳化劑的總含量為0. 05 重量％至15重量％，優(yōu)選0. 1重量％至15重量％，更優(yōu)選0. 5重量％至12重量％，更優(yōu)選 1重量％至10重量％，特別優(yōu)選2重量％至8重量％，特別是5重量％至7重量％。
[0033] 此外，根據(jù)本發(fā)明的眼科載體體系可以包含至少一種《_3脂肪酸和/或一種《-3 脂肪酸衍生物，所述《 _3脂肪酸衍生物選自酯，甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯，脂質(zhì)，其 氧化產(chǎn)物，例如醇、醛、酮、環(huán)氧化合物等，羧酸鹽，酰胺，其他藥學(xué)上可接受的羧酸衍生物及 其混合物。這類《_3脂肪酸衍生物的實例為消退素（如系列E和D，例如消退素El(RvEl) 和消退素E2 (RvE2)及其同分異構(gòu)體18S-RvEl和18S-RvE2)，保護(hù)素（如系列E和D，例如 保護(hù)素D1和D2)，神經(jīng)前列素，例如A4-NP，異前列素或其合成類似物。
[0034] 至少一種《_3脂肪酸由此可以作為游離酸而被包含，但也可以以衍生的形式即 改性的形式存在。衍生自《-3脂肪酸或包含w-3脂肪酸作為結(jié)構(gòu)單位的所有化合物在本 發(fā)明的意義上都應(yīng)當(dāng)被理解為《_3脂肪酸衍生物。因此，其中包括例如《_3脂肪酸的鹽、 具有共價鍵合的《_3脂肪酸的物質(zhì)或者包括《-3脂肪酸作為整體組分的物質(zhì)混合物。
[0035] ?物脂肪酸是多不飽和脂肪酸，并且屬于通常與食物一起攝入并且被引入體內(nèi)細(xì) 胞膜中的必要脂肪酸。
[0036] 這些脂肪酸的二級產(chǎn)物是組織激素，并且作為身體固有的并且以調(diào)節(jié)方式起作 用的物質(zhì)。它們影響多種代謝過程和功能。
[0037] 根據(jù)特殊的刺激，例如由于中性刺激或其他調(diào)節(jié)劑、如組胺產(chǎn)生的刺激，《 _3脂肪 酸和《 _6脂肪酸從膜脂中釋放出來，并且可用于這些組織激素、類花生酸的生物合成。
[0038] 它們實際上作為調(diào)節(jié)劑以非常低的濃度（1(T8摩爾每升至KT1(I摩爾每升）直接在 其產(chǎn)生的部位起作用。通過旁分泌路徑在相鄰細(xì)胞處或通過自分泌路徑在產(chǎn)生細(xì)胞本身處 發(fā)揮作用。這些調(diào)節(jié)劑的范圍受幾秒最多至幾分鐘的其非常短的壽命限制。因此，即使利 用局部施用或吸入，對組合物也存在有利的影響，并且實現(xiàn)了局部有限的效果，這對治療施 用是有利的。此外，脂肪酸組合物還對膜的滲透性和流動性有影響。
[0039] 由此優(yōu)選的是，至少一種《_3脂肪酸選自a-亞麻酸，硬脂四烯酸，二十碳四烯 酸，二十碳五烯酸（EPA)，二十二碳五烯酸（DPA)，二十二碳六烯酸，消退素，十六碳三烯酸， 二十碳三烯酸，二i^一碳五烯酸，二十四碳五烯酸，二十四碳六烯酸，由其衍生的氧化產(chǎn)物， 如醇、醛、酮、環(huán)氧化合物等，及其混合物和組合。
[0040] 同樣地，至少一種《-3脂肪酸可以以如下形式被包含：有機(jī)醇的酯，優(yōu)選具有1至 18個碳原子的直鏈或支化脂肪族一元醇的酯，特別優(yōu)選甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁 酯、異丁酯、叔丁酯。
[0041]作為其替代方案，同樣可以設(shè)想，至少一種《 _3脂肪酸以以下形式被包含：植物 油或動物油，所述植物油或動物油除了至少一種《_3脂肪酸之外還包含至少一種《_6脂 肪酸，（〇-3脂肪酸與《-6脂肪酸的摩爾比為100 :1至1 :100,優(yōu)選20 :1至1 :10,更優(yōu)選 15 :1至1 :1，特別優(yōu)選8 :1至2 :1。
[0042] 而且，有利的是，至少一種《-3脂肪酸以選自以下的油的形式存在：海藻油、魚 油、紫蘇子油、ShiCil、亞麻油、亞麻薺石油、印加果油、菜籽油、橄欖油、月見草油、豆油、大麻 油、胡桃油、花生油、芝麻油、玉米油、亞麻籽油和/或其混合物。
[0043] 同樣，還可以設(shè)想至少一種《_3脂肪酸的酯和油的組合可能性。
[0044] 在眼科載體體系中包含《_3脂肪酸的情況下，有利的是至少一種《-3脂肪酸和 /或其衍生物相對于總組合物的含量為〇. 01重量％至49. 9重量％，優(yōu)選0. 05重量％至30 重量％，特別優(yōu)選0. 05重量％至10重量％。
[0045] 如果組合物不含選自以下的化合物，則產(chǎn)生其他優(yōu)點：季銨化合物，特別是苯扎氯 銨；甘膽酸鈉和/或夫西地酸鈉。同樣有利的是，組合物不包含以下普通軟膏基體：石蠟、羊 毛脂、凡士林等。
[0046] 可以設(shè)想的是僅包含單一眼科活性物質(zhì)，然而組合劑型同樣是可能的。
[0047] 在這種情況下，相對于總載體體系，優(yōu)選包含0. 01重量％至40重量％、更優(yōu)選 0. 05重量％至20重量％、特別優(yōu)選0. 1重量％至10重量％的至少一種眼科活性物質(zhì)。由此 可以分別使至少一種活性物質(zhì)的類型、數(shù)目和確切含量適應(yīng)于各自載體體系的應(yīng)用領(lǐng)域。 [0048] 對于各個選定的活性物質(zhì)，適用以下優(yōu)選的濃度范圍：
[0049] 對于抗生素、病毒抑制劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、可的松：
[0050] 相對于總載體體系，至少一種眼科活性物質(zhì)優(yōu)選為0. 01重量％至10重量％，更優(yōu) 選為0. 05重量％至5重量％，特別優(yōu)選為0. 1重量％至3重量％。
[0051] 抗過敏劑，非留體抗炎藥：
[0052] 相對于總載體體系，至少一種眼科活性物質(zhì)優(yōu)選為0. 01重量％至5重量％，更優(yōu) 選為0. 05重量％至3重量％，特別優(yōu)選為0. 05重量％至2重量％。
[0053]由此活性物質(zhì)可以選自天然的、合成的或生物技術(shù)生產(chǎn)的活性物質(zhì)。其具體實例 在下文表面：
[0054] 抗生素：
[0055] ?多肽抗生素：桿菌肽、多粘菌素B、短桿菌肽，
[0056] ?氣基糖式類：新霉素、新霉素b、慶大霉素、妥布霉素，
[0057] ?磺胺類：乙酰磺胺，
[0058] ?喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星，
[0059] ?其他抗生素：氯霉素、夫西地酸。
[0060] 可替代地，單獨(dú)地或與眼睛糖皮質(zhì)激素組合，
[0061] ?減充血劑，如萘甲唑啉、苯腎上腺素、四氫唑啉、曲馬唑啉、丁芐唑啉；
[0062] ?非留體消炎劑，如雙氯芬酸，D引哚美辛；
[0063] ?病毒抑制劑，如阿昔洛韋；
[0064] ?抗菌劑，如可的松，如氫化可的松，瑞美松龍；
[0065] ?抗過敏活性物質(zhì)，其選自抗組胺、皮質(zhì)類固醇、合成的肥大細(xì)胞脫粒抑制劑和白 三烯受體拮抗劑；
[0066] ?前列腺素類似物，抗生素；
[0067] ?選自抗組胺活性物質(zhì)種類的至少一種活性物質(zhì)，和/或選自皮質(zhì)類固醇活性物 質(zhì)種類的至少一種活性物質(zhì)；
[0068]?抗組胺的組：酮替芬、松齊拉敏、美吡拉敏、西那利定、曲吡那敏、氯吡那敏、異丙 嗪、托普帕敏、二甲諱定、克立馬?。╟lemastin)、巴米品、氮異丙嗪、苯海拉明、甲溴苯海拉 明、氯苯沙明、苯批胺、二苯拉林、二氧丙嗪、乘暈寧、硫乙拉嗪和氯苯甲嗪、氮卓斯汀、左卡 巴斯汀、阿司咪唑、美海洛林、特非那定、美喹他嗪、西替利嗪、依美斯汀、咪唑斯汀、奧洛他 定、依匹斯汀和安他唑啉；
