用于監(jiān)測生物統(tǒng)計指標的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明描述哺乳動物個體的生物統(tǒng)計指標的測量方法。相關生物統(tǒng)計指標包括血細胞比容、血漿容量、分布容量和腎小球濾過率。所述方法尤其適用于具有快速失血的個體和具有不穩(wěn)定血細胞比容的個體?？梢酝ㄟ^將具有動態(tài)熒光標記和靜態(tài)熒光標記或具有兩種熒光標簽的單一靜態(tài)標記的注射液投與到所述個體的血管系統(tǒng)中，并且監(jiān)測所述標記或熒光標簽在一段時間內的發(fā)射強度來測量血細胞比容。然后可以使用經校準光譜分析儀，通過測定所述標記在T0時的原始比率，計算表觀血細胞比容，并且應用校正因子來計算血細胞比容。
【專利說明】用于監(jiān)測生物統(tǒng)計指標的組合物和方法
[0001] 相關申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求2012年2月17日提交的美國臨時申請第61/600, 182號的優(yōu)先權，其 揭示內容以其全文并入本文中。

【背景技術】
[0003] 本發(fā)明大體上涉及從哺乳動物個體，并且優(yōu)選地人類個體收集生物統(tǒng)計信息的組 合物和方法。更具體地說，本發(fā)明是針對用于定量個體的血細胞比容和其它生理參數的熒 光光譜法，所述方法是通過將包含一或多種熒光標記的經校準注射液引入到個體的血管系 統(tǒng)中，并且監(jiān)測所述熒光標記在一段時間內的發(fā)射強度。
[0004] 生物統(tǒng)計指標是開業(yè)醫(yī)生用于輔助診斷患者的有價值的工具，并且其確定恰當的 醫(yī)學治療過程的能力通常受限于對快速和準確的定量生物統(tǒng)計信息的訪問。開業(yè)醫(yī)生所用 的一些常見生物統(tǒng)計指標包括核心體溫、血壓、心率和呼吸率、血氧合和血細胞比容、腎小 球濾過率（"GFR"）等。雖然開業(yè)醫(yī)生可以偏愛在決定特定治療之前評定多個生物統(tǒng)計指 標，但是患者的病況會快于可以評定指標惡化。在這些情況下，要求開業(yè)醫(yī)生用有限的信息 作出決策，有可能降低患者的存活機率。因此，需要能夠迅速并準確地測定一或多個生物統(tǒng) 計指標的方法和裝置。
[0005] 血細胞比容（"HCT"）也統(tǒng)稱為紅細胞壓積，是紅血細胞與總血容量的容量比。血 細胞比容可以基于性別和年齡而有所不同。健康成年人的典型血細胞比容水平是男性約 45 %并且女性約40%。HCT常用于在患者護理的早期輔助診斷，并且異常HCT水平可以指 示某些醫(yī)學病況。已經將異常高的血細胞比容水平與登革熱（dengue fever)、缺氧相關疾 ?。ɡ鏑0PD)、脫水等聯(lián)系在一起，同時已經將異常低的血細胞比容水平與出血、由低紅 細胞生成素水平引起的慢性腎病、減充血性心力衰竭等聯(lián)系在一起。
[0006] 存在若干種目前可用于測定HCT的方法和裝置。名稱"紅細胞壓積"源于HCT的 傳統(tǒng)測定方法，在所述傳統(tǒng)測定方法中，向肝素化血液樣品施加離心力，接著測量紅血細胞 與總血容量的容量比。雖然這種方法相對準確，但是為了分析，通常將血液樣品傳送到與患 者護理房間分開的醫(yī)學實驗室，這會大幅度增加樣品處理時間并限制其在時間棘手的醫(yī)學 情況中的效用。
[0007] 已經開發(fā)出非侵襲性光譜HCT裝置，例如Hema Metrics (凱斯維爾（Kaysville)， 猶他州（UT))的Critxcan〃，通過利用血液的光學特性來解決傳統(tǒng)方法的一些限制。本領域 中已知血液具有非線性光學特性，其產生波長相關的光衰減系數。已知這些衰減系數也是 血細胞比容相關的。一些波長（例如620和680nm)的衰減系數已知是相對線性的，而其它 波長（例如488和594nm)的衰減系數已知是非線性的。非侵襲性光譜HCT裝置測量兩種 或兩種以上具有不同波長和衰減系數的光信號在組織的高度血管化部分上的相對衰減。常 規(guī)操作通過使光信號穿過第一光導管傳輸到第一光學界面并且進入組織部分中開始，其中 所述組織與光信號以光學方式相互作用，產生衰減信號。衰減信號然后可以傳輸或反射到 第二光學界面，其中第二光導管將光信息傳輸到檢測器。然后使用預定數學關系式將衰減 信號強度的比率轉化成血細胞比容水平。這些非侵襲性光譜HCT方法和裝置通常使用一或 多種常規(guī)噪聲處理技術，例如相對脈動信號分析，以便獲得足以允許準確測量的信噪比。
[0008] 如在本申請中所使用的"光導管"意指透明光波導，例如纖維光纜或光反射管，其 能夠將光信號從一個位置傳輸到另一個位置。光導管可以包含光波導，例如單一纖維光纜 或圍繞常見光源和光學界面排列的多個光波導，例如一束纖維光纜。"光學界面"是將光導 管的遠離光源或光信號檢測器的終端與外部環(huán)境隔開的光學邊界。
[0009] 雖然非侵襲性光譜HCT裝置和其它非侵襲性直接光譜裝置（例如脈搏血氧計）提 供幾乎瞬時并且相對準確的結果，但是它們受限于其對相對較大一部分組織容納多個光學 界面的需要。這些裝置還受限于皮膚組織傳輸足夠光信息水平的能力，和其對多個光學界 面之間固定的光學幾何（通常產生機械剛性裝置）的需要。多個界面之間固定的光學幾何 由于由多個光學界面處的光散射引起的光學噪聲，進一步限制這些裝置通過使用一次性無 菌屏障（例如低密度聚乙烯（LDPE)塑料襯管）維持無菌環(huán)境的能力。因此，通常處理掉光 譜傳感器本身以維持無菌環(huán)境。重癥加強護理病房中所用的一次性脈搏血氧計是常見實 例。雖然這個策略維持無菌環(huán)境，但是相比于使用傳統(tǒng)無菌屏障，它也顯著增加醫(yī)療護理的 成本。
