腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制的制作方法
【專利摘要】本文中公開了用于使用治療性腎神經(jīng)調(diào)制來治療患者的方法及相關(guān)的設(shè)備、系統(tǒng)、和方法。本技術(shù)的一個(gè)方面涉及包括選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入或傳出腎神經(jīng)的方法。藉此可減少對應(yīng)于患者的全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍的一個(gè)或多個(gè)可測量的生理參數(shù)。選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入腎神經(jīng)可包括抑制接近腎盂的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)。例如，這可包括經(jīng)由腎盂內(nèi)的流體進(jìn)行神經(jīng)調(diào)制。選擇性神經(jīng)調(diào)制傳出腎神經(jīng)可包括抑制接近腎動(dòng)脈的一部分的神經(jīng)或接近腎實(shí)質(zhì)的腎支動(dòng)脈中的神經(jīng)內(nèi)的交感神經(jīng)活動(dòng)。這可包括，例如，經(jīng)由腎動(dòng)脈或腎支動(dòng)脈的一部分內(nèi)的治療元件進(jìn)行神經(jīng)調(diào)制。
【專利說明】腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制
[0001]相關(guān)申請交叉引用
[0002]本申請要求2012年3月7日提交的題為“腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制”的美國臨時(shí)專利申請N0.61/608,022的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用整體結(jié)合于此。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本技術(shù)一般涉及腎神經(jīng)的調(diào)制。具體而言，多個(gè)實(shí)施例涉及腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制，例如，相對于傳出腎神經(jīng)選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)，以及相對于傳入腎神經(jīng)選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)。

【背景技術(shù)】
[0004]交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)是通常與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的主要非自愿的身體控制系統(tǒng)。SNS的纖維延伸通過人體的幾乎每個(gè)器官系統(tǒng)中的組織并且可影響諸如光瞳直徑，腸能動(dòng)力、和尿量之類的特性。這種調(diào)節(jié)可適應(yīng)性地用于在維持體內(nèi)平衡或使身體準(zhǔn)備對環(huán)境因素作出快速反應(yīng)。然而，SNS的慢性激活是可推動(dòng)許多疾病狀態(tài)的演進(jìn)的常見的適應(yīng)不良反應(yīng)。具體而言，腎SNS的過度激活已通過實(shí)驗(yàn)和在人類中被標(biāo)識(shí)為對高血壓的復(fù)雜病理生理學(xué)、容量超負(fù)荷(諸如，心臟衰竭)的狀態(tài)、和進(jìn)行性腎臟疾病的可能的貢獻(xiàn)者。例如，放射性示蹤劑稀釋已經(jīng)證實(shí)原發(fā)性高血壓患者的腎去甲腎上腺素溢出率增加。
[0005]腎臟的交感神經(jīng)終止于血管、腎小球旁器、和腎小管及其他結(jié)構(gòu)。例如，腎臟交感神經(jīng)的刺激可引起腎素釋放增加、鈉重吸收增加、和腎血流量減少。在通過升高的交感神經(jīng)緊張來表征的疾病狀態(tài)下，腎功能的這些和其它的神經(jīng)調(diào)制組件受到顯著的刺激。例如，作為腎交感神經(jīng)傳出刺激的結(jié)果，減少的腎血流量和腎小球?yàn)V過率很可能是心腎綜合征中的腎功能喪失(即，由于慢性心臟衰竭的進(jìn)行性并發(fā)癥的腎功能不全)的基礎(chǔ)。用于阻礙腎交感神經(jīng)刺激的結(jié)果的藥理學(xué)策略包括中樞性交感神經(jīng)藥物、β阻斷劑(旨在減少腎素釋放)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體阻斷劑(旨在阻止由腎素釋放引起的血管緊張素II和醛固酮激活)和利尿劑(旨在對抗腎交感神經(jīng)介導(dǎo)的鈉和水潴留)。然而，這些藥理學(xué)的策略有顯著限制，包括有限的療效、依從性問題、副作用及其他。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0006]通過參考以下附圖可更好地理解本公開的許多方面。圖中的部件不一定按比例繪制。相反，重點(diǎn)放在清楚地示出本公開的的原理上。
[0007]圖1為示出了根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例配置的腎神經(jīng)調(diào)制系統(tǒng)的局部示意圖。
[0008]圖2示出了根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的腎臟和腎臟的腎盂解剖內(nèi)的介質(zhì)的截面圖。
[0009]圖3為根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的圖2中的腎臟和介質(zhì)以及治療設(shè)備的截面圖，其中治療設(shè)備包括在腎盂解剖內(nèi)的治療元件。
[0010]圖4為根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的示出了將治療元件移動(dòng)至腎盂解剖內(nèi)的治療位置的圖3中的腎臟、介質(zhì)以及治療設(shè)備的截面圖。
[0011]圖5為示出了根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的腎臟和治療設(shè)備的截面圖，其中治療設(shè)備包括在腎臟的腎動(dòng)脈內(nèi)的治療元件。
[0012]圖6為根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的示出了將治療元件移動(dòng)至腎臟的腎支動(dòng)脈內(nèi)的治療位置的圖5中的腎臟和治療設(shè)備的截面圖。
[0013]圖7為示出了根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)的方法的框圖。
[0014]圖8為示出了根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)的方法的框圖。
[0015]圖9為示出了交感神經(jīng)系統(tǒng)以及大腦如何經(jīng)由交感神經(jīng)系統(tǒng)與身體通信的概念圖。
[0016]圖10為示出了神經(jīng)支配左腎以形成圍繞左腎動(dòng)脈的腎叢的神經(jīng)的放大解剖視圖。
[0017]圖1lA和IlB分別示出了包括大腦和腎臟的人體以及大腦和腎臟之間的神經(jīng)傳出和傳入通信的解剖和概念圖。
[0018]圖12A和12B為分別示出人的動(dòng)脈血管和靜脈血管的解剖學(xué)視圖。

【具體實(shí)施方式】
[0019]本技術(shù)一般涉及腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制。本文中參考圖1-12B描述了本技術(shù)的若干實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。盡管在本文中描述了關(guān)于用于利用電誘導(dǎo)、熱誘導(dǎo)、和化學(xué)誘導(dǎo)的方法調(diào)制腎神經(jīng)的設(shè)備、系統(tǒng)和方法的許多實(shí)施例，但除本文中所描述的哪些之外的其他的應(yīng)用和其它的治療方式也在本技術(shù)的范圍之內(nèi)。此外，本技術(shù)的其他實(shí)施例可具有與本文所描述的那些不同的配置、部件、或過程。例如，其他實(shí)施例可包括本文中所描述的那些以外的附加的元件和特征或沒有本文中所示和所描述的若干元件和特征。
[0020]為了易于參考，在本公開通篇中，相同的附圖標(biāo)記用于標(biāo)識(shí)相似或類似的部件或特征，但使用相同的附圖標(biāo)記不意味著零件應(yīng)當(dāng)被解釋為相同的。事實(shí)上，在本文中所描述的許多示例中，相同標(biāo)記的部件在結(jié)構(gòu)和/或功能上是不同的。