[0069]?皮質(zhì)類固醇的組：去炎松、地塞米松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可 的松、丁丙酸氫化可的松、潑尼松龍、倍他米松、甲基強(qiáng)的松龍、氯倍他松、氟米松、氟可丁、 氟培龍、氟米龍、氟潑尼定、地索奈德、曲安西龍、阿氯米松、地塞米松、氯可托龍、倍他米松、 氟氯奈德、去羥米松、氟輕松、氟可龍、二氟可龍、氟氫縮松、醋酸氟輕松、布地奈德、雙氟拉 松、安西奈德、鹵米松、莫米松、醋酸丙酸甲基潑尼松龍、倍氯米松、醋酸丙酸氫化可的松、氟 替卡松、潑尼卡酯、強(qiáng)的松、潑尼松龍、二氟潑尼酯、烏倍他索、氯倍他索、哈西奈德、甲羥松、 地奈德、福莫可他、瑞美松龍、馬潑尼酮、氟尼縮松和替可的松；
[0070] ?至少一種抗過敏活性物質(zhì)，其選自色甘酸、司谷氨酸、洛度沙胺、奈多羅米、孟魯 司特和扎魯司特；
[0071] ?泛酸衍生物：右泛醇、DL-泛醇、泛酸的鹽（例如泛酸鈉，泛酸鈣）、泛酸的酯（如 乙酯、甲酯）、泛醇醚（如乙基醚或甲基醚）、泛醇硫醚和泛醇三乙酸酯，特別優(yōu)選右泛醇 (=D- (+)-泛醜醇）；
[0072] ?或者，非留體抗炎藥（"NSAID"），例如氨基芳基羧酸衍生物（例如因法來酸、 依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、 托芬那酸）、芳基縮醛酸衍生物（如乙酰氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美 丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替 酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸（ionazolac)、甲吩噻嗪乙 酸、莫苯唑酸、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、蘇靈大、噻拉米特、甲苯酰吡啶乙酸、托品酸 酯（tropesin)、佐美酸）、芳基丁酸衍生物（如布馬地宗、布替布芬、苯布芬、聯(lián)苯丁酸）、芳 基羧酸（如環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定）、芳基丙酸衍生物（如阿明洛芬、苯惡洛芬、柏莫 洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚布洛芬、酪洛 芬、氯索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、皮洛芬（pirofen)、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛 芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托布洛芬）、吡唑（例如二苯咪唑、依匹唑）、吡唑酮類（如阿扎 丙宗、芐哌立隆、非普拉宗、莫非保松、嗎拉宗、羥布宗、苯基丁氮酮、哌保松、異丙安替比林、 雷米那酮、琥保松、噻唑丁炎酮）、水楊酸衍生物（例如醋氨沙洛、阿司匹林、撲炎痛、溴水楊 醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、咪唑水楊酸、乙 酰水楊酸細(xì)胞溶解酶、氨水楊酸、嗎啉水楊酸、1-萘基水楊酸酯、奧沙拉秦、帕沙米特、苯乙 酰水楊酸酯、水楊酸苯酯、乙酰水楊酰胺、水楊酰胺氧乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、柳氮磺 胺吡啶）、噻嗪甲酰胺類（例如安吡昔康、屈惡昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔 康）、e-乙酰胺癸酸、S(5' -腺苷基）-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達(dá) 酸、芐達(dá)明、a-沒藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、納布 美通、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、超氧化物歧化酶、替尼達(dá)普、齊 留通，其生理上可接受的鹽，及其組合物和混合物。
[0073] 除此之外在根據(jù)本發(fā)明的組合物中可以包含的其他非留體抗炎藥（"NSAID"） 包括環(huán)氧酶抑制劑，如II型環(huán)氧酶的選擇性抑制劑，例如塞來昔布和依托度酸；PAF(血小 板活化因子）拮抗劑，例如阿帕泛、貝帕泛、米諾帕泛、紐帕泛和莫地帕泛；roE(磷酸二酯 酶）-IV抑制劑，例如西洛司特、托巴茶堿、咯利普蘭、非明司特、吡拉米司特、西潘茶堿和羅 氟司特；細(xì)胞因子形成抑制劑，例如NF-KB轉(zhuǎn)錄因子的抑制劑；或其他已知的抗炎劑。
[0074] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包含血管收縮劑作為活性物質(zhì)組分，所述血管收縮 齊_如為羥甲唑啉、賽洛唑啉、四氫唑啉、萘甲唑啉、曲馬唑啉和/或其衍生物。
[0075] 此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包含具有抗血管生成作用的活性物質(zhì)，例如 VEGF抑制劑，如VEGF適體或抗體，作為治療與年齡相關(guān)的黃斑變性（AMD)的藥物，例如，尤 其是哌加他尼鈉、雷珠單抗、阿瓦斯汀。
[0076] 除了脂肪酸之外，為了甚至更大地影響效果，還可加入抗青光眼的活性物質(zhì)，如
[0077] ?P受體阻滯劑：噻嗎洛爾、左布諾洛爾，
[0078] ?膽堿能藥物：碳酰膽堿、匹魯卡品，
[0079] ?a-2-腎上腺素能受體-激動劑：氯壓定、溴莫尼定，
[0080] 碳酸酐酶抑制劑：布林佐胺、多佐胺和乙酰唑胺，
[0081] ?前列腺素：拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素。
[0082] 本發(fā)明中包含的替代添加試劑的濃度可以根據(jù)試劑和疾病類型變化。濃度應(yīng)該足 以治療或預(yù)防例如被治療的組織中的炎癥。通常，濃度由此在〇. 0001%至約5%重量/重 量（或者0. 01 %至約2 %重量/重量，或者約0. 05 %至1 %重量/重量，或者約0. 01 %至約 0.5%重量/重量）的范圍內(nèi)。
[0083] 同樣地，還可以包含抗體、適體、siRNA或其他"小分子"以預(yù)防或治療眼部疾病。
[0084] 同樣地，還可以包含調(diào)節(jié)劑，如抑制劑、拮抗劑，特別是NF-kB轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié) 劑。
[0085] 在刺激、炎癥和愈合過程的情況下，免疫過程、炎癥過程和傷口愈合過程形成緊密 交織的相互作用，并且不可避免地相互聯(lián)系。調(diào)節(jié)劑是在該復(fù)雜的相互作用中具有調(diào)節(jié)/ 調(diào)制的作用并且由此幫助免疫體系發(fā)揮最佳功能和/或在預(yù)防或治療刺激、炎癥和/或傷 口愈合中發(fā)揮積極作用的物質(zhì)。
[0086] 下列生理過程如刺激、炎癥進(jìn)程和/或傷口愈合的調(diào)節(jié)劑是從現(xiàn)有技術(shù)已知的， 并且被上述使用的術(shù)語調(diào)節(jié)劑涵蓋：
[0087] ?輔酶Q10(Q10,泛醌-10)。Q10在線粒體水平上對免疫體系的最佳功能是必不 可少的（FolkersK,ffolaniukA:ResearchoncoenzymeQlOinclinicalmedicineand inimmunomodulation.DrugsExp.Clin.Res.l985;ll(8):539_45)。Q10 在基因表達(dá)水 平上在炎癥過程中起作用。它尤其通過對依賴NF-kB的基因表達(dá)的影響來發(fā)揮抗炎作 用(SchmeltzerC,LindnerI,RimbachG,NiklowitzP,MenkeT,DnkeTtz,Functions ofcoenzymeQlOininflammationandgeneexpression,Biofactors2008 ；32 (1-4)： 179-83)。Q10可以以liim至lOOiim的濃度、優(yōu)選2iim至10iim的濃度使用。