[0010] 先前已經在美國專利申請第12/425, 827號和第12/946,471號以及PCT專利申請 第PCTIUS2009/040994號和第PCT/US 10/32997號中揭示用于通過單一柔性光導管監(jiān)測腎 小球濾過率（"GFR"）并且測定血漿容量的侵襲性間接熒光光譜方法和裝置。如本申請中 所定義，術語"血漿容量"是指個體的血管結構中所含血漿的總量，而術語"循環(huán)血漿容量" 是指個體的血管結構中所含流動血漿的量。雖然"血漿容量"和"循環(huán)血漿容量"的測量是 類似并且相關的，但是它們是不相同的。
[0011] 熒光光譜系統(tǒng)通常包括用于激發(fā)熒光標記的光源、用于傳輸光源并且接收熒光信 號的光導管、用于測量熒光信號的光檢測器、用于儲存光譜數據集的構件（例如數字記憶 儲存裝置）、用于處理光譜數據集以計算GFR的構件（例如數字計算處理器）和所計算的 GFR的輸出（例如數字顯示器）。
[0012] 可以使用熒光光譜系統(tǒng)，通過以下各步來測定GFR :將光導管的終端插入到動物 個體的血管中，投與含有第一組突光特征（即，激發(fā)和發(fā)射波長）的動態(tài)標記和第二組突光 特征的穩(wěn)態(tài)標記的快速注射，熒光監(jiān)測在一段時間內動態(tài)標記相對于靜態(tài)標記的減少量， 并且使用一系列數學步驟基于標記的相對變化計算GFR?；蛘撸梢酝ㄟ^在靜態(tài)標記達到準 穩(wěn)態(tài)血管分布時測量其熒光信號強度，并且使信號強度的減少量與快速注射的稀釋度相關 聯(lián)來測定如先前所定義的分布容量。
[0013] 熒光光譜系統(tǒng)通常使用侵襲性最小的光導管來監(jiān)測熒光標記。雖然使用非侵襲性 光導管監(jiān)測熒光標記將是有利的，但是相對低的信號強度以及組織自發(fā)熒光已經抑制其使 用。口腔是可以限制組織自發(fā)熒光并且由于相對較薄的組織而提供潛在地高信噪比的唯一 高度血管化位置；但是，口腔也是不斷運動并且再調整的位置。目前可獲得的所有光學經口 探針都需要通過良好訓練過的操作者進行不斷的手動定位以克服口腔運動。
[0014] 測定HCT的常規(guī)光譜方法假設在觀察期內，血液具有恒定的光學特性。這個假設 被直接用于將多個波長的光信號的衰減與HCT相關聯(lián)，而與觀察期的長度無關。雖然用于 測定GFR和血漿容量的常規(guī)熒光注射液正在被開發(fā)用于人類使用并且已經顯示出有利的 生物相容性，并且在某些醫(yī)學情況下，通常用GFR和血漿容量來評定HCT，但是由于由注射 液中所用的動態(tài)標記的濃度不斷改變引起的動態(tài)光學特性，尚未使用所述常規(guī)熒光注射液 來測量HCT。
[0015] 非侵襲性直接光譜方法和裝置要求以固定幾何使用多個光學界面和光導管，產生 機械剛性并且難以滅菌的裝置。雖然熒光光譜系統(tǒng)能夠通過單一光導管測量GFR和血漿容 量，但是由于動態(tài)標記的濃度不斷改變，它們通常不能測量血細胞比容。因此，仍然存在開 發(fā)一種熒光測量患者的血細胞比容的無菌并且準確的方法的臨床需求。提供本發(fā)明來解決 上文所論述的問題和其它問題，并且提供現(xiàn)有診斷技術未提供的優(yōu)點和方面。本發(fā)明的特 征和優(yōu)點的完整討論推遲到以下詳細描述，其參考附圖進行。


【發(fā)明內容】

[0016] 本發(fā)明涉及測量哺乳動物個體的血細胞比容、GFR和其它生物統(tǒng)計指標的系統(tǒng)和 方法。
[0017] 本發(fā)明的一個方面是提供用于測量哺乳動物個體的血細胞比容的注射液，所述注 射液可以包含（a)具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長的第一突光標記；(b)具有第二激發(fā) 波長和第二發(fā)射波長的第二熒光標記；以及（c)注射液載劑；其中所述第一熒光標記是動 態(tài)分子，并且所述第二熒光標記是靜態(tài)分子；并且其中所述注射液已經經歷校準，從而提供 含有所述注射液的參數的校準鑒定。
[0018] 在另一個方面，所述注射液可以包含（a)具有第一突光標簽和第二突光標簽的單 一靜態(tài)標記，其中所述第一熒光標簽具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長并且所述第二熒光 標簽具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長；以及（b)注射液載劑；其中所述注射液已經經歷 校準，從而提供含有所述注射液的參數的校準鑒定。
[0019] 本發(fā)明的另一個方面是提供一種用于測量哺乳動物個體的血細胞比容的方法，其 可以包含以下步驟：(a)提供一種注射液，所述注射液包含（i)具有第一激發(fā)波長和第一 發(fā)射波長的第一突光標記；（ii)具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長的第二突光標記；以及 (iii)注射液載劑；其中第一熒光標記是動態(tài)分子并且第二熒光標記是靜態(tài)分子；(b)校準 所述注射液以獲得注射液的含有注射液的參數的校準鑒定；(c)將注射液的校準鑒定的參 數輸入到熒光檢測器以校準熒光檢測器；（d)獲得種特異性血細胞比容曲線；(e)將注射液 引入到哺乳動物個體的血管系統(tǒng)中；(f)在光探針和血管系統(tǒng)或從血管系統(tǒng)獲取的樣品的 光學界面處，用第一激發(fā)波長激發(fā)第一熒光標記并且用第二激發(fā)波長激發(fā)第二熒光標記； (g)在光探針和血管系統(tǒng)或從血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，使用經校準熒光檢測器 測量第一熒光標記的第一發(fā)射波長的第一發(fā)射強度并且測量第二熒光標記的第二發(fā)射波 長的第二強度，從而獲得包含第一突光標記的第一發(fā)射突光強度曲線和第二突光標記的第 二發(fā)射熒光強度曲線的光譜數據集；(h)從光譜數據集獲得原始比率（如本文中所定義）， 從而從種特異性血細胞比容曲線確定個體的表觀血細胞比容；（i)獲得用于確定哺乳動物 個體的血細胞比容的校正因子；以及（j)將校正因子應用于表觀血細胞比容以確定哺乳動 物個體的血細胞比容。