[0021 ] 一般地，除非上下文另有說明，本公開內(nèi)的術(shù)語“遠(yuǎn)端”和“近端”涉及相對于操作者或操作者的控制設(shè)備的位置。例如，“近端”可指的是靠近操作者或操作者的控制設(shè)備的位置，以及“遠(yuǎn)端”可指的是離操作者或操作者的控制設(shè)備更遠(yuǎn)的位置。本文所提供的標(biāo)題僅是為了方便起見。
[0022]1.腎神經(jīng)調(diào)制
[0023]腎神經(jīng)調(diào)制是神經(jīng)支配腎臟的神經(jīng)(例如，終止于或源自腎臟或在位于腎臟密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)中的神經(jīng))部分或完全喪失能力或其他有效干擾。具體而言，腎神經(jīng)調(diào)制可包括抑制、減少、和/或阻斷沿著支配腎臟的神經(jīng)纖維(例如，傳出/或傳入神經(jīng)纖維)的神經(jīng)通信。這種喪失能力可以是長期的(例如，永久的或?yàn)槠趲讉€(gè)月、幾年、或幾十年)或短期的(例如，為期幾分鐘、幾小時(shí)、幾天、或幾星期)。雖然腎神經(jīng)的長期干擾對于用于減輕與較長時(shí)間周期上的中樞交感神經(jīng)過度刺激相關(guān)聯(lián)的癥狀和其他后遺癥是期望的，但腎神經(jīng)的短期調(diào)制也可能是期望的。例如，有些患者可能受益于短期調(diào)制，以解決與液體潴留或心臟衰竭之類的急性階段相關(guān)的問題。
[0024]如以下參考圖9-12B更詳細(xì)描述的，交感神經(jīng)(例如，傳出和/或傳入神經(jīng)纖維)可有助于許多的心血管相關(guān)的疾病和病癥(例如，高血壓、心臟衰竭、左心室肥大、心腎綜合征等)、代謝相關(guān)的疾病和病癥(代謝綜合征、胰島素抗性、糖尿病等)、內(nèi)分泌相關(guān)的疾病和病癥(例如，多囊卵巢綜合征、骨質(zhì)疏松癥、勃起功能障礙等)及其他。例如，肥胖和高血壓可表征為到腎臟的增加的傳出交感神經(jīng)沖動(dòng)(drive)和由來自腎感覺神經(jīng)的傳入信號調(diào)制的增加的全身交感神經(jīng)放電。已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)以及在人體內(nèi)證實(shí)了腎交感神經(jīng)作為對血壓升高的發(fā)病機(jī)制(特別在肥胖患者中)的貢獻(xiàn)者的角色。除了其在心血管調(diào)制中的角色之外，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活也具有代謝影響，導(dǎo)致增加的脂類分解和血漿中的脂肪酸的水平增高、肝臟糖異生增加、和胰腺胰島素釋放的變化。慢性交感神經(jīng)激活易于產(chǎn)生胰島素抗性，這往往與肥胖和高血壓與相關(guān)聯(lián)，肥胖和高血壓也可以是許多內(nèi)分泌相關(guān)的病癥(例如，多囊卵巢綜合征，勃起功能障礙等)的關(guān)鍵特征。
[0025]腎神經(jīng)調(diào)制可有助于全身性減少交感神經(jīng)緊張或沖動(dòng)。因此，腎神經(jīng)調(diào)制預(yù)期對治療與全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍相關(guān)聯(lián)的臨床病癥，特別是與中樞交感神經(jīng)過度刺激相關(guān)聯(lián)的病癥是有用的。例如，腎神經(jīng)調(diào)制被預(yù)期有效地治療高血壓、心臟衰竭、急性心肌梗塞、代謝綜合征、胰島素抗性、糖尿病、左心室肥大、慢性和終末期腎臟疾病、在心臟衰竭中的不適當(dāng)?shù)囊后w潴留、心腎綜合征、多囊腎病、多囊卵巢綜合征、骨質(zhì)疏松癥、勃起功能障礙、和猝死、及其他病癥。此外，腎神經(jīng)調(diào)制可潛在地有益于由交感神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)支配的各種器官和身體結(jié)構(gòu)。
[0026]腎血管的若干屬性可滲透入用于實(shí)現(xiàn)選擇性腎神經(jīng)調(diào)制的治療設(shè)備及相關(guān)方法的設(shè)計(jì)(例如，經(jīng)由血管內(nèi)進(jìn)入)，并且施加對這種設(shè)備的具體設(shè)計(jì)要求。具體設(shè)計(jì)要求包括進(jìn)入腎動(dòng)脈、輸尿管、腎盂、腎大盞、腎小盞、和/或另一合適的結(jié)構(gòu)；促進(jìn)這種設(shè)備的能量輸送元件與合適的靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的內(nèi)腔表面或壁之間的穩(wěn)定接觸，和/或使用神經(jīng)調(diào)制裝置來有效且選擇性地調(diào)制腎神經(jīng)。
[0027]I1.神經(jīng)調(diào)制形式的所選擇的示例
[0028]多種技術(shù)可用于部分地或完全地使神經(jīng)通路喪失能力，諸如支配腎臟的那些神經(jīng)通路。根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的腎神經(jīng)調(diào)制可以是在治療過程期間在一個(gè)或多個(gè)合適的治療位置處被電誘導(dǎo)、熱誘導(dǎo)、和化學(xué)誘導(dǎo)、或以另一合適的方式或方式的組合所誘導(dǎo)。例如，在治療位置處對組織的有目的的應(yīng)用射頻(RF)能量(單極和/或雙極)、脈沖RF能量、微波能量、光能量、超聲能量(例如，通過導(dǎo)管、體外的、高強(qiáng)度聚焦的超聲(HIFU)輸送)、深冷治療能量、直接熱能、輻射(例如，紅外線，可見光，Y)、化學(xué)制品(例如，藥物或其他制劑)、或者它們的組合，可誘導(dǎo)在治療位置處(例如，寬泛地橫跨整個(gè)治療位置，或者在治療位置的局部區(qū)域處)的一種或多種期望效果。治療位置可鄰近(例如，達(dá)到或接近)血管或室壁(例如，腎動(dòng)脈的壁、輸尿管、腎盂、腎大盞、腎小盞、和/或另一合適的結(jié)構(gòu))，并且治療的組織可包括鄰近治療位置的組織。例如，對于腎動(dòng)脈，治療過程可以包括調(diào)制腎叢中的神經(jīng)，該腎叢中的神經(jīng)緊密地位于腎動(dòng)脈的動(dòng)脈外膜內(nèi)或毗鄰腎動(dòng)脈的動(dòng)脈外膜。
[0029]在一些實(shí)施例中，對組織有目的的應(yīng)用能量(例如，電能、熱能等)可誘發(fā)在腎動(dòng)脈或其他靶標(biāo)組織(例如，輸尿管、腎盂、腎大盞、腎小盞，和/或另一合適的結(jié)構(gòu))的局部區(qū)域上的一種或多種期望的熱加熱和/或冷卻效果。本技術(shù)的一些實(shí)施例，例如，包括以調(diào)制神經(jīng)功能的方式在靶標(biāo)部位處冷卻組織。因此，腎神經(jīng)可包括單獨(dú)的或組合另一治療形式(H1dality)的深冷治療的治療形式。例如，充分冷卻腎交感神經(jīng)的至少一部分可緩慢或潛在地阻斷神經(jīng)信號的傳導(dǎo)以導(dǎo)致腎交感神經(jīng)活動(dòng)的長期或永久性減少。作為深冷治療組織損傷的結(jié)果，可發(fā)生上述效應(yīng)，深冷治療組織損傷可包括，例如，直接的細(xì)胞損傷(例如，壞死)、血管或內(nèi)腔損傷(例如，通過破壞供血血管使細(xì)胞缺乏營養(yǎng)素而餓死)、和/或伴隨有隨后的細(xì)胞凋亡的亞致死的體溫過低。暴露至深冷治療冷卻可導(dǎo)致急性細(xì)胞死亡(例如，緊接在暴露之后)和/或遲發(fā)的細(xì)胞死亡(例如，在組織解凍和隨后的過度灌注期間)。根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的使用深冷治療的治療的神經(jīng)調(diào)制可包括冷卻鄰近(例如，Btt鄰)血管或室壁的內(nèi)表面的結(jié)構(gòu)，使得組織被有效地冷卻至腎交感神經(jīng)所駐留的深度。例如，深冷治療設(shè)備的冷卻組件可冷卻至使其引起治療有效的、深冷的腎神經(jīng)調(diào)制的程度。在一些實(shí)施例中，深冷治療的治療形式可包括不被配置成引起神經(jīng)調(diào)制的冷卻。例如，冷卻可達(dá)到深冷溫度或以上，并且可用于經(jīng)由另一治療形式來控制神經(jīng)調(diào)制，例如，以在毗鄰非靶標(biāo)組織的靶標(biāo)組織被加熱時(shí)減少對非靶標(biāo)組織的損傷。