[0088] ??；撬帷Ｅ；撬岽嬖谟诿庖呒?xì)胞中，并且調(diào)節(jié)特定免疫細(xì)胞功能，如調(diào)節(jié)免疫反 應(yīng)的炎癥方面。它還作為抗氧化劑起保護(hù)作用（FazzinoF，0bregoF癥，LimaL.Taurine andproliferationoflymphocytesinphysicallyrestrainedrats.J.Biomed. Sci. 2010年8月24日；17增刊1 :第24頁）和作為滲透調(diào)節(jié)劑（ShiodaR.，Reinach P. S. , Hisatsune T. , Miyamoto Y. Osmosensitive taurine transporter expression and activity in human corneal epithelial cells. I0VS，2002年 9 月，第 43卷，第 9 期）。牛 磺酸可以以〇.lmM至50mM的濃度、優(yōu)選0.ImM至5mM的濃度使用。
[0089] ?羧甲基纖維素（CMC)。CMC結(jié)合至人類上皮細(xì)胞，并且是角膜上皮傷口愈合的調(diào) 節(jié)劑（Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 2007 年 4 月；48 (4) : 1559-67)。結(jié)合至基質(zhì)的CMC刺 激HCEC中的角膜傷口的上皮再生、遷移和黏附；
[0090] ?消退素（特別是E和D系列）。消退素El(RvEl)誘發(fā)細(xì)胞遷移的增加，并因此 加速上皮傷口愈合（Zhang等人，I0VS，第51卷，第11期，2010年11月）；和
[0091] ?保護(hù)素。保護(hù)素，如同消退素，是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的衍生 物，且發(fā)揮抗炎作用（Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care. 2011 年 3 月；14(2) : 132-7。 Docosahexaenoicacid,protectinsanddryeye,CortinaMS,BazanHE)〇
[0092] 出乎意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利用根據(jù)本發(fā)明的載體體系，在預(yù)防和/或治療眼前部和 /或后部的疾病中，還可以有效地進(jìn)行消除和避免出現(xiàn)由過敏或炎癥引起的組織刺激和損 害。此外，在已經(jīng)發(fā)生的損害的情況下，可以對炎癥過程進(jìn)行干預(yù)，從而能夠?qū)崿F(xiàn)改善可能 存在的眼上皮的損傷或創(chuàng)傷的愈合過程。
[0093] 如果產(chǎn)生組織刺激或損害，不管是由環(huán)境毒素，機(jī)械刺激如摩擦、壓力產(chǎn)生的，還 是由于細(xì)菌、外傷、化學(xué)品、熱和/或過度的免疫反應(yīng)如過敏等產(chǎn)生的，結(jié)果都是首先改變 特定細(xì)胞信號通路的活動，進(jìn)而導(dǎo)致特定的基因表達(dá)模式改變。
[0094] 在受影響的組織中，各種炎癥介質(zhì)被釋放，引入并維持炎癥過程。這些復(fù)雜的組織 變化的總體稱為炎癥。以受調(diào)節(jié)的方式發(fā)生的炎癥在傷口愈合的過程中起重要作用。
[0095] 優(yōu)選的用于避免、調(diào)制或抑制的含調(diào)節(jié)劑的載體體系以多個水平干擾這些復(fù)雜的 過程：
[0096] 通過與NF-kB轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)劑如抑制劑、拮抗劑等結(jié)合的本發(fā)明載體體系，促 進(jìn)抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生以預(yù)防性或治療性地消除炎癥，使得促進(jìn)進(jìn)一步改善現(xiàn)有的眼損傷的愈 合，這是因為可以抑制對愈合產(chǎn)生不利影響的炎癥。然而，在已經(jīng)存在的炎癥的情況下同樣 地也觀察到了愈合。
[0097] 最重要的炎癥反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)調(diào)控因子之一是轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，其由各種形式的細(xì) 胞應(yīng)激，如化學(xué)-物理毒素、細(xì)菌和病毒抗原、細(xì)胞因子等激活，并且可以迅速和完全地改 變受影響細(xì)胞的基因表達(dá)。在相應(yīng)被高度調(diào)節(jié)的基因中，特別地發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞因子，如IL-1、 TNF-a、酶如C0X-2、iN0S、細(xì)胞黏附分子等，這確保炎癥反應(yīng)傳播至其他細(xì)胞及其放大，通 常為正反饋意義上的放大。
[0098]NF-kB的活化的調(diào)節(jié)代表另一可能性，即根據(jù)本發(fā)明的載體體系可以干預(yù)炎癥活 動。
[0099]NF-kB轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)劑可以直接影響例如NF-kB，或通過信號級聯(lián)間接影響 NF-kB。例如抗氧化劑可以抑制NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的部分，包括TNF受體和蛋白酶體。
[0100] 通過調(diào)節(jié)NF-KB，可以產(chǎn)生腫瘤壞死因子a(TNF-a)的調(diào)節(jié)（特別是抑制）。 TNF-a是免疫系統(tǒng)的信號物質(zhì)，并且在疾病，如干燥綜合征、干燥性角膜結(jié)膜炎、瞼板腺疾 病中起重要作用。
[0101] 在炎癥過程期間，形成大量的活性氧和氮物質(zhì)，它們在炎癥過程中尤其以調(diào)節(jié)方 式進(jìn)行干預(yù)。因此，例如免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞中的超氧化物自 由基是由膜抵抗的NADPH氧化酶類形成的，并且被釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。在被炎癥刺激活 化的細(xì)胞中，通常只有低過氧化物形成增加十倍（"氧化迸發(fā)"）。這些物質(zhì)的形成不僅負(fù) 責(zé)殺死細(xì)菌，還用來對炎癥中心補(bǔ)充白細(xì)胞，因而具有炎癥放大的功能。此外，活性氧物質(zhì) 在轉(zhuǎn)錄水平上干預(yù)酶、如NOS-II的形成。它們還活化轉(zhuǎn)錄因子，例如NF-kB-B家族和蛋白 激酶，同時它們使蛋白質(zhì)-酪氨酸磷酸酶滅活。
[0102] 在一系列的組織中還以酶促且嚴(yán)格地控制的方式形成活性氮化合物一氧化氮。起 始物質(zhì)是氨基酸L-精氨酸，從L-精氨酸通過酶N0合成酶（N0S)形成自由基。在免疫細(xì)胞 中，尤其是在巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞中，在刺激之后可以表達(dá)可誘導(dǎo)的NOS(iNOS)。刺激由此是 炎癥反應(yīng)的重要引發(fā)物，所述刺激例如是細(xì)菌或其組分、炎性細(xì)胞因子等。
[0103] 猝滅和捕獲這種活性的氧和氮物質(zhì)可以中斷反應(yīng)鏈，因此在轉(zhuǎn)錄水平和酶催化水 平具有調(diào)節(jié)作用。此外，可以避免組織損傷，如由活性氧物質(zhì)造成的脂質(zhì)過氧化。