[0020] 在本發(fā)明的又一個方面中，用于測量哺乳動物個體的血細胞比容的方法可以包含 以下步驟：(a)提供一種注射液，所述注射液包含（i)具有第一熒光標簽和第二熒光標簽的 單一靜態(tài)標記，其中第一熒光標簽具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長并且第二熒光標簽具 有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長；以及（ii)注射液載劑；(b)校準所述注射液以獲得注射 液的含有注射液的參數的校準鑒定；(C)將注射液的校準鑒定的參數輸入到熒光檢測器以 校準熒光檢測器；（d)獲得種特異性血細胞比容曲線；（e)將注射液引入到哺乳動物個體的 血管系統(tǒng)中；（f)在光探針和血管系統(tǒng)或從血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，用第一激 發(fā)波長激發(fā)第一熒光標簽并且用第二激發(fā)波長激發(fā)第二熒光標簽；（g)在光探針和血管系 統(tǒng)或從血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，使用經校準熒光檢測器測量第一熒光標簽的第 一發(fā)射波長的第一發(fā)射強度并且測量第二熒光標簽的第二發(fā)射波長的第二強度，從而獲得 包含第一熒光標簽的第一發(fā)射熒光強度曲線和第二熒光標記的第二發(fā)射熒光強度曲線的 光譜數據集；(h)從光譜數據集獲得原始比率（如本文中所定義），從而從種特異性血細胞 比容曲線確定個體的表觀血細胞比容；（i)獲得用于確定哺乳動物個體的血細胞比容的校 正因子；以及（j)將校正因子應用于表觀血細胞比容以確定哺乳動物個體的血細胞比容。
[0021] 本發(fā)明的再一個方面是提供用于測量血細胞比容、GFR和其它生物統(tǒng)計指標的定 期采血技術。這種技術可以使用如上所述的動態(tài)和靜態(tài)標記，并且避免從個體的血流連續(xù) 采樣的必要性，并且使用在10分鐘到60分鐘的時間間隔范圍內的不同時間獲取的血液樣 品。已發(fā)現(xiàn)，因為在注射時已知兩種標記的濃度比，所以如本文中所定義的動態(tài)標記的T tl濃 度可以使用也如本文中所定義的靜態(tài)標記的濃度直接測量?？梢酝ㄟ^使用靜態(tài)標記的強度 確定動態(tài)標記在流動血漿中之混合剛剛完成后（通常在注射之后10分鐘到15分鐘之內） 的濃度，來計算動態(tài)標記在T tl時的濃度。這允許使用更少的血液樣品在更短的時間跨度內， 通常在2小時或小于2小時之內測定GFR。靜態(tài)標記的使用允許預測動態(tài)標記的T tl濃度， 由此提供不能直接測量的動態(tài)標記的測量結果。
[0022] 本發(fā)明的又一個方面是提供用于在哺乳動物個體的口腔內使用，用于測量熒光分 子在哺乳動物個體的血管系統(tǒng)中的熒光強度的經口探針，其包含：(a)具有近端和遠端的 縱向光導管；(b)在光導管遠端的光學界面；以及（c)用于在口腔內限制光導管的經口穩(wěn)定 引導件；其中熒光分子在血管系統(tǒng)中的熒光強度從血管系統(tǒng)傳輸到光導管，穿過光導管遠 端的光學界面到達光導管的近端。
[0023] 本發(fā)明可以與先前方法和裝置組合用于從注射液的單次注射獲得血容量、血漿容 量、分布容量、腎小球濾過率（GFR)和血細胞比容的同步測量結果。
[0024] 本發(fā)明新穎技術的其它特征和優(yōu)點將從以下描述顯而易知。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] 為了理解本發(fā)明，現(xiàn)將例如參考附圖描述本發(fā)明，在附圖中：
[0026] 圖1是步進式劑量血液測試集的結果的實例。
[0027] 圖2是使用每一種組分在每一個劑量步幅時的平均信號水平和量獲得的每一種 VFI組分的曲線（迫使截距為零）。
[0028] 圖3是熒光強度水平對比HCT的曲線。
[0029] 圖4是圖3的HCT數據的曲線，獲取組分1與組分2的信號水平的比率，并且繪制 所述比率對比每一個階段所計算的HCT。
[0030] 圖5是從投與本發(fā)明注射液并且熒光監(jiān)測所述注射液的血管分布獲得的光譜數 據集的實例。
[0031] 圖6是熒光強度信號水平對比材料量的校準曲線的實例；
[0032] 圖7是熒光強度信號水平對比HCT的校準曲線的實例。
[0033] 圖8是熒光標記的原始比率（動態(tài)和靜態(tài)標記在Ttl時的濃度比）對比HCT的校 準曲線的實例。
[0034] 圖9是使用具有兩種熒光標簽的單一靜態(tài)標記獲得的熒光強度信號水平對比HCT 的校準曲線的實例。

【具體實施方式】
[0035] 為了便于理解本發(fā)明的原理，現(xiàn)將參考附圖中展示的實施例，并且將使用特定的 語言來描述這些實施例。然而應該理解不限制本發(fā)明的范圍，并且正如所述技術所涉及的 領域的技術人員通常將想到的，涵蓋所展示裝置的此類改變和其它修改以及如本文中所說 明的技術原理的此類其它應用。
[0036] 本發(fā)明大體上涉及用于測量哺乳動物個體的生物統(tǒng)計指標的組合物和方法。哺乳 動物個體可以是人類。相關生物統(tǒng)計指標包括（但不限于）血細胞比容、血容量、血漿容量、 分布容量和腎小球濾過率（GFR)。本發(fā)明可以尤其適用于具有快速失血但不測定血細胞比 容的個體和具有不穩(wěn)定血細胞比容的個體。