[0030]深冷治療的治療在某些實(shí)施例中是有利的。例如，快速冷卻組織可提供鎮(zhèn)痛效果，使得深冷治療的治療可比其他治療方式痛苦更少。因此，與使用其他治療形式的神經(jīng)調(diào)制相比，使用深冷治療的治療的神經(jīng)調(diào)制可要求更少的鎮(zhèn)痛藥物以在治療過程中保持患者的舒適度。此外，減少疼痛可減少患者移動(dòng)，且藉此增加操作者成功和/或減少手術(shù)并發(fā)癥。深冷冷卻還通常不會(huì)引起顯著的膠原收緊，因此通常不與血管狹窄相關(guān)聯(lián)。在一些實(shí)施例中，深冷治療的治療可包括在可引起治療元件粘附至潮濕組織的溫度下的冷卻。由于這可以促進(jìn)治療期間的穩(wěn)定、一致、和持續(xù)的接觸，因此是有利的。例如，因?yàn)榛颊咴谥委熎陂g可能會(huì)移動(dòng)、與治療元件相關(guān)聯(lián)的導(dǎo)管可能會(huì)移動(dòng)、和/或呼吸可能引起腎臟的上升和下降并藉此移動(dòng)與腎動(dòng)脈和與腎臟相關(guān)聯(lián)的其他結(jié)構(gòu)，因此治療的典型條件可使這成為有吸引力的特征。此外，血流量是搏動(dòng)的，并會(huì)導(dǎo)致與腎臟相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)搏動(dòng)。深冷粘附還可促進(jìn)血管內(nèi)或腔內(nèi)的放置，特別是在其中可能難以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的血管內(nèi)或腔內(nèi)的放置的相對小的結(jié)構(gòu)(例如，相對短的動(dòng)脈)中的放置。
[0031]作為可選的或協(xié)同深冷治療冷卻，其他合適的能量輸送技術(shù)(諸如，基于電極或基于換能器的方法)可用于治療有效且選擇性的腎神經(jīng)調(diào)制。基于電極或基于換能器的治療可包括將電力和/或另一形式的能量輸送至在治療位置處的組織以按照調(diào)制腎功能的方式來刺激和/或加熱組織。例如，充分刺激和/或加熱腎交感神經(jīng)的至少一部分可緩慢或潛在地阻斷神經(jīng)信號的傳導(dǎo)以產(chǎn)生腎交感神經(jīng)活動(dòng)的長期或永久性減少。如以上所述，合適的能量形式可包括，例如，RF能量(單極和/或雙極)、脈沖RF能量、微波能量、超聲能量(例如，血管內(nèi)傳遞的超聲、體外超聲、HIFU)、激光能量、光能、磁能、直接加熱、輻射(例如，紅外線、可見光、Y)，或單獨(dú)和組合的其它合適的能量方式。在其中系統(tǒng)使用單極配置的情況下，可使用外部地固定在對象上的返回電極或接地片。此外，電極(或換能器或其它能量輸送元件)可單獨(dú)或與多電極或多換能器陣列中的其它電極或換能器一起使用。在2011年10月25日提交的美國專利申請N0.13/281,360中描述了合適的多電極設(shè)備的示例，并且通過引用整體結(jié)合于此。在2011年10月23日提交的美國專利申請N0.13/279, 330中描述了其它合適的設(shè)備和技術(shù)(諸如，深冷治療設(shè)備)，以及在2011年10月21日提交的美國專利申請N0.13/279，205中描述了附加的熱設(shè)備，上述申請中的每一個(gè)通過引用整體結(jié)合于此。此外，可從體內(nèi)(例如，以基于導(dǎo)管的方法在血管或其它體腔中)和/或身體外部(例如，經(jīng)由放置在身體外部的敷貼器)施加能量。在一些實(shí)施例中，當(dāng)毗鄰非靶標(biāo)組織的靶標(biāo)組織經(jīng)受神經(jīng)調(diào)制冷卻時(shí)，能量可用于減少對非靶標(biāo)組織損傷。
[0032]在某些實(shí)施例中，超聲能量可能(例如，HIFU能量)是有利的。聚焦的超聲為可從身體外部傳遞的基于換能器的治療形式的示例。在一些實(shí)施例中，可以與成像(例如，磁共振、計(jì)算機(jī)斷層掃描、熒光鏡檢查、超聲(例如，血管內(nèi)或腔內(nèi))、光學(xué)相干斷層掃描、或其他合適的成像形式)密切相關(guān)地執(zhí)行聚焦的超聲治療。例如，成像可以被用來標(biāo)識(shí)治療位置的解剖位置，例如作為相對于參考點(diǎn)的坐標(biāo)集。然后坐標(biāo)可以被輸入到聚焦的超聲設(shè)備中，該聚焦的超聲設(shè)備被配置成改變功率、角度、相位、或其他合適的參數(shù)，以在對應(yīng)于坐標(biāo)的位置處生成超聲聚焦區(qū)。在一些實(shí)施例中，聚焦區(qū)可以足夠小，以使治療有效的加熱定位在治療位置處，同時(shí)部分地或完全地避免對鄰近結(jié)構(gòu)的潛在有害破壞。為了生成聚焦區(qū)，超聲設(shè)備可被配置成使超聲能量穿過透鏡，和/或可通過彎曲換能器或通過在相位陣列中的多個(gè)換能器(彎曲的或直的)來生成超聲能量。
[0033]神經(jīng)調(diào)制治療的熱效應(yīng)可以包括消融和非消融熱變化或損傷，(例如，經(jīng)由持續(xù)加熱和/或電阻性加熱)，從而部分或完全地破壞神經(jīng)傳遞信號的能力。期望的熱加熱效應(yīng)，例如，可包括將靶標(biāo)神經(jīng)纖維的溫度升高至超過第一閾值的期望靶標(biāo)溫度以實(shí)現(xiàn)非消融變化(alterat1n)，或升高至超過更高的第二閾值的期望靶標(biāo)溫度以實(shí)現(xiàn)消融熱變化。在一些實(shí)施例中，靶標(biāo)溫度可高于體溫(例如，約37°C)但小于約45°C以用于非消融熱變化，并且目標(biāo)溫度可高于約45°C以用于消融熱變化。更具體地，暴露至超過約37°C的體溫但低于約45°C的溫度的熱能可例如，經(jīng)由適度加熱靶標(biāo)神經(jīng)纖維或灌注靶標(biāo)神經(jīng)纖維的血管或內(nèi)腔結(jié)構(gòu)，誘發(fā)非消融熱變化。在其中影響血管結(jié)構(gòu)的情況下，可拒絕對靶標(biāo)神經(jīng)纖維的灌注，該灌注會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)組織壞死。例如，這可誘發(fā)纖維或結(jié)構(gòu)中的非消融熱變化。暴露至超過約45°C或以上(高于約60°C)的溫度的熱量可經(jīng)由對纖維或結(jié)構(gòu)大量加熱，誘發(fā)熱變化。例如，這種更高的溫度可熱消融靶標(biāo)神經(jīng)纖維或?qū)Π袠?biāo)纖維進(jìn)行灌注的血管或內(nèi)腔結(jié)構(gòu)。在一些患者中，可期望將組織加熱至足以熱消融靶標(biāo)神經(jīng)纖維或血管或內(nèi)腔結(jié)構(gòu)，但小于約90°C、或小于約85°C、或小于約80°C、和/或小于約75°C的溫度。其他實(shí)施例可包括將組織加熱至各種其他合適的溫度。
[0034]在一些實(shí)施例中，腎神經(jīng)可包括單獨(dú)的或組合另一治療形式的基于化學(xué)制品的治療形式。使用基于化學(xué)制品的治療的神經(jīng)調(diào)制可包括將一種或多種化學(xué)制品(例如，藥物或其他制劑)以調(diào)制神經(jīng)功能的方式輸送至在治療位置處的組織。例如，化學(xué)制品可被選擇成一般地對治療位置起作用或選擇性對在其他結(jié)構(gòu)上的治療位置處的一些結(jié)構(gòu)起作用。在一些實(shí)施例中，化學(xué)制品可以是胍乙啶、乙醇、苯酚、長春新堿、神經(jīng)毒素、或被選擇為改變、損傷或破壞的神經(jīng)的另一合適的制劑。在一些實(shí)施例中，能量(例如，光、超聲、或另一合適類型的能量)可用于激活化學(xué)制品和/或使化學(xué)制品變得更生物可利用。各種合適的技術(shù)可用于將化學(xué)制品輸送至在治療位置處的組織。例如，化學(xué)制品可經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)設(shè)備輸送，諸如源自身體外部或血管或其他體腔內(nèi)的尖針或輸送泵(參見，例如，美國專利N0.6，978，174，該申請的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合于此)。在血管內(nèi)的示例中，導(dǎo)管可用于在血管內(nèi)地放置治療元件，治療元件包括可伸縮或以其他方式在部署之前阻塞的多個(gè)尖針(例如，微尖針)。在其他實(shí)施例中，化學(xué)制品可經(jīng)由通過血管壁的簡單擴(kuò)散、電泳或另一合適的機(jī)制被引入到在治療位置處的組織中。類似的技術(shù)可用于引入配置成不導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)制，而是經(jīng)由另一治療形式促進(jìn)神經(jīng)調(diào)制的化學(xué)制品。這種化學(xué)制品的示例包括，但不限于，麻醉劑和對比劑。
[0035]II1.詵擇件腎神經(jīng)調(diào)制
[0036]腎臟受到傳入和傳出神經(jīng)的支配。作為感覺器官，腎包括化學(xué)感受器和壓力感受器兩者，化學(xué)感受器和壓力感受器經(jīng)由傳入神經(jīng)纖維與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接，從而然后可調(diào)制血壓和中樞交感神經(jīng)流出。傳出腎神經(jīng)將信號從中樞神經(jīng)系統(tǒng)攜載至腎臟。傳入和傳出腎神經(jīng)可以不同的方式影響與全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍相關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)(例如，高血壓)的演進(jìn)。例如，腎傳出神經(jīng)的激活可增加鈉重吸收/潴留、增加腎素釋放(和隨后的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活)、并且減少腎血流量，所有這些都可以影響中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)，諸如增加血壓。如上所述，腎感覺傳入神經(jīng)可刺激下丘腦以增加全身交感神經(jīng)放電(例如，激活中樞介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng))。該直接全身激活可有這樣的結(jié)果:增加外周血管阻力和增加到心臟的交感神經(jīng)沖動(dòng)(這會(huì)增加心率和心肌收縮力)，藉此增加血壓。