[0104] 因此在過程的各個水平上產(chǎn)生預(yù)防或治療效果。
[0105] 因而，通過形成一種保護(hù)層，避免了例如機(jī)械刺激或與過敏原或細(xì)菌的接觸。因 此，根據(jù)本發(fā)明的載體體系相應(yīng)地優(yōu)選包含例如親脂性和形成凝膠的組份、稠度提供劑、增 黏劑，其可以在上皮、如角膜上形成濕潤的保護(hù)膜。在油凝膠中的凝膠形成劑的實例尤其為 乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物、高度分散的Si02、硬脂酸鋁、硬脂 酸鋅、瓊脂（和）海藻酸。
[0106] 稠度提供劑的實例尤其為蓖麻油、霍霍芭油、棕櫚酸鯨蠟醇酯、牛油樹脂/可可豆 月旨、油酸油醇酯。
[0107] 此外，所述含有調(diào)節(jié)劑的載體體系的組分在一個或多個水平，如基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)劑 分子釋放的定性和/或定量調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)等水平上以調(diào)節(jié)方式干預(yù)例如炎癥活動和 /或放大的過程。
[0108] 通過載體體系中《-3脂肪酸的選擇和組成，可以促進(jìn)產(chǎn)生抗炎癥調(diào)節(jié)劑，以預(yù)防 性地或治療性地消除失調(diào)或疾病。疾病的實例為刺激、黏膜的刺激和腫脹、眼炎癥、傷口愈 合、干燥綜合征的角膜結(jié)膜炎的治療。
[0109] 在一個優(yōu)選的載體體系中，所述至少一種調(diào)節(jié)劑為NF-KB轉(zhuǎn)錄因子的抑制劑或 拮抗劑，并且優(yōu)選選自：
[0110] ?天然來源，特別是蒜素、姜黃素、EGCD、染料木黃酮、褪黑激素、槲皮素、白藜蘆醇、 水飛薊素、蘿卜硫素或其混合物，和/或
[0111] ?合成抑制劑，特別是吡咯烷二氨基甲酸酯、2-氯_4_(三氟甲基）嘧 啶-5-N- (3'，5' -雙（三氟甲基）苯基）-甲酰胺和/或其混合物。
[0112]來自天然來源的NF-kB活化的調(diào)節(jié)劑（拮抗劑和/或抑制劑）的其他實例 為：a-硫辛酸（硫辛酸）和二氫硫辛酸、2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4, 5-b]吡啶 (PhIP)、N-乙?；喟桶范垠w（來自P.cicadae)、別嘌呤醇、茴香腦二硫醇硫酮、夾竹 桃麻素、黃花蒿P7F(5, 6, 3' 5' -四甲氧基7, 4' -羥基黃酮）、蝦青素、秋橄欖提取物；橄 欖葉提取物、燕麥蒽酰胺（aventhramides)(來自燕麥）、竹桿提取物、貝尼地平、二丁香 酚、木欖（Bruguieragymnorrhiza)化合物、丁基化輕基苯甲醚（BHA)、千金藤素、咖啡酸 苯乙基酯（3, 4-二輕基肉桂酸，CAPE)、鼠尾草酚（carnesol)、類胡蘿卜素（例如胡蘿 卜素）、卡維地洛、兒茶酚衍生物、矢車菊（CentaureaL)(菊科）提取物、查爾酮、綠原酸、 5_氯乙酰基-2-氨基-1，3-硒唑、紅曲、色烷-2-羧酸、N取代的苯酰胺、例如來自可可 豆或山楂（Crataeguspinnatifida)的多酚、咖啡提取物（3-甲基-1,2-環(huán)戊丙酮）、姜黃 素（二阿魏酰甲烷）；二甲氧基姜黃素；ER24類似物、脫氫表雄酮（DHEA)和DHEA硫酸酯 (DHEAS)、二節(jié)基丁內(nèi)酯木脂素、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC)、二鐵胺（diferoxamine)、 二氫異丁香酚；異丁香酚；環(huán)氧假異丁香酚-2-甲基丁酯、二氫硫辛酸、地拉卓+非諾貝 特酸（dilazep+feno-fibricacid)、二甲基二硫代氨基甲酸酯（DMDTC)、雙硫侖、依達(dá)拉 奉、EPC-K1 (維生素E和維生素C的磷酸二酯化合物）、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸 酯（EGCG;綠茶多酚）、麥角硫因、乙二醇四乙酸（EGTA)、異澤蘭黃素、非瑟酮、類黃酮（山 楂；黃細(xì)心（Boerhaaviadiffusa根；黃腐酌?；澤蘭（Eupatoriumarnottianum);染料木 黃酮；樟腦油；槲皮素、黃豆苷；黃酮；異鼠李素；柚皮素；花葵素；finestin;苦參（Sophora flavescens);沙棘果楽果），倍半廠烯內(nèi)酯如菊內(nèi)酯，例如來自山金車提取物；葉酸、 谷氨酰半胱氨酸合成酶（Y-GCS)、靈芝（Ganodermalucidum)多糖、山竹子素（來自 印度藤黃（Garciniaindica)果殼）、銀杏（Ginkgobiloba)提取物、谷胱甘肽、愈創(chuàng)木 酚（2-甲氧基苯酚）、蘇木因、扁柏酚、對苯二酚、23-羥基熊果酸、IRFI042(維生素E樣 化合物）、四鐵（irontetrakis)、異黃酮、異甜菊醇、異牡荊素、異甘草素、kallistatin、 kangen-karyu提取物、L-半胱氨酸、拉西地平、拉扎洛依、越橘（ligonberry)、lupeot、葉 黃素、厚樸酚、麥芽酚、褪黑激素、芒果（MangiferaindicaL.)莖皮提取物、21 (a, 0)-甲 基苦楝子二醇、21 (a，0)_甲基苦楝子二醇、桑葚花青素、N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC)、 nacyselyn(NAL)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸（NDGA)、金銀花雙黃酮（ochnaflavone)、洋蔥提取物 (2, 3-二氫-3, 5-二羥基-6-甲基-4H-吡喃酮）、鄰二氮菲、N-(3-氧-十二烷酰）高絲 氨酸內(nèi)酯、N-(3-氧-十二烷酰）高絲氨酸內(nèi)酯、帕立骨化醇、小白菊內(nèi)酯、倍半萜烯內(nèi)酯、 萜烯和倍半萜烯內(nèi)酯、小白菊內(nèi)酯、酚類抗氧化劑（對苯二酚和叔丁基氫醌）、來自胡椒 (Piperobliquum)的烯基苯酚、a-苯基-正叔丁基硝酮（PBN)、氧化苯胂（PA0,酪氨酸磷 酸酶抑制劑）、葉下珠（Phyllanthusurinaria)、阿魏酸植物留醇酯（米糠）、蓽撥（Piper longumlinn.)提取物、匹伐他汀原花翠素（Pitavastatinprodelphinidin)B2、3,3'_二氧 沒食子酸酯、紫檀芪、吡咯啉二硫代氨基甲酸酯（PDTC)、槲皮素、ref-1 (氧化還原因子1)、 ref-1 (氧化還原因子1)魚藤酮、羅紅霉素、蘆丁、S-烯丙基-半胱氨酸（SAC，大蒜化合 物）、Salogaviolide(矢車菊（Centaureaainetensis))、三白草酮、水飛薊素、螺內(nèi)酯、花 旗松素、四甲基哌啶、替泊沙林（5-(4-氯苯基）-^羥基（4-甲氧基苯基）-^甲基-111-吡 唑-3-丙酰胺）、百里香醌、三烯生育酚（棕櫚油）、香草醛（2-羥基-3-甲氧基苯甲醛）、維 生素B6、a-生育酚琥拍酸酯（a-torphrylsuccinate)、a-生育酚琥拍酸酯、2-生育酚 乙酸酯（2-torphryl3〇6七&七6)、？1?：(2,2,5,7,8-五甲基-6-羥基色原烷）、益智酮六和8、 來自各種類型姜（生姜）的花姜酮（zerumbon)。
[0113] 作為合成來源的其他實例，應(yīng)當(dāng)提及以下物質(zhì)：可的松和糖皮質(zhì)激素，及其酯，例 如16a，17-[(R)_環(huán)己基亞甲基二氧]-110，21-二羥基羥基孕甾-1,4-二烯-3, 20-二 酮-21-異丁酯）、水楊酰苯胺抑制劑、3, 4-二氫-1，1-二甲基-2H-1, 2-苯并硒嗪 (benzoselenazine);地氯普胺和得利普坦（dexlipotam)、N_(乙酰苯基）_2_輕基-5-碘 苯基甲酰胺；N-(2, 4-二氟苯基）-2-輕基-5-硝基苯基甲酰胺；N-(2, 4-二氟苯基）-2-輕 基-5-碘苯基甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