[0037] 簡單來說，可以通過分析如圖5中所示，從投與本發(fā)明注射液并且熒光監(jiān)測所述 注射液的血管分布持續(xù)一段時間獲得的光譜數據集來確定血細胞比容，所述血管分布包括 標記在T tl時的峰值血管分布?？梢允褂帽旧暾埖慕浶使庾V分析儀從光譜數據集確定HCT。 本發(fā)明的一個優(yōu)點是利用動態(tài)和靜態(tài)標記測定個體的HCT的能力。
[0038] 如本申請中所使用的光譜數據集意指由投與含有兩種或兩種以上具有不同熒光 波長的熒光標記的注射液并且熒光監(jiān)測所述注射液的血管分布持續(xù)一段時間所產生的數 據集，其中熒光標記中的一種是動態(tài)標記并且熒光標記中的一種是靜態(tài)標記，所述血管分 布包括突光標記的峰值血管分布。
[0039] 本發(fā)明的經校準光譜分析儀（"經校準光譜分析儀"）包含光譜數據集的輸入、校 準鑒定的輸入、用于計算血細胞比容的計算引擎和用于報告所計算的血細胞比容的輸出。 可以在計算機可訪問位置用制造和儲存期間的工廠預測平均注射液參數設定校準鑒定，其 可以通過軟件或硬件的變化間接更新，或可以通過上載注射液特異性參數直接更新?？梢?通過使用手動裝置（例如小鍵盤或觸摸屏）、通過使用半自動化裝置（例如條形碼掃描儀） 或通過使用間接自動化過程（例如通過使用無線軟件更新）輸入注射液特異性參數。
[0040] 用于測定血細朐比容的灃射液
[0041] 本申請注射液包含第一突光標記、第二突光標記和注射液載劑。每一種突光標記 具有其自身的不同的熒光特征，即不同激發(fā)波長和發(fā)射波長。第一熒光標記具有第一激發(fā) 波長和第一發(fā)射波長。第二突光標記具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長。突光標記是含有 引起分子發(fā)熒光的熒光團的任何分子。許多已知的熒光染料可以充當本發(fā)明的熒光標記， 例如（但限于）若丹明（rhodamine)染料或其衍生物（例如，Texas Red#:)、熒光素或其 衍生物（例如異硫氰酸熒光素（FITC))、香豆素和花青。熒光染料可以例如通過與另一種大 分子共軛而締合，從而得到熒光染料的預期分子量。大分子的實例包括（但不限于）聚合 物、蛋白質、右旋糖苷、纖維素、碳水化合物和核酸。大分子可以是天然產生的化合物或合成 化合物。用于使大分子與熒光染料共軛的方法在本領域中是眾所周知的。
[0042] 第一突光標記是動態(tài)分子并且第二突光標記是靜態(tài)分子。
[0043] "動態(tài)分子"是分子量低到足以滲透個體的血管壁或血管結構的分子。動態(tài)分子在 本領域中已知具有小于50kDa的分子量，并且更典型地具有小于20kDa的分子量。
[0044] "靜態(tài)分子"是分子量高到足以大大限制其血管壁滲透性的分子。靜態(tài)標記可以達 到準穩(wěn)態(tài)血管濃度持續(xù)一段時間，但是這類標記最終可以從血管結構清除。靜態(tài)標記在本 領域中已知具有大于50kDa的分子量，并且更典型地具有大于200kDa的分子量。取決于標 記的分子量以及其它因素，這類標記可以在血管結構中保持約1小時或2小時到12小時或 12小時以上的一段時間。
[0045] 在一個實施例中，注射液可以包含具有連接到同一靜態(tài)標記的兩種熒光標簽的靜 態(tài)標記和注射液載劑。每一種熒光標簽具有其自身的不同的熒光特征，即不同激發(fā)波長和 發(fā)射波長。此類靜態(tài)標記的實例是大分子，例如分子量大于50kDa，與兩種不同突光染料 (例如Texas RecKI^和熒光素或其衍生物）共軛的右旋糖苷。
[0046] 在測量生物統(tǒng)計指標的那段時間中，熒光標記不在個體內代謝。"不在個體內代 謝"在本申請中意指標記在個體的血管系統(tǒng)中具有4小時或4小時以上的半衰期（T 1/2)。
[0047] 在本發(fā)明中，先前提到的兩種注射液可以互換使用。存在注射液具有提供兩種不 同熒光特征的兩種單獨的熒光標記抑或注射液僅僅具有一種具有提供兩種不同熒光特征 的兩種熒光標簽的標記不重要。重要的是注射液提供兩種不同熒光發(fā)射信號以便允許測 量如本申請中所述的生物統(tǒng)計指標。因此，當參考在本申請中使用具有兩種熒光標記的注 射液時，這也打算包括并且是指具有僅一種標記但在所述分子上具有兩種熒光標簽的注射 液。導致測量血細胞比容和其它生物統(tǒng)計指標的后續(xù)步驟以其它方式是相同的。然而，因 為包含僅一種分子的注射液使用靜態(tài)標記而無動態(tài)標記，所以所述注射液可以用于測量血 細胞比容和其它生物統(tǒng)計指標，但不能測量需要至少兩種標記的GFR。
[0048] 如在本申請中所使用的術語"注射液載劑"意指能夠增溶并且傳遞熒光標記以輔 助熒光標記的傳遞和生物相容性的生物學上可接受的流體。合適載劑的實例包括（但不限 于）緩沖液、生理鹽水等。
[0049] 柃準鑒定和柃準標識符
[0050] 校準本發(fā)明注射液以提供含有注射液的參數的校準鑒定。
[0051] 如在本發(fā)明中所使用的術語"校準鑒定"意指用于從光譜數據集計算HCT的一批 突光注射液參數。所述參數可以包含可見突光注射液（VFI)批號和每一種突光標記或同一 標記上的每一種突光標簽的經校準突光強度。
[0052] 校準鑒定可以表示為由一系列數字或符號表示的校準標識符。在一個實施例中， 這一系列數字或符號可以是光學機器可讀的數據表示形式，例如（但不限于）條形碼。用 于將校準標識符轉化成條形碼校準標識符的算法對本領域中的那些技術人員來說是眾所 周知的。
[0053] 可以在計算機可訪問位置用制造和儲存期間的工廠預測平均注射液參數設定校 準鑒定。其可以通過軟件或硬件的變化間接更新，或可以通過上載注射液特異性參數直接 更新。
[0054] 可以通過使用手動裝置（例如小鍵盤或觸摸屏）、通過使用半自動化裝置（例如條 形碼掃描儀）或通過使用間接自動化過程（例如無線軟件更新），將校準鑒定中所含的注射 液特異性參數輸入到另一個裝置中，例如熒光檢測器或光譜分析儀。