[0037]通過實(shí)驗(yàn)和在人類中兩者記錄慢性交感神經(jīng)過度活躍的不良后果，諸如高血壓、左心室肥厚、室性心律失常、心源性猝死、胰島素抗性、糖尿病、代謝綜合征以及其他內(nèi)分泌紊亂(例如，多囊卵巢綜合征、勃起功能障礙等)。雖然傳出和傳入腎神經(jīng)纖維兩者可有助于中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)，例如，中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)包括中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍或極度活躍，但從利用直接記錄肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)(MSNA)的動(dòng)物背側(cè)神經(jīng)根切斷術(shù)的研究和人類研究的證據(jù)表明:源自病變或受損的腎臟的感覺傳入信號是開始并維持該對象組內(nèi)的升高的中樞交感神經(jīng)流出的貢獻(xiàn)者。雖然結(jié)合并激活腎神經(jīng)(例如，在這些病變或受損的腎臟的部位處)的具體因素沒有得到很好地了解，并且不被理論所束縛，但可以認(rèn)為，可例如響應(yīng)于局部缺血誘發(fā)的缺氧通過機(jī)械感受器和化學(xué)感受器介導(dǎo)的腺苷的分泌啟動(dòng)傳入腎神經(jīng)激活。
[0038]已從傳入和傳出腎神經(jīng)兩者的神經(jīng)調(diào)制中報(bào)告了積極的結(jié)果。如由腎移植患者的積極的、長期的結(jié)果所證明的，可能在沒有嚴(yán)重并發(fā)癥的一些情況下喪失與腎臟的傳入和傳出通信的能力。例如，傳出腎神經(jīng)的許多功能可能對其他身體系統(tǒng)是冗余的。因此，用于腎神經(jīng)調(diào)制的一些方法可能對于傳入和傳出腎神經(jīng)是非選擇性的。例如，經(jīng)由腎動(dòng)脈的腎叢的調(diào)制(例如，血管內(nèi)進(jìn)入)通常會(huì)影響傳入和傳出腎神經(jīng)兩者。然而，可能存在來選擇性調(diào)制傳入或傳出腎神經(jīng)的理由。
[0039]選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可包括相對于傳出腎神經(jīng)優(yōu)先調(diào)制傳入腎神經(jīng)，或在另一實(shí)施例中，相對于傳入腎神經(jīng)優(yōu)選調(diào)制傳出腎神經(jīng)。完全選擇性可能不是必需的，但是若干實(shí)施例包括相比于傳出或傳入腎神經(jīng)中的一個(gè)而更大程度地調(diào)制傳出或傳入腎神經(jīng)中的另一個(gè)。腎臟通常包括比傳入神經(jīng)更多的傳出神經(jīng)，因此在一些實(shí)施例中，傳入腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制仍可以涉及調(diào)制比傳入腎神經(jīng)更多的傳出腎神經(jīng)。例如，用于選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)的治療過程可調(diào)制更大百分比的腎臟的總傳入腎神經(jīng)和更低百分比的腎臟的總傳出腎神經(jīng)。類似地，傳出腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制可調(diào)制更大百分比的腎臟的總傳出腎神經(jīng)和更低百分比的腎臟的總傳入腎神經(jīng)。在根據(jù)本技術(shù)的治療過程的一些實(shí)施例中，傳入腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制可包括調(diào)制大于約50% (例如，大于約60%或大于約70% )的腎臟的總傳入腎神經(jīng)和小于約50% (例如，小于約40%或少于約30%)的腎臟的總傳出腎神經(jīng)。類似地，在用于選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)的治療過程的實(shí)施例可包括調(diào)制大于約50% (例如，大于約60%或大于約70% )的腎臟的總傳出腎神經(jīng)和小于約50% (例如，小于約40%或少于約30% )的腎臟的總傳入腎神經(jīng)。
[0040]在一些情況下，某些疾病狀態(tài)可與傳出腎神經(jīng)的活動(dòng)性相比更高活動(dòng)性的傳入腎神經(jīng)相關(guān)聯(lián)，而其他疾病狀態(tài)與比傳入腎神經(jīng)的活動(dòng)性更高活動(dòng)性的傳出腎神經(jīng)相關(guān)聯(lián)。例如，對于傳入和傳出腎神經(jīng)中的一個(gè)的選擇性調(diào)制可比另一個(gè)的選擇性調(diào)制對與全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍相關(guān)聯(lián)的一些或所有疾病狀態(tài)有更大影響。在一些情況中，傳入腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制可比傳出腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制對腎臟病癥(例如，多囊腎)有更大影響。此外，對于某些疾病狀態(tài)，選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可提供非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制的一些、大多數(shù)、所有有益作用或者比非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制的更多的有益作用。例如，對于勃起功能障礙的治療，傳入腎神經(jīng)的選擇性調(diào)制可與非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制約同樣治療有效或較大程度上比非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制更治療有效。
[0041]對傳入或傳出腎神經(jīng)中的一個(gè)有選擇性的神經(jīng)調(diào)制可例如導(dǎo)致比非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制更少的對正常的腎神經(jīng)活動(dòng)的破壞。在一些實(shí)例中，與非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制相比，保留傳入或傳出腎神經(jīng)中的一個(gè)的更多的功能可具有特定的功用。例如，保留一些或所有腎傳入功能可有利于減少腎結(jié)石的滯后檢測的可能性，否則由于通過傳入腎神經(jīng)攜載的疼痛反應(yīng)將可更早檢測腎結(jié)石。這可對被診斷為具有胱氨酸尿或例如基于腎結(jié)石的家族史被診斷為相對于普通人群具有增加的形成腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)的患者特別有用的。保留腎傳出功能對例如具有無能力或減少能力的一些患者可能是有用的，以補(bǔ)償其他身體系統(tǒng)所缺失的腎傳出神經(jīng)功能。
[0042]根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可包括基于它們主要的解剖位置，相比將傳入或傳出腎神經(jīng)中的一個(gè)，優(yōu)先將傳入或傳出腎神經(jīng)中的另一個(gè)作為靶標(biāo)對于單個(gè)腎臟，腎叢包括朝向腎口的傳入和傳出腎神經(jīng)兩者，在腎口處腎動(dòng)脈與主動(dòng)脈會(huì)合。然而，腎叢的大部分的傳入腎神經(jīng)在進(jìn)入腎實(shí)質(zhì)之前分出腎叢的腎神經(jīng)束。這些傳入腎神經(jīng)大多沿腎盂壁定位和/或終止。相反，腎叢的大多數(shù)傳出腎神經(jīng)繼續(xù)進(jìn)入腎實(shí)質(zhì)。了解了該解剖，可以在腎盂處找到相對高濃度的傳入腎神經(jīng)且可以在接近腎實(shí)質(zhì)的腎叢處找到相對高濃度的傳出腎神經(jīng)。具有相對高濃度的傳入或傳出腎神經(jīng)的其它位置也是可能的。