[0114]此外，還可以含有C0X-2的調(diào)節(jié)劑，例如羅勒、小檗堿、姜黃素、EGCG、姜、啤酒花(Humuluslupulus)、魚油、牛至、槲皮素、白藜蘆醇、迷迭香。
[0115] 在根據(jù)本發(fā)明的眼科載體體系中使用的特別優(yōu)選的活性物質(zhì)為抗炎物質(zhì)，例如 乙酰水楊酸和衍生物，例如L-賴氨酸；抗菌劑，例如鉍溴酚；抗生素，例如氨比西林、磺乙 酰胺、脫氧土霉素、慶大霉素或環(huán)丙沙星；抗過敏劑，例如色甘酸；抗組胺劑，例如左卡巴斯 汀、氮卓斯汀和/或右泛醇。
[0116] 根據(jù)本發(fā)明的眼科載體體系優(yōu)選不含防腐劑，例如不含硫柳汞等。在含有防腐劑 的情況下，特別優(yōu)選且充分的是僅存在銀離子載體體系。由此，可以以lppb至2ppm、更優(yōu) 選lOppb至lppm的濃度范圍包含銀離子。銀離子的存在可以通過向載體體系外部添加銀 鹽、如硝酸銀來實現(xiàn)，但也可以通過以下方式實現(xiàn)：載體體系與由銀合金或固體銀制成的物 體接觸，結(jié)果一小部分銀被溶解并轉(zhuǎn)移進(jìn)入到載體體系中?？赡艿暮y物體可以為例如銀 螺旋體，如在用于液體或糊狀物的計量裝置中存在的。相應(yīng)的計量裝置是已知的，例如由專 利申請EP1 466 668A1已知。以上提及的低銀濃度足以對載體體系起到防腐作用，例如 殺菌作用。
[0117] 特別地，在載體體系包含銀離子或意圖使載體體系與含銀物體接觸的情況下，有 利的是優(yōu)選以相對于總載體體系〇. 0001重量％至5重量％、優(yōu)選0. 0001重量％至1重 量％、優(yōu)選0. 001重量％至0. 5重量％的量向載體體系添加選自以下的至少一種復(fù)合物形 成劑：含硫有機(jī)化合物，特別是硫代水楊酸鈉、硫代山梨醇、半胱氨酸、N-乙?；?L-半胱氨 酸、半胱氨酸鹽酸鹽、半胱胺、胱氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、S-乙酰谷胱甘肽、硫代甘油、硫脲、 硫代乳酸鹽；和/或EDTA，EGTA及其組合。
[0118] 然而，作為其替代方案，載體體系也可以包含相對于總組合物0. 001重量％至1重 量％、優(yōu)選0. 01重量％至0. 5重量％、更優(yōu)選0. 01重量％至0. 04重量％的量的防腐劑，例 如眼科中常用的至少一種防腐劑，優(yōu)選選自以下的防腐劑：聚季銨鹽（Polyquad)、過硼酸 鈉、黃鐵礦（purite);醇類，例如氯丁醇、苯甲醇、苯氧乙醇；羧酸類，例如山梨酸；酚類，例 如對羥基苯甲酸甲酯/乙酯；脒類，例如二葡萄糖酸氯己定；季銨化合物，例如苯扎氯銨、芐 索氯銨和氯化十六烷基吡啶、芐基溴和/或其組合。
[0119] 根據(jù)本發(fā)明的載體體系可以另外包含以下組分中的一種或更多種：
[0120]a)相對總組合物優(yōu)選為0. 01重量％至5重量％的量的至少一種抗炎作用物質(zhì)和 /或抗氧化作用物質(zhì)和/或抗過敏作用物質(zhì)，其選自類黃酮（例如蘆丁、槲皮素、姜黃素）、 異黃酮（例如水飛薊素）、多酚（例如白藜蘆醇）、花色素苷、三萜烯、單萜烯醇、酚羧酸、類 胡蘿卜素（例如P-胡蘿卜素、a-胡蘿卜素、番茄烯、P-隱黃素、葉黃素、玉米黃質(zhì)）、類 視色素（例如維甲酸）、生育酚（維生素E)和生物素、維生素A、C、D、K、輔酶Q( =Q10)肉 毒堿、N-乙?；舛緣A、谷胱甘肽、鼠尾草酚、泛醌和/或?；撬幔?或優(yōu)選來自迷迭香、 沙棘、沒藥、小米草（eyebright)、甘菊、山金車、萬壽菊、百里香、紫錐花、金蓋花、茶樹、茶樹 叢、北美沙果（野櫻梅）、銀杏、人參、藍(lán)莓、接骨木、薰衣草、大茴香的屬或種的植物的植物 單一物質(zhì)、物質(zhì)混合物、液體或固體提取物、蒸餾物或油或者油或醚油，
[0121] b)相對總組合物優(yōu)選為0. 01重量％至5重量％的量的至少一種凝膠形成劑，其選 自天然或合成聚合物，
[0122] c)相對總組合物優(yōu)選為0. 5重量％至5重量％的量的至少一種增稠劑，
[0123]d)至少一種水分保持劑，
[0124]e)至少一種助劑，尤其是選自無機(jī)緩沖物質(zhì)、有機(jī)緩沖物質(zhì)、無機(jī)鹽、有機(jī)鹽、黏度 調(diào)節(jié)劑、溶劑、溶解促進(jìn)劑（例如卵磷脂、聚乙二醇甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻酸 酯、聚乙烯單硬脂酸酯（例如Myrj49)、聚山梨醇酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油 月桂酸酯、甲基纖維素、Polychol、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇 棕櫚酸酯、失水山梨醇三油酸酯，
[0125]f)溶解加速劑、鹽形成劑、黏度和稠度控制劑、增溶劑、潤濕劑、增量劑、填充和載 體物質(zhì)、滲透性調(diào)節(jié)劑及其混合物，以及
[0126]g)前述組分的組合。
[0127] 使用所述至少一種抗炎作用物質(zhì)和/或抗氧化作用物質(zhì)和/或抗過敏作用物質(zhì)主 要因為其在眼中的生理作用。這些物質(zhì)例如停止組織中的氧化損傷，例如在過度免疫反應(yīng) 的情況下由活性氧物質(zhì)引起的氧化損傷；它們部分地作為為抗炎劑等。此外，它們還保護(hù) ? -3FS在制劑中在氧化分解前不被氧化。
[0128] 在此，維生素A包括維生素A1 (視黃醇），維生素A2 (3-脫氫視黃醇），維生素A酸， 維生素A衍生物（視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯等），全反式視黃酸（ATRA、aRA、維甲酸）， 13-順式-維甲酸或13-順式視黃酸（異維甲酸），維生素A類似物，例如全反式視黃酸。
[0129] 維生素C包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸乙酸酯，而維生素E包括 Y-生育三烯酚和6-羥基-2, 5, 7, 8-四甲基色滿-2-羧酸（trolox)。
[0130]抗氧化劑的實例為：萜類（單萜、倍半萜、二萜、三萜）、類胡蘿卜素胡蘿卜素 和胡蘿卜素）、羥基酪醇、zeathin、葉黃素、蕃茄紅素、花青素、隱黃質(zhì)、葉黃素、表兒茶 素、槲皮素、石榴多酚和鞣花酸；綠原酸、沒食子酸、阿魏酸、咖啡酸、a-生育酚、a-生育酚 酯、抗壞血酸、抗壞血酸酯（肉豆蘧酸酯、棕櫚酸酯和硬脂酸酯）、胡蘿卜素、半胱氨酸、 乙酰半胱氨酸（N-乙?；?L-半胱氨酸同時也為化痰劑）、輔酶Q、艾地苯醌（類似Q10的 合成醌類）、葉酸（維生素B2組）、植酸、順式和/或反式咪唑丙烯酸、肌肽（N-0 _(丙氨 酸-L-組氨酸）、組氨酸、黃酮、類黃酮、番茄烯、牛磺酸、酪氨酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽酯、 a-硫辛酸、泛醌、煙酸、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、沒食子酸酯（沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒 食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯）、磷酸衍生物（單磷酸酯、多磷酸酯）、丁基羥基甲苯、丁基羥 基苯甲醚、四氧二甲基聯(lián)苯、三烯生育酚（維生素E物質(zhì)組的一部分）、多元醇、多酚、檸檬 酸、酒石酸、乙二胺四乙酸（作為二Na鹽或二NaCa鹽的EDTA)、松柏醇苯甲酸酯和/或其作 為抗氧化劑的衍生物。
[0131] 抗氧化劑可以直接添加或者以油或醚油的形式添加。
[0132] 麥胚油包含例如：生育酚、類胡蘿卜素、麥角鈣化留醇、葉酸（維生素B9)、泛酸、植 物甾醇和酚，例如二氫槲皮素等。