[0055] 用于產生用于計算生物統(tǒng)計參數的校準曲線的參考標準熒光強度可以用校準標 識符表示為設定值1000后緊跟針對每一種具有不同熒光波長的熒光標記的字母名稱（即， 1000a ;1000b);每一種熒光標記相對于參考標準的熒光強度變化可以用校準標識符表示 為相對于設定值1000的代表性等效增加或減少。
[0056] 樣品校準標識符顯示如下：
[0057] L0TI0IAI034B0975
[0058] 信息包含：
[0059] VFI 批號：101
[0060] 來自校準的熒光標記1⑷強度：1034
[0061] 來自校準的熒光標記2 (B)強度：0975
[0062] 經柃準灃射液
[0063] 本發(fā)明的經校準注射液（"經校準注射液"）可以包含具有第一血細胞比容相關 的熒光衰減系數的第一熒光標記或熒光標簽、具有第二血細胞比容相關的熒光衰減系數的 第二熒光標記或熒光標簽、注射液載劑和校準鑒定。校準鑒定可以與經校準注射液分開提 供，可以與經校準注射液一起提供或可以呈校準鑒定形式提供。經校準注射液可以用于通 過校正由多個制造步驟產生的光學批次差異，進一步提高經校準光譜分析儀的準確性和精 確性。
[0064] 用于產生經校準注射液的本發(fā)明校準方法包含針對每一種突光標記或突光標簽 的一組熒光強度標準、用于建立操作標準溶液的設定制備程序和用于校準熒光檢測器的校 準溶液以及用于讀取每一種熒光標記在校準溶液和注射液中的熒光強度的熒光檢測器。從 熒光標記標準溶液，遵循設定程序以產生操作標準溶液和校準溶液。每一種標記在與注射 液相同的熒光強度范圍中使用校準溶液。校準溶液用于設定熒光檢測器的參數。然后使用 相同設定程序，使用有待校準的注射液制造測試溶液。使用經校準熒光檢測器，產生用于經 校準注射液的校準鑒定的注射液測試溶液。
[0065] 經柃準光譜分析儀
[0066] 本發(fā)明的經校準光譜分析儀("經校準光譜分析儀"）包含光譜數據集的輸入、校準 標識符的輸入、用于計算血細胞比容的計算引擎和用于報告所計算的血細胞比容的輸出。 [0067] 用于測定血細朐比容的方法
[0068] 簡單來說，可以通過分析從投與含有具有不同熒光波長的兩種或兩種以上熒光標 記的注射液并且熒光監(jiān)測所述注射液的血管分布持續(xù)一段時間獲得的光譜數據集來測定 血細胞比容，其中熒光標記中的至少一種是動態(tài)標記，所述血管分布包括標記的峰值血管 分布?；蛘?，注射液可以含有在標記上具有兩種熒光標簽的僅一種靜態(tài)標記。本申請的新 穎經校準光譜分析儀可用于從光譜數據集確定HCT。本發(fā)明的一個優(yōu)點是其利用動態(tài)標記 測定動物個體的HCT的能力。
[0069] 如本文中所用的術語"零時"或"T/是光譜數據集中以靜脈內注射的熒光標記的 峰值熒光信號強度為特征的時刻。Ttl通常出現(xiàn)在快速靜脈內注射內之后的第一分鐘內。Ttl 用于表示生物統(tǒng)計參數熒光信號分析的開始。如在本申請中所使用的術語"原始比率"可以 定義為Ttl時的熒光信號強度比，即動態(tài)標記（"小標記"，指示較小分子量；或"綠色標記"， 指示在綠色光譜中發(fā)射的熒光標簽）與靜態(tài)標記（"較大標記"，指示較大分子量；或"紅色 標記"，指示在紅色光譜中發(fā)射的熒光標簽）的比率。本發(fā)明技術的一個重要方面是使用原 始比率在光學動態(tài)環(huán)境中測定HCT、GFR和其它生物統(tǒng)計參數。
[0070] 已發(fā)現(xiàn)在初始快速輸注動態(tài)標記和靜態(tài)標記之后僅約15分鐘之后，多達1/2的小 標記從血流過濾。因此，在本發(fā)明程序之后，可以使用例如光譜分析儀以如本文中所述10 分鐘到15分鐘的時間間隔測量靜態(tài)標記的濃度，準確預測T tl時的動態(tài)標記濃度。如相比 于連續(xù)采樣程序，這是一個重大進展，因為其準許使用周期性生物統(tǒng)計采樣，即每10分鐘 到60分鐘對血管結構進行采樣，并且總測試時間可以從目前約6小時的持續(xù)時間縮短到1 小時到2小時。
[0071] 在本申請中所計算的原始比率又可以用于計算在光探針的光學界面所觀察到的 血細胞比容，在本申請案中稱為表觀HCT。從侵襲性探針獲得的表觀血細胞比容可以不同于 個體的真正HCT。這可以歸因于在流動系統(tǒng)中所插入的光學界面附近發(fā)生的流體動力學異 常。真正HCT可以通過應用校正因子從表觀HCT計算。校正因子可以在1 %到10% HCT的 范圍內，并且更具體來說在4% -5% HCT的范圍內。校正因子的典型計算示出在本文中的 實例中。
[0072] 用于測定種特異性HCT曲線的方法包含以下組件：經校準熒光檢測器、經校準注 射液和種特異性血液的測試體積。進行某一程序以維持測試體積中經校準注射液的恒定 總測試體積和恒定濃度同時改變測試體積中的HCT。建立經校準熒光檢測器并且將其配置 成在整個程序中讀取測試體積的熒光強度。制備具有已知HCT(H sm)(如通過常規(guī)方法測 定）和所測量的總體積（Vt)的測試體積。向測試體積中添加已知體積的經校準注射液。從 生理鹽水和經校準注射液產生單獨的體積，其中向測試體積中添加等效濃度的經校準注射 液。這份溶液用于替換在程序期間從測試體積移出的體積。然后使用一系列重復步驟在測 試體積中產生不同的HCT水平。從測試體積移出體積（X)，棄去并且用等效體積（X)的所制 備的生理鹽水溶液替換。使系統(tǒng)穩(wěn)定，并且在每一個階段基于HCT的稀釋度計算HCT。如 所示出般測定在所測試的每一個HCT水平下的數據的"平坦部分"的平均信號水平，其中V t 是測試集的總體積，Ve是所更換（血液更換為生理鹽水）的體積，H°是起始HCT (在體積更 換之前）并且H'是新HCT(在體積更換之后）。產生血細胞比容相關曲線，其中原始比率是 輸入并且表觀血細胞比容是輸出。