[0043]IV.腎神經(jīng)調(diào)制系統(tǒng)的所選擇的示例
[0044]圖1為示出了腎神經(jīng)調(diào)制系統(tǒng)100的局部示意圖，腎神經(jīng)調(diào)制系統(tǒng)100可包括第一治療設(shè)備102、第二治療設(shè)備104、和能源或控制臺(tái)106。該系統(tǒng)100可進(jìn)一步包括第一電纜108和第二電纜110，其中第一電纜108在控制臺(tái)106和第一治療設(shè)備102之間延伸，且第二電纜110在控制臺(tái)106和第二治療設(shè)備104之間延伸。第一和第二治療設(shè)備102、104可配置用于不同的治療形式或相同治療形式的不同方面。例如，第一治療設(shè)備102可被配置成從血管系統(tǒng)或其他體腔內(nèi)執(zhí)行或促進(jìn)腎神經(jīng)調(diào)制，且第二治療設(shè)備104可被配置成從身體外部執(zhí)行或促進(jìn)腎神經(jīng)調(diào)制。在其他實(shí)施例中，系統(tǒng)100可僅包括第一治療設(shè)備102或僅包括第二治療設(shè)備104。此外，在一些實(shí)施例中，并非作為手持設(shè)備，第二治療設(shè)備104可以是安裝在患者可放置于其上的椅子或床附近的固定設(shè)備。例如，第二治療設(shè)備104可基于所輸入的坐標(biāo)自動(dòng)地相對于椅子或床而放置。
[0045]如圖1所示，第一治療設(shè)備102可包括第一把手112、治療元件114、和細(xì)長桿狀物116，細(xì)長桿狀物116在第一把手112和治療元件114之間延伸。第二治療設(shè)備104可包括第二把手118和頭部120。對于第一治療設(shè)備102，桿狀物116可被配置成在血管內(nèi)定位治療元件114或?qū)⒅委熢?14定位在與腎功能相關(guān)聯(lián)的血管或其他體腔中或附近的治療位置處的其他體腔中(如，腎動(dòng)脈或輸尿管)，并且治療元件114可配置成提供或支持在治療位置處的治療有效的、腎神經(jīng)調(diào)制。在一些實(shí)施例中，桿狀物116和治療元件114可以是3、4、5、6、或7法標(biāo)(French)或另一合適的尺寸。此外，桿狀物116和治療元件114可部分或完全不透射線的和/或可包括對應(yīng)于測量值的不透射線的標(biāo)志(例如，每5cm)。
[0046]血管內(nèi)輸送可包括將引導(dǎo)線(未示出)經(jīng)皮插入血管系統(tǒng)內(nèi)并且沿著該引導(dǎo)線移動(dòng)桿狀物116和治療元件114直到治療元件114到達(dá)治療位置。例如，桿狀物116和治療元件114可包括引導(dǎo)線腔(未示出)，引導(dǎo)線腔被配置成使以導(dǎo)絲推送(over-the-wire)或快速交換配置來容納該引導(dǎo)線。可通過使桿狀物116和治療元件114非經(jīng)膚地穿過身體的外部可進(jìn)入通道，來治療諸如導(dǎo)管(例如，輸尿管)或內(nèi)部室之類的其他體腔。在一些實(shí)施例中，治療元件114的遠(yuǎn)端可終止于防止損傷的圓形尖端或蓋部(未示出)中。第一治療設(shè)備102還可以是可操縱或非可操縱的導(dǎo)管設(shè)備(例如，引導(dǎo)導(dǎo)管)，導(dǎo)管設(shè)備被配置成在沒有引導(dǎo)線的情況下使用。例如，使用引導(dǎo)線不包括在一些輸尿管導(dǎo)管插入技術(shù)中。
[0047]治療元件114可具有單個(gè)狀態(tài)或配置，或可在多個(gè)狀態(tài)或配置之間轉(zhuǎn)換。例如，治療元件114可配置成在輸送狀態(tài)下被輸送至治療位置并且在部署狀態(tài)下提供或支持治療有效的、腎神經(jīng)調(diào)制。在這些和其他實(shí)施例中，治療元件114在輸送和部署狀態(tài)下可具有不同的尺寸和/或形狀。例如，治療元件114可在輸送狀態(tài)下具有低剖面配置且在部署狀態(tài)下具有展開配置。治療元件114可經(jīng)由遠(yuǎn)程致動(dòng)(例如，使用第一手柄112的致動(dòng)器122)在輸送和部署狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換。致動(dòng)器122可包括旋鈕、銷、桿、按鈕、轉(zhuǎn)盤、或另一合適的控制部件。在其他實(shí)施例中，治療元件114可使用其他合適的機(jī)制或技術(shù)在輸送和部署狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換。
[0048]治療元件114可包括細(xì)長構(gòu)件(未示出)，細(xì)長構(gòu)件可配置成例如，響應(yīng)于致動(dòng)器122的運(yùn)動(dòng)，在部署狀態(tài)下彎曲(例如，弓形)，。例如，在部署狀態(tài)下，細(xì)長構(gòu)件可以為至少部分螺旋形/螺旋狀。在其他實(shí)施例中，治療元件114可包括球囊(未示出)，球囊可被配置成在部署狀態(tài)下至少部分地被充氣。例如，細(xì)長構(gòu)件可很好地適合于攜載一個(gè)或多個(gè)加熱元件、電極、或換能器并且適合于輸送直接熱量、基于電極或基于換能器的治療。例如，球囊可很好地適合于容納制冷劑(例如，在液體到氣體的相變期間或緊接之后)并且適合于輸送深冷治療的治療。在一些實(shí)施例中，球囊還可用于攜載合適的RF導(dǎo)電電極。在一些實(shí)施例中，治療元件114可配置用于化學(xué)制品在血管內(nèi)的、經(jīng)血管的、腔內(nèi)的、和/或經(jīng)腔的輸送。例如，治療元件114可包括一個(gè)或多個(gè)開口(未示出)，且可通過該開口輸送化學(xué)制品(例如，藥物或其他制劑)。對于經(jīng)血管或經(jīng)腔的傳遞，治療元件114可包括一個(gè)或多個(gè)尖針(未示出)(例如，可伸縮尖針)，并且開口可在尖針的端部。
[0049]控制臺(tái)106可配置成控制、監(jiān)測、提供、或以其他方式支持第一和第二治療設(shè)備102、104的操作。在一些實(shí)施例中，控制臺(tái)106可與第一和/或第二治療設(shè)備102、104分離并且與第一和/或第二治療設(shè)備102、104通信。在其他實(shí)施例中，控制臺(tái)106可包含在第一和/或第二治療設(shè)備102、104的部件中或作為第一和/或第二治療設(shè)備102、104的部件。在又一實(shí)施例中，控制臺(tái)106可配置用于第一和第二治療設(shè)備102、104中的僅一個(gè)，并且系統(tǒng)100可包括另一控制臺(tái)，另一控制臺(tái)配置用于第一和第二治療設(shè)備102、104中的另一個(gè)。在又一其他實(shí)施例中，第一治療設(shè)備102和/或第二治療設(shè)備104可自足的和/或以其他方式配置用于在沒有到控制臺(tái)106的連接的情況下進(jìn)行操作。如圖1所示，控制臺(tái)106可包括具有顯不器126的主外殼124。系統(tǒng)100可包括沿著第一電纜108的第一控制設(shè)備128和沿著第二電纜110的第二控制設(shè)備130，第一控制設(shè)備128和第二控制設(shè)備130分別配置成啟動(dòng)、終止、和/或直接地和/或經(jīng)由控制臺(tái)106調(diào)節(jié)第一治療設(shè)備102和/或第二治療設(shè)備104的操作。在其他實(shí)施例中，系統(tǒng)100可包括另一合適的控制機(jī)制。例如，第一控制設(shè)備128可被包含到第一把手112中和/或第二控制設(shè)備130可包含到第二把手118 中。
[0050]控制臺(tái)106可配置成執(zhí)行自動(dòng)控制算法132和/或從操作者接收控制指令。此外，控制臺(tái)106可被配置成在治療過程之前、期間和/或之后經(jīng)由顯示器126和/或評估/反饋算法134將反饋提供至操作者。在一些實(shí)施例中，控制臺(tái)106可包括具有處理電路(例如，微處理器)的處理設(shè)備(未示出)。處理設(shè)備可被配置成執(zhí)行有關(guān)控制算法132和/或評估/反饋算法134的存儲(chǔ)的指令。此外，控制臺(tái)106可被配置成例如分別經(jīng)由第一和第二電纜108、110與第一和/或第二治療設(shè)備102、104進(jìn)行通信。例如，第一治療設(shè)備102的治療元件114可包括傳感器(未示出)(例如，溫度傳感器、壓力傳感器、或流速傳感器)和傳感器導(dǎo)線(未示出)(例如，電導(dǎo)線或壓力導(dǎo)線)，傳感器導(dǎo)線被配置成將信號從傳感器攜載至第一把手112。第一電纜108可被配置成將信號從第一把手112攜載至控制臺(tái)106。