[0133] 適合用于根據(jù)本發(fā)明的載體體系的凝膠形成劑優(yōu)選包括天然或合成的聚合物。天 然聚合物優(yōu)選選自瓊脂、海藻酸、海藻酸鹽、酰胺化果膠、海藻酸丙二醇酯、卡波姆、角叉菜 膠、酪蛋白、纖維素衍生物（甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉）、達(dá)馬樹脂、 糊精、帚叉藻聚糖、明膠、瓜爾豆膠、瓜爾豆膠、吉蘭糖膠、印度樹膠（ghattigum)、阿拉伯膠 (Gummiarabicum)、來自云杉樹液的樹膠、角豆膠、刺梧桐樹膠、角蛋白、魔芋粉、L-HPC、槐 樹豆膠、乳香脂、果膠、蟲膠、（可能經(jīng)改性的）淀粉、塔拉膠、胺黃樹膠、黃原膠及其衍生物。
[0134] 在根據(jù)本發(fā)明的載體體系中可以優(yōu)選含有的增稠劑包括例如：小燭樹蠟和巴西棕 櫚蠟以及微晶蠟、卡波姆、聚氧化乙烯增稠劑、泊咯沙姆、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙甲纖維素、聚維酮、透明質(zhì)酸、聚乳酸及其衍生物。所述增稠劑優(yōu)選以相對于根據(jù)本發(fā)明 的藥物組合物總重量的0. 5重量％至5重量％的量使用。
[0135]因此，其中可以存在本發(fā)明的眼科載體體系的優(yōu)選制劑為液體、黏稠、或半固體形 式，特別是凝膠，觸變凝膠，脂質(zhì)體凝膠，油凝膠，有機(jī)凝膠，微乳凝膠，噴霧凝膠，油包水乳 齊U、特別是油包水微乳劑或納米乳劑，原位凝膠，霜劑或油的形式。
[0136]由此，微乳凝膠為其中平均粒徑d5(l小于0. 1ym的乳劑凝膠。
[0137] 本發(fā)明的眼科載體體系特別適合用于預(yù)防和/或治療炎癥（例如葡萄膜炎（前葡 萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎）、虹膜炎、絨膜炎、azoor(急性區(qū)域性隱匿 性外層視網(wǎng)膜病變）、視神經(jīng)炎）、白內(nèi)障（greystar)、青光眼、視網(wǎng)膜病、黃斑變性（AMD)、 視網(wǎng)膜脫離、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和/或脈絡(luò)膜黑色素瘤，和/或用于眼外科手術(shù)的前處理和/ 或后處理，特別是選自眼前部的外科手術(shù)、利用晶狀體植入的白內(nèi)障摘除術(shù)、屈光性外科手 術(shù)、角膜和角膜移植的手術(shù)和/或鞏膜的手術(shù)的外科手術(shù)。
[0138] 由此，眼科載體體系可能的施用特別為對眼的局部施用，例如通過將液滴置于眼 中或置于眼表面上，通過噴霧到眼中或噴霧到眼上或噴霧到眼表面上，或者通過以液滴或 作為凝膠沉積物置于結(jié)膜囊中，或者作為插入物。
[0139] 優(yōu)選地，本發(fā)明的載體體系可以每天一次至每小時一次、優(yōu)選每天一次至四次地 施用。
[0140] 此外，本發(fā)明涉及一種眼科試劑盒，其包含
[0141]a)包含相對于總眼科試劑盒彡30重量％至99. 95重量％的至少一種脂肪酸酯，和 相對于總眼科試劑盒0. 001重量％至< 50重量％的一種或至少一種乳化劑的眼科體系，以 及
[0142]b)包含藥學(xué)上有效濃度的至少一種眼科活性物質(zhì)的眼科活性物質(zhì)制劑，所述眼科 活性物質(zhì)選自抗生素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、局部麻醉劑、減充血劑、非留體消炎劑、病毒抑制 齊IJ、抗菌劑、可的松、抗過敏活性物質(zhì)、前列腺素類似物、來自抗組胺和/或皮質(zhì)類固醇類活 性物質(zhì)種類的活性物質(zhì)、抗過敏活性物質(zhì)、泛酸衍生物、非留體抗炎藥物、血管收縮劑和/ 或抗青光眼活性物質(zhì)，
[0143] 作為單獨(dú)的制劑。
[0144] 因此，根據(jù)本發(fā)明的眼科試劑盒適合于與之前描述的眼科載體體系相同的適應(yīng) 癥。與眼科載體體系相比，所述試劑盒由至少兩種單獨(dú)的組分即制劑組成，所述制劑例如可 以彼此同時地施用至眼，但是也可以以任何順序基本上連續(xù)地施用，然而優(yōu)選先施用載體 體系。同樣地，可能的施用因而與前面描述的眼科載體體系相同。
[0145] 在一個優(yōu)選的實施方案中，作為眼科試劑盒組分的眼科體系不含活性物質(zhì)，即除 了眼科體系外，活性物質(zhì)在試劑盒中單獨(dú)提供。這使得能夠提供寬的應(yīng)用范圍，使得可以實 現(xiàn)將各活性物質(zhì)與眼科體系一起特別針對性地施用到眼，從而改善活性物質(zhì)的滲透。此外， 各制劑的最佳儲存條件可以單獨(dú)選擇。因此，眼科載體體系可以在優(yōu)選的條件下儲存，另外 眼科活性物質(zhì)制劑為此同樣地在最佳儲存條件下儲存，使得可以保證眼科試劑盒總的長耐 久性。
[0146] 同樣地，可以設(shè)想，眼科體系實際上包含作為試劑盒組分的一種或更多種眼科活 性物質(zhì)，以及能夠與另外的眼科活性物質(zhì)制劑結(jié)合的至少一種另外的活性物質(zhì)。
[0147] 試劑盒的組分可以混合到一起，例如在施用到眼之前立即混合，并且混合物可以 通過前文描述的優(yōu)選施用類型施用到眼上或眼中；然而，同樣地，將試劑盒的組分各自施用 至IJ眼上或眼中也是可能的。特別地，優(yōu)選的是首先施用眼科體系，使得在相應(yīng)的施用部位進(jìn) 行去除上皮的緊密連接。然后，可以施用活性物質(zhì)組合物。
[0148] 試劑盒中的眼科體系由此可以與之前描述的眼科載體體系相同地配置，特別是在 考慮其稠度或者可能存在的另外的成分時。在這方面，參考前文描述的眼科載體體系的優(yōu) 選實施方案，并且將其類似地應(yīng)用于試劑盒的眼科體系。
[0149] 前文在眼科載體體系的情況中提及的所有活性物質(zhì)同樣適合作為用于眼科試劑 盒的合適的活性物質(zhì)。
[0150] 試劑盒體系中的眼科活性物質(zhì)制劑可以包含"持續(xù)釋放"的藥物遞送體系，例如可 降解的聚合物、微球、膠束、脂質(zhì)體。
[0151] 試劑盒體系中的眼科活性物質(zhì)制劑可以以水性或油性制劑存在，如水凝膠、油凝 膠、噴霧凝膠、微乳劑等。
[0152] 試劑盒也可以與用于增加滲透的眼科體系和市售的活性物質(zhì)制劑組合。
[0153] 同樣地，本發(fā)明的主題為包含以下組分的組合物的用途：
[0154]a)相對于總組合物彡30重量％至99. 95重量％的至少一種脂肪酸酯，
[0155]b)相對于總組合物0. 05重量％至< 50重量％的一種或至少一種乳化劑，
[0156] c)藥學(xué)上有效濃度的至少一種眼科活性物質(zhì)，其選自抗生素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、 局部麻醉劑、減充血劑、非留體消炎劑、病毒抑制劑、殺菌劑、可的松、抗過敏活性物質(zhì)、前列 腺素類似物、來自抗組胺和/或皮質(zhì)類固醇類活性物質(zhì)種類的活性物質(zhì)、抗過敏活性物質(zhì)、 泛酸衍生物、非留體抗炎藥物、血管收縮劑和/或抗青光眼活性物質(zhì)，
[0157] 和/或前述眼科試劑盒作為用于眼科活性物質(zhì)滲透穿過哺乳動物的眼的角膜和/ 或鞏膜和/或用于眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜的載 體體系、滲透加速劑、滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑/改進(jìn)劑/加速劑。
[0158]由此，前述組合物以與前述關(guān)于眼科載體體系或眼科試劑盒相同的方式施用和/ 或應(yīng)用于與其相同的應(yīng)用可能性。由此，所使用的上述組合物的優(yōu)選物質(zhì)組成同樣地對應(yīng) 于如上所述的眼科載體體系的物質(zhì)組成。