[0073] 因此，用于測量哺乳動物個體的血細胞比容的方法可以包含以下步驟：(a)提供 一種注射液，所述注射液包含（i)具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長的第一突光標記； (ii)具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長的第二熒光標記；以及（iii)注射液載劑；其中第 一熒光標記是動態(tài)分子并且第二熒光標記是靜態(tài)分子；(b)校準所述注射液以獲得注射液 的含有注射液的參數的校準鑒定；（c)將注射液的校準鑒定的參數輸入到熒光檢測器以校 準熒光檢測器；（d)獲得種特異性血細胞比容曲線；（e)將注射液引入到哺乳動物個體的血 管系統(tǒng)中；（f)在光探針和血管系統(tǒng)或從血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，用第一激發(fā) 波長激發(fā)第一熒光標記并且用第二激發(fā)波長激發(fā)第二熒光標記；（g)在光探針和血管系統(tǒng) 或從血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，使用經校準熒光檢測器測量第一熒光標記的第一 發(fā)射波長的第一發(fā)射強度并且測量第二熒光標記的第二發(fā)射波長的第二強度，從而獲得包 含第一熒光標記的第一發(fā)射熒光強度曲線和第二熒光標記的第二發(fā)射熒光強度曲線的光 譜數據集；(h)從光譜數據集獲得原始比率，從而從種特異性血細胞比容曲線確定個體的 表觀血細胞比容；（i)獲得用于確定哺乳動物個體的血細胞比容的校正因子；以及（j)將校 正因子應用于表觀血細胞比容以確定哺乳動物個體的血細胞比容。還可以使用這種技術測 定其它生物統(tǒng)計指標，例如血容量、分布容量和腎小球濾過率。
[0074] 在一個實施例中，用于測量哺乳動物個體的血細胞比容的方法可以包含以下步 驟：(a)提供一種注射液，所述注射液包含（i)具有第一熒光標簽和第二熒光標簽的靜態(tài)標 記，其中第一熒光標簽具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長；并且第二熒光標簽具有第二激 發(fā)波長和第二發(fā)射波長；以及（ii)注射液載劑；(b)校準所述注射液以獲得注射液的含有 注射液的參數的校準鑒定；(C)將注射液的校準鑒定的參數輸入到熒光檢測器以校準熒光 檢測器；(d)獲得種特異性血細胞比容曲線；（e)將注射液引入到哺乳動物個體的血管系統(tǒng) 中；(f)在光探針和血管系統(tǒng)或從血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，用第一激發(fā)波長激 發(fā)第一熒光標簽并且用第二激發(fā)波長激發(fā)第二熒光標簽；(g)在光探針和血管系統(tǒng)或從血 管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，使用經校準熒光檢測器測量第一熒光標簽的第一發(fā)射波 長的第一發(fā)射強度并且測量第二熒光標簽的第二發(fā)射波長的第二強度，從而獲得包含第一 熒光標簽的第一發(fā)射熒光強度曲線和第二熒光標簽的第二發(fā)射熒光強度曲線的光譜數據 集；(h)從光譜數據集獲得原始比率，從而從種特異性血細胞比容曲線確定個體的表觀血 細胞比容；（i)獲得用于確定哺乳動物個體的血細胞比容的校正因子；以及U)將校正因子 應用于表觀血細胞比容以確定哺乳動物個體的血細胞比容。隨后還可以測定其它生物統(tǒng)計 指標，例如血容量和分布容量。
[0075] 可以通過快速注射或通過輸注將注射液引入到血管系統(tǒng)中。
[0076] 用于非停襲件監(jiān)測熒光強度的經口探針
[0077] 可以使用本發(fā)明的經穩(wěn)定經口探針在哺乳動物個體口腔內非侵襲性地監(jiān)測熒光 標記在血管系統(tǒng)中的熒光強度。在一個實施例中，將探針放置在口腔內的舌下。
[0078] 探針可以包含具有近端和遠端縱向光導管和經口穩(wěn)定引導件，其中光導管的遠端 在光導管與血管系統(tǒng)之間形成非侵襲性界面；其中熒光分子在血管系統(tǒng)中的熒光強度從血 管系統(tǒng)傳輸到光導管，穿過在光導管遠端的光學界面到達光導管的近端。光導管可以是纖 維光纜。光導管的近端可以連接到熒光檢測器以監(jiān)測熒光標記在血管系統(tǒng)中的熒光強度。 光導管可以超出經口穩(wěn)定引導件，或可以設定為與穩(wěn)定引導件的表面機械連通以使得經口 穩(wěn)定引導件限制光導管的移動。經口穩(wěn)定引導件可以包含牙齒插入物。經口穩(wěn)定引導件還 可以含有用于維持光導管在舌下的位置的光學引導件突起部。
[0079] 本發(fā)明的經口探針可以進一步包含無菌護套，其可以包含均勻透明材料或可以包 含透明區(qū)域和可移動區(qū)域。經口探針可以進一步包含（a)用于維持光學界面與組織部分之 間的透明無菌屏障的安裝區(qū)域，和（b)用于維持光學定位引導件與生物環(huán)境之間的無菌屏 障的可移動區(qū)域。
[0080] 實例
[0081] 實例1 :產生校準曲線
[0082] 1.對含有各自具有其不同發(fā)射波長的兩種熒光標記的全血樣品執(zhí)行步進式劑量 血液測試集。結果的實例示出在圖1中，其中上曲線代表在通道1中記錄為通道1信號的 第一熒光標記或標簽的第一發(fā)射信號，和在通道2中記錄為通道2信號的第二熒光標記或 標簽的第二發(fā)射信號。如先前所討論，這個步進式劑量血液測試集還可以使用具有兩種熒 光標簽的一種靜態(tài)標記產生，每一種標簽具有其不同發(fā)射波長。每一種突光標記或每一種 熒光標簽以下可以稱為"熒光組分"。
[0083] 2.計算每一種熒光組分的每一個劑量步幅的"平坦"或穩(wěn)定部分的平均信號水平。