[0051]控制臺(tái)106可根據(jù)第一和第二治療設(shè)備102、104的治療方式具有不同的配置。例如，當(dāng)?shù)谝缓偷诙委熢O(shè)備102、104中的一個(gè)或兩者被配置用于基于電極或基于換能器的治療時(shí)，控制臺(tái)106可包括能量發(fā)生器(未示出)，能量發(fā)生器被配置成產(chǎn)生的RF能量、脈沖RF能量、微波能量、光能、超聲能量(例如，血管內(nèi)輸送的超聲、體外超聲、HIFU)、磁能、直接熱能，或另一合適類型的能量。在一些實(shí)施例中，控制臺(tái)106可包括RF發(fā)生器和聚焦超聲發(fā)生器，其中RF發(fā)生器可操作地耦合至第一治療設(shè)備102的治療元件114的一個(gè)或多個(gè)電極(未示出)，以及聚焦超聲發(fā)生器可操作地耦合至第二治療設(shè)備104的頭部120的一個(gè)或多個(gè)電極或換能器(未示出)。
[0052]當(dāng)?shù)谝恢委熢O(shè)備102配置用于深冷治療的治療時(shí)，控制臺(tái)106可包括制冷劑容器(未示出)并且可被配置成將制冷劑(例如，以液相或基本上液相的加壓的制冷劑)供應(yīng)給第一治療設(shè)備102。類似地，當(dāng)?shù)谝恢委熢O(shè)備102被配置用于基于化學(xué)制品的治療時(shí)，控制臺(tái)106可包括化學(xué)制品容器(未示出)并且可配置成將化學(xué)制品供應(yīng)給第一治療設(shè)備102。在一些實(shí)施例中，第一治療設(shè)備102可包括適配器(未示出)(例如，魯爾鎖(luer lock)),適配器被配置成可操作地聯(lián)接至注射器(未示出)。適配器可流控地連接至治療設(shè)備102的內(nèi)腔(未示出)，并且注射器可被用于例如手動(dòng)地將一個(gè)或多個(gè)化學(xué)制品輸送至治療位置，將材料從治療位置撤回、對治療元件114的球囊(未示出)進(jìn)行充氣、使治療元件114的球囊放氣、或用于另一合適的目的。
[0053]在某些實(shí)施例中，本文所公開的方法中使用的神經(jīng)調(diào)制設(shè)備可組合兩種或以上能量形式。例如，該設(shè)備可包括消融能量的溫?zé)嵩春偷蜏卦磧烧?，使得其能夠，例如，?zhí)行RF神經(jīng)調(diào)制和深冷神經(jīng)調(diào)制。治療設(shè)備的遠(yuǎn)端可以是直的(例如，焦點(diǎn)導(dǎo)管)、可膨脹的(例如，擴(kuò)展網(wǎng)格或深冷球囊)、或具有任何其他配置(例如，螺旋線圈)。附加地或可選擇地，治療設(shè)備可被配置成執(zhí)行一種或多種非消融神經(jīng)調(diào)制技術(shù)。例如，設(shè)備可包括用于在靶標(biāo)治療區(qū)域處擴(kuò)散藥物或藥物化合物(例如，遠(yuǎn)端噴霧噴嘴)。
[0054]V.用于選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)的治療過程的所選擇的示例
[0055]根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的用于選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)的治療過程可包括在相鄰具有相對高濃度的傳入腎神經(jīng)和/或相比于傳出腎神經(jīng)更靠近傳入腎神經(jīng)的結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)治療位置處應(yīng)用治療形式。在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)治療位置可鄰近腎臟的腎盂解剖，腎盂解剖可包括，例如，腎盂、輸尿管腎盂連接部、腎大盞、腎小盞、和/或其他合適的結(jié)構(gòu)。一般而言，腎盂解剖可具有比腎動(dòng)脈更大且更多的不規(guī)則的壁結(jié)構(gòu)。此外，腎盂解剖周圍的神經(jīng)組織可比腎動(dòng)脈周圍的更淺。例如，在腎盂解剖處大多數(shù)的傳入腎神經(jīng)可在上皮組織的內(nèi)表面的約2mm內(nèi)(例如，約Imm)。相反，腎叢中的大多數(shù)的神經(jīng)可距離腎動(dòng)脈的內(nèi)表面更大距離。治療設(shè)備的治療元件可例如經(jīng)由包括尿道、膀胱、和輸尿管的導(dǎo)管插入路徑放置在腎盂解剖內(nèi)的治療位置處，但可使用其他合適的導(dǎo)管插入路徑。例如，可利用成像(例如，磁共振、計(jì)算機(jī)斷層掃描、熒光鏡檢查、超聲(例如，血管內(nèi)或腔內(nèi)的)、光學(xué)相干斷層掃描、或其他合適的成像方式)來引導(dǎo)導(dǎo)管插入。
[0056]在一些實(shí)施例中，在腎盂解剖內(nèi)的介質(zhì)(諸如，流體、顆粒、溶液、和/或膠質(zhì))可被激活以使對附近的腎神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)調(diào)制。例如，腎盂解剖內(nèi)的自然產(chǎn)生的介質(zhì)(例如，尿液)或人工引入的介質(zhì)(例如，鹽水)可被加熱、冷卻、通電，或以其他方式被激活以使得引起對腎盂解剖周圍的腎神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)調(diào)制(例如，傳入腎神經(jīng)或傳入和傳出腎神經(jīng)的組合)。圖2為示出了腎臟200的截面圖，腎臟200包括腎盂202和腎盂202內(nèi)的介質(zhì)204。如圖2所示，腎臟200可進(jìn)一步包括腎動(dòng)脈206、腎靜脈208、和輸尿管210，輸尿管210從腎盂202延伸。腎動(dòng)脈206可分支成腎臟200的多個(gè)腎支動(dòng)脈212。腎叢202可分支成腎臟200的多個(gè)腎盞214 (標(biāo)記了一個(gè))。介質(zhì)204可增強(qiáng)橫跨腎盂剖面的相對大且不規(guī)則的表面上的神經(jīng)調(diào)制效果的分布。例如，介質(zhì)204可例如經(jīng)由尖針(未示出)或?qū)Ч?未示出)通過輸尿管210引入。在一些實(shí)施例中，輸尿管210可被至少部分地阻塞(例如，夾住)以將腎盂解剖至少部分地保持在充滿狀態(tài)。腎盂202周圍的傳入腎神經(jīng)的相對淺的放置可促進(jìn)相對于傳出腎神經(jīng)的對于傳入腎神經(jīng)的選擇性神經(jīng)調(diào)制。例如，介質(zhì)204可可被激活以引起在腎盂壁的內(nèi)表面的約3mm內(nèi)(例如，約2mm內(nèi)或約1.5mm內(nèi))的區(qū)域中的治療有效的腎神經(jīng)調(diào)制。在一些情況下，腎盂解剖的上皮組織可以從這樣的治療中恢復(fù)，并且所有或大部分的經(jīng)調(diào)制的神經(jīng)可以保持非功能。
[0057]以上討論的治療方式中的一個(gè)或多個(gè)可用于從身體的外部的外部設(shè)備激活介質(zhì)204。例如，可使用來自身體外部的外部超聲換能器設(shè)備(未示出)的指向腎盂202中的超聲(如，HIFU)來加熱介質(zhì)204。當(dāng)施加超聲時(shí)，相對于外部超聲換能器設(shè)備的腎盂202的位置/取向和/或腎盂202的相對大的尺寸可減少對聚焦區(qū)的精確定位的需求。在一些實(shí)施例中，例如，即便聚焦區(qū)沒有中央地放置在腎盂202中，介質(zhì)204也可相對均勻地在腎盂壁上吸收和散發(fā)熱量。此外，由于腎盂202相對大，因此將聚焦區(qū)定位在不期望的位置的可能性可能相對低。在一些實(shí)施例中，可人工地引入并選擇介質(zhì)204以增強(qiáng)神經(jīng)調(diào)制。例如，介質(zhì)204可包括微泡對比劑或配置成增加超聲的熱效應(yīng)的其它材料。合適的微泡對比劑可具有殼體(例如，由白蛋白、脂質(zhì)、或半乳糖制成)和氣芯(例如，包括空氣)。在其他實(shí)施例中，可在沒有介質(zhì)204的情況下，使用聚焦的超聲來神經(jīng)調(diào)制腎盂解剖的部分。
[0058]在其他實(shí)施例中，可使用位于腎盂202內(nèi)的電極或另一個(gè)治療元件來激活介質(zhì)204。圖3為示出了治療設(shè)備的截面圖，其中治療設(shè)備包括通過輸尿管210延伸的桿狀物300和在腎盂202內(nèi)位于桿狀物300的遠(yuǎn)端部分處的治療元件302。在一些實(shí)施例中，桿狀物300和治療元件302可以是治療設(shè)備的部分，治療設(shè)備至少部分地對應(yīng)于圖1所示的第一治療設(shè)備102。參考圖3，治療元件302可被配置成激活介質(zhì)204。例如，治療元件302可包括電極(未示出)(例如，射頻電極或微波電極)、深冷治療的冷卻組件(未示出)、直接加熱元件(未示出)、或另一合適的激活部件。在一些實(shí)施例中，治療元件302可包括開口(未示出)并且可被配置成通過經(jīng)由開口將化學(xué)制品引入介質(zhì)204中來化學(xué)地激活介質(zhì)204。在這些和其他實(shí)施例中，治療元件302可進(jìn)一步包括電極(未示出)，電極被配置成通過電泳將化學(xué)制品的至少一部分輸送到腎盂中。