[0159] 此外，本發(fā)明涉及一種用于無菌流體的流體分配器，其具有
[0160]a)連接進(jìn)入口和流出口并在其中具有與流體接觸的至少一種微量作用的活性物 質(zhì)的通道，所述進(jìn)入口用于由柔性材料制成的儲存容器中包含的流體，所述流出口用于分 配流體；
[0161]b)在沒有壓縮空氣補(bǔ)償?shù)那闆r下操作的計量泵，其包括用于關(guān)閉進(jìn)入口的進(jìn)給 閥，所述進(jìn)給閥具有可以通過微量作用的活性物質(zhì)與流體相互作用的材料；和
[0162] c)可以與流體接觸的彈簧機(jī)構(gòu)，
[0163] 進(jìn)給閥和彈簧機(jī)構(gòu)具有不銹鋼材料作為微量作用的活性物質(zhì)，并且在出口通道的 上部中設(shè)置有去污染機(jī)構(gòu)，所述去污染機(jī)構(gòu)具有可以通過微量作用物質(zhì)與流體相互作用的 材料，所述微量作用物質(zhì)選自銀、銀鹽、其他銀化合物、其合金、和金屬形式或鹽形式或者作 為其化合物的其納米物質(zhì)，儲存容器中包含的流體為根據(jù)本發(fā)明的眼科載體體系。
[0164] 在根據(jù)本發(fā)明的流體分配器的情況下，彈簧可以與流體接觸，例如通過位于通道 中的彈黃。
[0165] 關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的其中可以儲存眼科載體體系的這種流體分配器，參考專利申請 EP1 466 668A1。關(guān)于該專利申請的流體分配器的所有實施方案參考該專利申請的主題 來完成。
[0166] 然而，同樣地，可以的是所述彈簧不能與流體接觸或不與流體接觸。根據(jù)該同樣優(yōu) 選的實施方案，例如，彈簧不位于通道中，例如設(shè)置在通道之外。
[0167] 參照之后以舉例的方式給出的制劑更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是不將本發(fā)明限制于 其所表示的具體參數(shù)。
[0168] 以舉例的方式給出的根據(jù)本發(fā)明的以下成分適合作為用于眼科活性物質(zhì)滲透穿 過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜和/或用于眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過哺乳動物 的眼的角膜和/或鞏膜用來預(yù)防和/或治療眼前部和/或眼后部疾病的眼科載體體系。
[0169] 實施例1-用于各種活性物質(zhì)的制劑的透明微乳凝膠基體
【權(quán)利要求】
1. 一種眼科載體體系，其包含： a) 相對于總組合物，> 30重量％至99. 95重量％的至少一種脂肪酸酯， b) 相對于總組合物，0. 001重量％至< 50重量％的一種或至少一種乳化劑，以及 c) 藥學(xué)上有效濃度的至少一種眼科活性物質(zhì)，其選自抗生素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、局部 麻醉劑、減充血劑、非留體消炎劑、病毒抑制劑、抗菌劑、可的松、抗過敏活性物質(zhì)、前列腺素 類似物、來自抗組胺和/或皮質(zhì)類固醇類活性物質(zhì)種類的活性物質(zhì)、抗過敏活性物質(zhì)、泛酸 衍生物、非留體抗炎藥、血管收縮劑和/或抗青光眼活性物質(zhì)， 所述眼科載體體系用于在預(yù)防和/或治療眼的前部/或后部的疾病中至少一種眼科活 性物質(zhì)滲透穿過哺乳動物眼的角膜和/或鞏膜，和/或至少一種眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì) 輸送穿過哺乳動物眼的角膜和/或鞏膜。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科載體體系，其特征在于 a) 所述脂肪酸酯選自肉豆蘧酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯，和/或 b) 所述乳化劑選自 -卵磷脂，優(yōu)選磷脂酰膽堿含量為至少90重量％、更優(yōu)選至少95重量％的含磷脂酰膽 堿的組合物，特別是Epikuron 100或Epikuron 200; -具有2至7的HLB值的乳化劑，特別是乙氧基化甘油三酯，例如PEG-5蓖麻油（HLB =3. 9)、PEG-6 二蓖麻醇酸酯（HLB = 5. 0)、PEG-7 氫化蓖麻油（Cremophor# WO 7, HLB =5.0);失水山梨醇酯，例如失水山梨醇油酸酯（SpanK: 80, HLB = 4. 5)、失水山梨醇硬 脂酸酯（HLB = 5. 0)、失水山梨醇倍半油酸酯（Crilf6 43, HLB = 3. 7)、失水山梨醇異硬脂 酸酯（Crillκ 6, HLB = 4. 7)、失水山梨醇三硬脂酸酯（Crilf 35, HLB = 2· 1);聚乙氧基 化脂肪酸和聚乙氧基化脂肪醇，例如PEG-2油酸酯（HLB = 5. 0)、PEG-4二硬脂酸酯（HLB = 3. 0) ;PEG-2硬脂酸酯（HLB = 4. 4)、鯨蠟硬脂醇聚醚-3 ( Volpo ; CS3，HLB = 5. 0)、鯨蠟醇 聚醚-2 ( VolpO? C2, HLB = 5. 3);以及其混合物。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其特征在于， a) 相對于總組合物，所述至少一種脂肪酸酯的總含量為50重量％至99. 9重量％，優(yōu)選 70重量％至99. 5重量％，和/或 b) 相對于總組合物，所述一種或至少一種乳化劑的總含量為0. 05重量％至15重量％， 優(yōu)選0. 1重量％至15重量％，更優(yōu)選0. 5重量％至12重量％，更優(yōu)選5重量％至10重量％, 特別優(yōu)選5重量％至8重量％，特別是5重量％至7重量％。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其包含至少一種ω-3脂肪酸和/ 或選自酯、甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯、脂質(zhì)、氧化產(chǎn)物、羧酸鹽、酰胺、其他藥學(xué)上可接 受的羧酸衍生物及其混合物中的一種ω-3脂肪酸衍生物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼科載體體系，其特征在于，所述至少一種ω-3脂肪酸選 自α-亞麻酸、硬脂四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸（ΕΡΑ)、二十二碳五烯酸（DPA)、 二十二碳六烯酸、消退素、十六碳三烯酸、二十碳三烯酸、二i^一碳五烯酸、二十四碳五烯 酸、二十四碳六烯酸、由其衍生的氧化產(chǎn)物、及其混合物和組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4和5中任一項所述的眼科載體體系，其特征在于，所述至少一種 ω-3脂肪酸是以以下形式被包含的： a) 有機(jī)醇的酯，優(yōu)選具有1至18個碳原子的直鏈或支化脂肪族一元醇的酯，特別優(yōu)選 甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯，和/或 b) 植物油或動物油，所述植物油或動物油除所述至少一種ω-3脂肪酸外還包含至少 一種ω-6脂肪酸，所述ω-3脂肪酸與所述ω-6脂肪酸的摩爾比為100 :1至1 :100,優(yōu)選 20 :1至1 :10,更優(yōu)選15 :1至1 :1，特別優(yōu)選8 :1至2 :1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項所述的眼科載體體系，其特征在于，所述至少一種 ω-3脂肪酸以選自以下的油的形式存在：海藻油、魚油、紫蘇子油、Shidk亞麻油、亞麻薺 油、印加果油、菜籽油、橄欖油、月見草油、豆油、大麻油、胡桃油、花生油、芝麻油、玉米油、亞 麻籽油和/或其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的眼科載體體系，其特征在于，所述至少一種 ω-3脂肪酸和/或其衍生物相對于總組合物的含量為0. 