[0084] 3.基于所用血液的已知體積（Vt)、VFI的已知劑量（Vd)和劑量中每一種VFI熒光 組分的已知濃度（D 1或仏）；計算在每一個劑量步幅，血液中所存在的每一種熒光標記的量 ⑴。
[0085] X1 ;2 = Vd [D1 ;2] (1)
[0086] 4.使用先前所計算的每一個劑量步幅的平均信號水平和每一種組分的量，產生每 一種熒光組分的曲線的擬合線（迫使截距為零）。曲線示出在圖2中。
[0087] S1 = In1X1 (2)
[0088] S2 = m2x2 (3)
[0089] 其中S是信號水平，m是擬合線的斜率并且X是材料的量（mg)。
[0090] 實例2 :產生種特異性血細胞比容（HCT)校準曲線
[0091] 1.用單一劑量方法執(zhí)行血液測試。用已知的血液體積（Vt)和已知的血液HCT (Hs $)，計算測試所需的生理鹽水的體積（Vs)。
[0092] Vt-VtH 娜=Vs ⑷
[0093] 2.從同一個VFI小瓶同等程度地給予血液和生理鹽水。
[0094] 3.從測試集移出預定體積的血液并且棄去。將與先前移出的血液相同體積的所給 予的生理鹽水注射回測試集中。這個更換將維持每一種組分的濃度以及測試集的總體積， 但將分布容量變成了 HCT比。重復這個步驟多次以產生分布容量和HCT比不同的多個數據 點。
[0095] 4.使每一個新點在新點產生之前穩(wěn)定。計算每一個穩(wěn)定點的新HCT。

【權利要求】
1. 一種注射液，其用于測量哺乳動物個體的血細胞比容，所述注射液包含： (a) 具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長的第一突光標記； (b) 具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長的第二熒光標記；以及 (c) 注射液載劑； 其中所述第一熒光標記是動態(tài)分子并且所述第二熒光標記是靜態(tài)分子；并且 其中所述注射液已經經歷校準以提供含有所述注射液的參數的校準鑒定。
2. 根據權利要求1所述的注射液，其中所述校準鑒定的所述參數包含所述第一熒光標 記的第一突光強度和所述第二突光標記的第二突光強度。
3. 根據權利要求2所述的注射液，其中所述校準鑒定的所述參數進一步包含所述注射 液的批號。
4. 根據權利要求1所述的注射液，其中所述注射液的所述參數以數字形式擷取。
5. 根據權利要求1所述的注射液，其中所述注射液的所述參數經傳送到熒光檢測器以 校準所述熒光檢測器。
6. 根據權利要求1所述的注射液，其中所述哺乳動物是人類。
7. -種用于測量哺乳動物個體的血細胞比容的方法，其包含： (a) 提供包含以下的注射液： (i) 具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長的第一熒光標記； (ii) 具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長的第二熒光標記；以及 (iii) 注射液載劑； 其中所述第一突光標記與動態(tài)分子相結合，并且所述第二突光標記與靜態(tài)分子相結 合； (b) 校準所述注射液以獲得所述注射液的含有所述注射液的參數的校準鑒定； (c) 將所述注射液的所述校準鑒定的所述參數輸入到熒光檢測器以校準所述熒光檢測 器； (d) 獲得種特異性血細胞比容曲線； (e) 將所述注射液引入到所述哺乳動物個體的血管系統(tǒng)中； (f) 在光探針和所述血管系統(tǒng)或從所述血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，用第一激 發(fā)波長激發(fā)所述第一熒光標記并且用第二激發(fā)波長激發(fā)所述第二熒光標記； (g) 在所述光探針和所述血管系統(tǒng)或從所述血管系統(tǒng)獲取的樣品的所述光學界面處， 使用所述經校準熒光檢測器測量所述第一熒光標記的所述第一發(fā)射波長的第一發(fā)射強度 并且測量所述第二熒光標記的第二發(fā)射強度，從而獲得包含所述第一熒光標記的第一發(fā)射 熒光強度曲線和所述第二熒光標記的第二發(fā)射熒光強度曲線的光譜數據集； (h) 從所述光譜數據集獲得所述第一熒光標記與所述第二熒光標記在I時的比率，從 而從所述種特異性血細胞比容曲線確定所述個體的表觀血細胞比容； (i) 獲得用于確定所述哺乳動物個體的所述血細胞比容的校正因子；以及 (j) 將所述校正因子應用于所述表觀血細胞比容以確定所述哺乳動物個體的所述血細 胞比容。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中通過經校準光譜分析儀測定所述血細胞比容，所 述經校準光譜分析儀包含光譜數據集的輸入、校準鑒定的輸入、用于計算血細胞比容的計 算引擎和用于報告所計算的血細胞比容的輸出。
9. 根據權利要求7所述的方法，其進一步包含計算所述哺乳動物個體的其它生物統(tǒng)計 指標。
10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述生物統(tǒng)計指標是血容量。
11. 根據權利要求9所述的方法，其中所述生物統(tǒng)計指標是分布容量。
12. 根據權利要求9所述的方法，其中所述生物統(tǒng)計指標是腎小球濾過率。
13. 根據權利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
14. 一種注射液，其用于測量哺乳動物個體的血細胞比容，所述注射液包含： (a) 具有第一熒光標簽和第二熒光標簽的靜態(tài)標記，其中所述第一熒光標簽具有第一 激發(fā)波長和第一發(fā)射波長，并且所述第二熒光標簽具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長；以 及 (b) 注射液載劑； 其中所述注射液已經經歷校準以提供含有所述注射液的參數的校準鑒定。