[0059]在一些實(shí)施例中，治療的神經(jīng)調(diào)制可經(jīng)由治療元件302并且不經(jīng)由介質(zhì)204。例如，圖4為示出了在治療過程期間在第一治療位置400和第二治療位置402之間移動(dòng)治療元件302的截面圖。例如，桿狀物300可以是可操縱的(例如，經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)拉線、可操縱的引導(dǎo)件、或鞘導(dǎo)管等)并可被配置成將治療元件302連續(xù)地移動(dòng)到第一和第二治療位置400、402中。在第一治療位置400處，治療元件302可接觸或非常接近腎動(dòng)脈附近的腎盂壁的一部分。在第二治療位置402處，治療元件302可接觸或非常接近一個(gè)腎盞214中的壁。整個(gè)腎盂解剖的各種其他合適的治療位置也是可能的。此外，治療過程可包括在任何合適數(shù)量的治療位置處的治療，例如，單個(gè)治療位置、兩個(gè)治療位置(如圖4所示)、或兩個(gè)以上治療位置。治療位置可對應(yīng)于接近相對高濃度的傳入腎神經(jīng)的腎盂解剖的部分。在每個(gè)治療位置處，可激活治療元件302以引起對接近治療位置的神經(jīng)的調(diào)制。例如，激活治療元件302可包括加熱、冷卻、通電、或在治療位置處應(yīng)用另一合適的治療方式。激活治療元件302可進(jìn)一步包括施加在不同功率電平、強(qiáng)度下的各種能量形式并且達(dá)各種持續(xù)時(shí)間以用于實(shí)現(xiàn)對接近治療位置的神經(jīng)的調(diào)制。在一些實(shí)施例中，可利用各種算法來確定和使用功率電平、強(qiáng)度和/或治療持續(xù)時(shí)間以用于確保在距離治療位置選擇距離(例如，深度)處的神經(jīng)的調(diào)制。此外，如上所述，在一些實(shí)施例中，治療元件302可被配置成將化學(xué)制品(例如，藥物)引入(例如，注入)到治療位置處的組織中?？筛鶕?jù)治療位置和靶標(biāo)神經(jīng)的相對深度以不同濃度來施加這種化學(xué)制品或制劑。
[0060]治療元件302可被配置成適應(yīng)腎盂202的解剖和/或另一合適的結(jié)構(gòu)。例如，治療元件302可包括球囊(未示出)，球囊被配置成充氣到一般對應(yīng)于腎盂202的形狀的形狀。球囊可被配置成提供在整個(gè)或部分腎盂202上深冷治療的冷卻或另一合適治療形式。在這些和其他實(shí)施例中，治療元件302可被配置成在相對淺的深度處施加合適的治療形式以避免破壞靶標(biāo)腎神經(jīng)之外的結(jié)構(gòu)。例如，治療元件302可包括具有雙極配置的多個(gè)電極(未示出)，從而可促進(jìn)比其他配置更淺的治療。在另一示例中，治療元件302可包括多個(gè)加熱元件(未示出)以用于在治療位置處直接施加熱量。在一些實(shí)施例中，這種布局預(yù)期在腎盂202的壁或一個(gè)腎盞214中的壁中形成與某些其他能量一個(gè)相比更淺的損傷。此外，在一些實(shí)施例中，使用直接熱量應(yīng)用的治療可能比若干其他能量形式需要更少的功率來操作。在其中治療元件302被配置成直接引起神經(jīng)調(diào)制的治療過程期間，介質(zhì)204可使腎盂202成形(例如，處于打開和/或略微膨脹的狀態(tài))以促使治療元件302的精確放置。在其他實(shí)施例中，治療元件302可用于神經(jīng)調(diào)制腎盂解剖202的沒有介質(zhì)204的部分。
[0061]介質(zhì)204可具有替代用于神經(jīng)調(diào)制和成形腎盂202的媒介物(vehicle)或作為其附加的其他功能。例如，由于傳入腎神經(jīng)可攜載內(nèi)臟疼痛信號，因此伴隨局部麻醉而對傳入腎神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)調(diào)制是有利的。在一些實(shí)施例中，局部麻醉劑(例如，普魯卡因)可例如，經(jīng)由在治療元件302中的開口(未示出)被引入到腎盂202中。由于在腎盂202周圍的神經(jīng)末梢相對淺，因此麻醉劑可高度聚集并且仍有效。此外，在一些實(shí)施例中，介質(zhì)204可被配置成促進(jìn)在治療過程期間成像(例如，磁共振、計(jì)算機(jī)斷層掃描、熒光鏡檢查、超聲(例如，血管內(nèi)或腔內(nèi))、光學(xué)相干斷層掃描、或其他合適的成像形式)。例如，介質(zhì)204可包括對比材料，例如，配置成優(yōu)先吸收在約500nm和IlOOnm之間的波長下的光的對比材料。合適的對比材料包括，例如，吲哚菁綠、亞甲基藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、氨基乙酰丙酸、二氫卟酚化合物、酞菁、葉啉、紅紫素、和泰克薩菲瑞及其他。成像腎盂解剖可用于標(biāo)識(shí)適合于治療的腎盂解剖的部分和/或引導(dǎo)腎盂解剖內(nèi)治療的執(zhí)行。引導(dǎo)執(zhí)行可包括，例如，引導(dǎo)治療元件302的定位(例如，通過指導(dǎo)桿狀物300的操縱操作)和/或引導(dǎo)聚焦超聲設(shè)備的聚焦區(qū)的放置。
[0062]在一些實(shí)施例中，介質(zhì)204可有助于保護(hù)腎盂解剖的內(nèi)部的上皮組織。例如，介質(zhì)204可包括上皮保護(hù)劑(例如，聚乙二醇)，上皮保護(hù)劑被配置成在調(diào)制接近上皮細(xì)胞的神經(jīng)時(shí)保持組織完整性或以其他方式減少對上皮細(xì)胞的損壞。類似地，介質(zhì)204可被冷卻以抵消用于調(diào)制接近上皮細(xì)胞的神經(jīng)的熱量。例如，治療元件302可被配置成冷卻介質(zhì)204。當(dāng)介質(zhì)204保護(hù)上皮細(xì)胞時(shí)(例如，經(jīng)由上皮保護(hù)劑和/或冷卻)，可例如采用聚焦的超聲來調(diào)制鄰近的神經(jīng)。聚焦的超聲的聚焦區(qū)可包括比被保護(hù)的上皮細(xì)胞更接近神經(jīng)的最大強(qiáng)度部分。聚焦區(qū)的放置和介質(zhì)204的保護(hù)作用可合作地起作用以造成在上皮細(xì)胞和神經(jīng)之間的相對陡的溫度梯度。
[0063]根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的用于選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)的其他治療過程也是可能的。根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的用于選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)的治療過程預(yù)期改進(jìn)對應(yīng)于全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍的一個(gè)或多個(gè)可測量的患者的生理參數(shù)。例如，治療過程預(yù)期減少患者的MSNA(例如，至少約10%)和/或整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出(例如，至少約20% )0這些和其他臨床效果預(yù)期在緊接治療過程之后或例如1、2、或3個(gè)月的延遲之后被可檢測到。
[0064]V1.用于選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)的治療過程的所選擇的示例
[0065]根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的用于選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)的治療過程可包括在鄰接具有相對高濃度的傳出腎神經(jīng)和/或相比于傳入腎神經(jīng)更靠近傳出腎神經(jīng)的結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)治療位置處應(yīng)用治療方式。在一些實(shí)施例中，治療位置可以是腎動(dòng)脈206的近端部分和/或在腎實(shí)質(zhì)附近的腎支動(dòng)脈212。接近治療位置的腎叢(未示出)的部分可具有比腎叢的其他部分更低濃度的傳入腎神經(jīng)。例如，接近治療位置的腎叢的部分可具有比接近腎動(dòng)脈206的口(未示出)的腎叢的部分處的傳入腎神經(jīng)的濃度小約50% (例如，小于約25% )。治療設(shè)備的治療元件可例如經(jīng)由導(dǎo)管插入路徑被放置在腎動(dòng)脈內(nèi)的治療位置處，導(dǎo)管插入路徑包括股動(dòng)脈和主動(dòng)脈或另一合適的導(dǎo)管插入路徑(例如，徑向或肱動(dòng)脈導(dǎo)管插入路徑)。例如，可利用成像(例如，磁共振、計(jì)算機(jī)斷層掃描、熒光鏡檢查、超聲(例如，血管內(nèi)或腔內(nèi)的)、光學(xué)相干斷層掃描、或其他合適的成像方式)指導(dǎo)導(dǎo)管插入。