01重量％至60重量％，優(yōu)選0. 05 重量％至30重量％，特別優(yōu)選0. 1重量％至10重量％。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其特征在于，所述組合物不含選 自季銨化合物的化合物，所述季銨化合物例如苯扎氯銨；甘膽酸納和/或夫西地酸納。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其包含選自以下的至少一種另 外的組分： a) 相對總組合物優(yōu)選為0. 01重量％至5重量％的量的至少一種抗炎作用物質(zhì)和/或 抗氧化作用物質(zhì)和/或抗過敏作用物質(zhì)，其選自類黃酮（例如蘆丁、槲皮素、姜黃素）、異黃 酮（例如水飛薊素）、多酚（例如白藜蘆醇）、花色素苷、三萜烯、單萜烯醇、酚羧酸、類胡蘿 卜素（例如β -胡蘿卜素 、α -胡蘿卜素、蕃茄烯、β -隱黃素、葉黃素、玉米黃質(zhì)）、類視色 素（例如維甲酸）、生育酚（維生素 Ε)和生物素、維生素 A、C、D、K、輔酶Q( = Q10)肉毒堿、 N-乙?；舛緣A、谷胱甘肽、鼠尾草酚、泛醌和/或?；撬?，和/或優(yōu)選來自迷迭香、沙棘、沒 藥、小米草、甘菊、山金車、萬壽菊、百里香、紫錐花、金盞花、茶樹、茶樹叢、北美沙果（野櫻 梅）、銀杏、人參、藍(lán)莓、接骨木、薰衣草、大茴香的屬或種的植物的植物單一物質(zhì)、物質(zhì)混合 物、液體或固體提取物、蒸餾物或者油或醚油， b) 相對總組合物優(yōu)選為0. 01重量％至5重量％的量的至少一種凝膠形成劑，其選自天 然或合成聚合物， c) 相對總組合物優(yōu)選為0. 5重量％至5重量％的量的至少一種增稠劑， d) 至少一種水分保持劑， e) 至少一種助劑，其選自無機(jī)緩沖物質(zhì)、有機(jī)緩沖物質(zhì)、無機(jī)鹽、有機(jī)鹽、黏度調(diào)節(jié)劑、 溶劑、溶解促進(jìn)劑、溶解加速劑、鹽形成劑、黏度和稠度控制劑、增溶劑、潤濕劑、增量劑、填 充和載體物質(zhì)、滲透調(diào)節(jié)劑及其混合物，以及 f) 前述組分的組合。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其為液體、黏稠、或半固體形式， 特別是凝膠、觸變凝膠、脂質(zhì)體凝膠、有機(jī)凝膠、微乳凝膠、噴霧凝膠、油包水乳劑、原位凝 膠、霜劑或油的形式。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其特征在于，所述眼科載體體系 不含防腐劑，例如不含硫柳汞。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其用于預(yù)防和/或治療炎癥（例 如葡萄膜炎、虹膜炎、絨膜炎、az〇〇r(急性區(qū)域性隱匿性外層視網(wǎng)膜病變）、視神經(jīng)炎）、白 內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、黃斑變性（AMD)、視網(wǎng)膜脫離、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和/或脈絡(luò)膜黑色 素瘤，和/或用于眼的外科手術(shù)的前處理和/或后處理，特別是選自眼前部的外科手術(shù)、利 用晶狀體植入的白內(nèi)障摘除術(shù)、屈光性外科手術(shù)、角膜和角膜移植的手術(shù)和/或鞏膜的手 術(shù)的外科手術(shù)。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其用于對眼的局部施用，特別是 通過將液滴置于眼中或置于眼表面上，通過噴霧到眼中或噴霧到眼上或噴霧到眼表面上， 或者通過以液滴或作為凝膠沉積物置于結(jié)膜囊中，或者作為插入物。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的眼科載體體系，其特征在于，每天1次至每小時 1次，優(yōu)選每天1至4次地進(jìn)行施用。
16. -種眼科試劑盒，其包含： a) 包含相對于總眼科試劑盒>30重量％至99. 95重量％的至少一種脂肪酸酯，和相對 于總眼科試劑盒0. 001重量％至< 50重量％的一種或至少一種乳化劑的眼科體系，以及 b) 包含藥學(xué)上有效濃度的至少一種眼科活性物質(zhì)的眼科活性物質(zhì)制劑，所述眼科活性 物質(zhì)選自抗生素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、局部麻醉劑、減充血劑、非留體消炎劑、病毒抑制劑、 抗菌劑、可的松、抗過敏活性物質(zhì)、前列腺素類似物、來自抗組胺和/或皮質(zhì)類固醇類活性 物質(zhì)種類的活性物質(zhì)、抗過敏活性物質(zhì)、泛酸衍生物、非留體抗炎藥物、血管收縮劑和/或 抗青光眼活性物質(zhì)， 作為單獨(dú)的制劑。
17. 包含以下組分的組合物： a) 相對于總組合物> 30重量％至99. 95重量％的至少一種脂肪酸酯， b) 相對于總組合物0. 05重量％至< 50重量％的一種或至少一種乳化劑， c) 藥學(xué)上有效濃度的至少一種眼科活性物質(zhì)，其選自抗生素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、局部 麻醉劑、減充血劑、非留體消炎劑、病毒抑制劑、抗菌劑、可的松、抗過敏活性物質(zhì)、前列腺素 類似物、來自抗組胺和/或皮質(zhì)類固醇類活性物質(zhì)種類的活性物質(zhì)、抗過敏活性物質(zhì)、泛酸 衍生物、非留體抗炎藥物、血管收縮劑和/或抗青光眼活性物質(zhì)， 和/或根據(jù)前述權(quán)利要求所述的眼科試劑盒作為用于至少一種眼科活性物質(zhì)滲透穿 過哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜和/或用于至少一種眼科活性物質(zhì)的活性物質(zhì)輸送穿過 哺乳動物的眼的角膜和/或鞏膜的載體體系、滲透加速劑、滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑/改進(jìn) 齊U/加速劑。
18. -種用于無菌流體的流體分配器，其具有 a) 連接進(jìn)入口和流出口并在其中具有與流體接觸的至少一種微量作用的活性物質(zhì)的 通道，所述進(jìn)入口用于由柔性材料制成的儲存容器中包含的流體，所述流出口用于分配流 體， b) 在沒有壓縮空氣補(bǔ)償?shù)那闆r下操作的計量泵，其包括用于關(guān)閉所述進(jìn)入口的進(jìn)給 閥，所述進(jìn)給閥具有可以通過微量作用的活性物質(zhì)與流體相互作用的材料；和 c) 可以與流體接觸的彈簧機(jī)構(gòu)， 所述進(jìn)給閥和所述彈簧機(jī)構(gòu)具有不銹鋼材料作為微量活性的活性物質(zhì)，并且在出口通 道的上部中設(shè)置有去污染機(jī)構(gòu)，所述去污機(jī)構(gòu)具有可以通過微量作用物質(zhì)與流體相互作用 的材料，所述微量作用物質(zhì)選自銀、銀鹽、其他銀化合物、其合金、和金屬形式或鹽形式或者 作為其化合物的其納米物質(zhì)， 其特征在于， 儲存容器中包含的流體為根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的眼科載體體系。
【文檔編號】A61K31/355GK104394859SQ201380025808
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月15日
【發(fā)明者】猶特·斯坦因費(fèi)爾德, 弗蘭克·霍爾澤, 李赫熙, 馬庫斯·馬勒 申請人:F·霍爾澤股份有限公司