15. 根據權利要求14所述的注射液，其中所述校準鑒定的所述參數包含所述第一熒光 標簽的第一熒光強度和所述第二熒光標簽的第二熒光強度。
16. 根據權利要求15所述的注射液，其中所述校準鑒定的所述參數進一步包含所述注 射液的批號。
17. 根據權利要求14所述的注射液，其中所述注射液的所述參數以數字形式擷取。
18. 根據權利要求14所述的注射液，其中所述注射液的所述參數經傳送到熒光檢測器 以校準所述熒光檢測器。
19. 根據權利要求14所述的注射液，其中所述哺乳動物是人類。
20. -種用于測量哺乳動物個體的血細胞比容的方法，其包含： (a) 提供包含以下的注射液： (i) 具有第一熒光標簽和第二熒光標簽的靜態(tài)標記，其中所述第一熒光標簽具有第一 激發(fā)波長和第一發(fā)射波長并且所述第二熒光標簽具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長；以及 (ii) 注射液載劑； (b) 校準所述注射液以獲得所述注射液的含有所述注射液的參數的校準鑒定； (c) 將所述注射液的所述校準鑒定的所述參數輸入到熒光檢測器以校準所述熒光檢測 器； (d) 獲得種特異性血細胞比容曲線； (e) 將所述注射液引入到所述哺乳動物個體的血管系統(tǒng)中； (f) 在光探針和所述血管系統(tǒng)或從所述血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，用第一激 發(fā)波長激發(fā)所述第一熒光標簽并且用第二激發(fā)波長激發(fā)所述第二熒光標簽； (g) 在所述光探針和所述血管系統(tǒng)的所述光學界面處或在從所述血管系統(tǒng)獲取的樣品 處，使用所述經校準熒光檢測器測量所述第一熒光標簽的所述第一發(fā)射波長的第一發(fā)射強 度并且測量所述第二熒光標簽的所述第二發(fā)射波長的第二強度，從而獲得包含所述第一熒 光標簽的第一發(fā)射熒光強度曲線和所述第二熒光標簽的第二發(fā)射熒光強度曲線的光譜數 據集； (h) 從所述光譜數據集獲得所述第一熒光標簽與所述第二熒光標簽在h時的比率，從 而從所述光譜數據集確定所述個體的表觀血細胞比容，從而從所述種特異性血細胞比容曲 線確定所述個體的表觀血細胞比容； (i) 獲得用于確定所述哺乳動物個體的所述血細胞比容的校正因子；以及 (j) 將所述校正因子應用于所述表觀血細胞比容以確定所述哺乳動物個體的所述血細 胞比容。
21. 根據權利要求20所述的方法，其中通過經校準光譜分析儀測定所述血細胞比容， 所述經校準光譜分析儀包含光譜數據集的輸入、校準鑒定的輸入、用于計算血細胞比容的 計算引擎和用于報告所計算的血細胞比容的輸出。
22. 根據權利要求20所述的方法，其進一步包含計算所述哺乳動物個體的其它生物統(tǒng) 計指標。
23. 根據權利要求22所述的方法，其中所述生物統(tǒng)計指標是血容量。
24. 根據權利要求22所述的方法，其中所述生物統(tǒng)計指標是分布容量。
25. 根據權利要求20所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
26. -種經口探針，其用于在哺乳動物個體的口腔內使用，用于測量熒光分子在所述哺 乳動物個體的血管系統(tǒng)中的熒光強度，所述經口探針包含： (a) 具有近端和遠端的縱向光導管； (b) 在所述光導管的所述遠端的光學界面；以及 (c) 用于限制所述光導管在所述口腔內的移動的經口穩(wěn)定引導件； 其中熒光分子在所述血管系統(tǒng)中的熒光強度從所述血管系統(tǒng)傳輸到所述光導管，穿過 在所述光導管的所述遠端的所述光學界面到所述光導管的所述近端。
27. 根據權利要求26所述的經口探針，其中所述光導管是纖維光纜。
28. 根據權利要求26所述的經口探針，其中將所述探針放置在所述哺乳動物個體的所 述口腔內的舌下。
29. 根據權利要求26所述的經口探針，其中所述光導管的所述近端連接到熒光檢測 器。
30. 根據權利要求26所述的經口探針，其中所述探針進一步包含沿著所述光導管的無 菌護套。
31. -種用于測量哺乳動物個體的腎小球濾過率GFR的方法，其包含： (a) 提供包含以下的注射液： (i) 具有第一激發(fā)波長和第一發(fā)射波長的第一熒光標記； (ii) 具有第二激發(fā)波長和第二發(fā)射波長的第二熒光標記；以及 (iii) 注射液載劑； 其中所述第一突光標記與動態(tài)分子相結合，并且所述第二突光標記與靜態(tài)分子相結 合； (b) 將所述注射液引入到所述哺乳動物個體的血管系統(tǒng)中； (c) 在光探針和從所述血管系統(tǒng)獲取的樣品的光學界面處，以周期性時間間隔用第一 激發(fā)波長激發(fā)所述第一熒光標記并且用第二激發(fā)波長激發(fā)所述第二熒光標記； (d) 使用熒光檢測器測量所述樣品的所述第一熒光標記的所述第一發(fā)射波長的第一發(fā) 射強度和所述第二熒光標記的第二發(fā)射強度，從而獲得包含以10分鐘到60分鐘的時間間 隔測量的所述第一熒光標記與所述第二熒光標記的濃度比和所述第一熒光標記在I時的 預測濃度，以及在1小時到2小時的一段時間內從樣品獲取的后續(xù)數據點的光譜數據集，從 而確定所述哺乳動物的所述GFR。
32. 根據權利要求31所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
33. 根據權利要求31所述的方法，其中經10分鐘到15分鐘的時間間隔獲取所述樣品。
【文檔編號】A61B6/00GK104244826SQ201380019079
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年2月15日 優(yōu)先權日:2012年2月17日
【發(fā)明者】丹尼爾·邁爾, 布魯斯·莫利托里斯, 埃林·謝里登, 魯本·桑多瓦爾 申請人:藥物影像股份有限公司