[0066]圖5為示出了在腎動(dòng)脈206內(nèi)的治療位置處的神經(jīng)調(diào)制的截面圖。圖6為示出了在腎支動(dòng)脈212內(nèi)的治療位置處的神經(jīng)調(diào)制的截面圖。一起參照圖5和6，包括桿狀物500和治療元件502的治療設(shè)備可延伸朝向腎動(dòng)脈206以將治療元件502定位在腎動(dòng)脈206和/或腎支動(dòng)脈212內(nèi)的治療位置處。治療元件502可被配置成經(jīng)由合適的治療形式(例如，深冷治療、直接加熱、基于電極、基于換能器、或者基于化學(xué)制品)在治療位置處進(jìn)行神經(jīng)調(diào)制。在一些實(shí)施例中，桿狀物500和治療元件502可以是治療設(shè)備的部分，治療設(shè)備至少部分地對應(yīng)于圖1所示的第一治療設(shè)備102。桿狀物500可以是可操縱的(例如，經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)拉線、可操縱的引導(dǎo)件或鞘導(dǎo)管等)并可被配置成使治療元件502在治療位置之間移動(dòng)。在每個(gè)治療位置處，可激活治療元件502以造成對接近治療位置的神經(jīng)的調(diào)制。例如，激活治療元件502可包括加熱、冷卻、通電、或在治療位置處應(yīng)用另一合適的治療方式。激活治療元件502可進(jìn)一步包括施加在不同功率電平、強(qiáng)度下的各種能量方式并且達(dá)各種持續(xù)時(shí)間以用于實(shí)現(xiàn)對接近治療位置的神經(jīng)的調(diào)制。在一些實(shí)施例中，可利用各種算法來確定和使用功率電平、強(qiáng)度和/或治療持續(xù)時(shí)間以用于確保在距離治療位置選擇距離(例如，深度)處的神經(jīng)的調(diào)制。此外，在一些實(shí)施例中，治療元件502可被配置成將化學(xué)制品(例如，藥物或其他制劑)引入(例如，注入)到治療位置處的組織中?？筛鶕?jù)治療位置和靶標(biāo)神經(jīng)的相對深度以不同濃度來施加這種化學(xué)制品或制劑。
[0067]在一些實(shí)施例中，治療元件502可被配置成在治療位置處徑向擴(kuò)張到部署狀態(tài)504。在部署狀態(tài)504中，治療元件502可被配置成接觸腎動(dòng)脈206的內(nèi)壁并且在不需要重新放置的情況下形成完全圓周的損傷。例如，治療元件502可被配置成形成損傷或一系列損傷(例如，螺旋形/螺旋狀損傷或不連續(xù)的損傷)，該損傷或一系列損傷是總體上完全圓周的，但在治療位置的縱向分段處是非圓周的。這可在低可能性的血管狹窄的情況下促進(jìn)精確且有效的治療。在其他實(shí)施例中，治療元件502可被配置成在治療位置的單個(gè)縱向的段處形成部分圓周的損傷或完全圓周的損傷。在治療期間，治療元件502可被配置成部分地或完全地阻塞腎動(dòng)脈206。例如，部分阻塞可有利于減少腎缺血，且例如，完全阻塞可有利于減少由通過治療位置的血流產(chǎn)生的干擾(例如，加溫或冷卻)。在一些實(shí)施例中，治療元件502可被配置成在不接觸血管壁的情況下造成治療有效的神經(jīng)調(diào)制(例如，使用超聲能量)O
[0068]治療元件502可被配置成適應(yīng)腎動(dòng)脈206的解剖和/或腎支動(dòng)脈212、和/或另一合適的結(jié)構(gòu)。例如，治療元件502可包括球囊(未示出)，球囊被配置成充氣至一般對應(yīng)于腎動(dòng)脈206和/或腎支動(dòng)脈212、和/或另一合適的結(jié)構(gòu)的尺寸。在一些實(shí)施例中，治療元件502可以是可植入設(shè)備，并且治療過程可包括:利用將治療元件502固定在治療位置處的桿狀物500將治療元件502定位在治療位置處、使治療元件502與桿狀物500分離、以及撤回桿狀物500。根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的用于選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)的其他治療過程也是可能的。
[0069]根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的用于選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)的治療過程預(yù)期改進(jìn)對應(yīng)于全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍的一個(gè)或多個(gè)可測量的患者的生理參數(shù)。例如，治療過程預(yù)期減少患者的MSNA(例如，至少約10%)和/或整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出(例如，至少約20% )。這些和其他臨床效果預(yù)期在緊接治療過程之后或例如1、2、或3個(gè)月的延遲之后可被檢測到。
[0070]VI1.用于選擇性腎神經(jīng)調(diào)制的方法
[0071]本文中公開了涉及選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入和/或傳出腎神經(jīng)的方法的若干實(shí)施例。與多個(gè)傳統(tǒng)方法和技術(shù)相比，本文中所公開的方法可體現(xiàn)多個(gè)優(yōu)點(diǎn):允許將升高的交感神經(jīng)沖動(dòng)作為潛在目標(biāo)，升高的交感神經(jīng)沖動(dòng)可以是多個(gè)心血管、代謝和基于內(nèi)分泌的病癥的臨床表現(xiàn)的重要介體。而且，所公開的方法提供局部治療和有限期限治療方案(例如，一次性治療)，藉此減少了患者長期治療的依從性問題。
[0072]在某些實(shí)施例中，本文所提供的方法包括執(zhí)行選擇性腎神經(jīng)調(diào)制，藉此減少腎交感神經(jīng)活動(dòng)和減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)。可以多個(gè)間隔來一次或多次重復(fù)選擇性腎神經(jīng)調(diào)制直到達(dá)到期望的交感神經(jīng)活動(dòng)水平或另一治療基準(zhǔn)。在一個(gè)實(shí)施例中，例如，可經(jīng)由患者中的交感神經(jīng)活動(dòng)的指標(biāo)來觀察交感神經(jīng)活動(dòng)的減少，諸如，減少的血衆(zhòng)去甲腎上腺素(降腎上腺素)。交感神經(jīng)活動(dòng)的其他量度或指標(biāo)可包括MSNA、去甲腎上腺素溢出、和/或心率變異性。在另一實(shí)施例中，其他可測量的生理參數(shù)或指標(biāo)(諸如，改善的血壓控制，改善的血糖調(diào)制等)可用于評估對患者的熱調(diào)制治療的療效
[0073]在本文所提供的方法的某些實(shí)施例中，選擇性腎神經(jīng)調(diào)制預(yù)期導(dǎo)致在特定的時(shí)間段上的交感神經(jīng)活動(dòng)的變化。例如，在這些實(shí)施例中的某一些中，交感神經(jīng)活動(dòng)水平在延長的時(shí)間段(例如，在神經(jīng)調(diào)制之后I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月或12個(gè)月)上減少。
[0074]在多個(gè)實(shí)施例中，本文所公開的方法可包括測量交感神經(jīng)活動(dòng)水平的附加步驟，并且在這些實(shí)施例的某一些中，該方法可進(jìn)一步包括將活動(dòng)水平與基線活動(dòng)水平進(jìn)行比較。這種比較可用于檢測治療療效和確定何時(shí)以及是否要重復(fù)神經(jīng)調(diào)制過程。在某些實(shí)施例中，從經(jīng)受治療的對象中導(dǎo)出基線交感神經(jīng)活動(dòng)水平。例如，可在治療之前的一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)處測量對象的基線交感神經(jīng)活動(dòng)水平?；€交感神經(jīng)活動(dòng)值可表示在神經(jīng)調(diào)制之前的特定時(shí)間點(diǎn)處的交感神經(jīng)活動(dòng)，或可表示在神經(jīng)調(diào)制之前的兩個(gè)或以上的時(shí)間點(diǎn)處的平均活動(dòng)水平。在某些實(shí)施例中，基線值可基于緊靠治療之前的交感神經(jīng)活動(dòng)(例如，在對象已導(dǎo)尿之后)?？蛇x擇地，基線值可從整個(gè)人群作為整體或特定亞人群觀察到的交感神經(jīng)活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)值獲得。在某些實(shí)施例中，在神經(jīng)調(diào)制之后(例如，在神經(jīng)調(diào)制之后3個(gè)月、6個(gè)月或12個(gè)月)的延伸的時(shí)間段中測量在神經(jīng)調(diào)制之后的交感神經(jīng)活動(dòng)水平。
[0075]在本文中所提供的方法的某些實(shí)施例中，該方法被設(shè)計(jì)成將交感神經(jīng)活動(dòng)減少至目標(biāo)水平。在這些實(shí)施例中，該方法包括測量在神經(jīng)調(diào)制之后的交感神經(jīng)活動(dòng)水平(在神經(jīng)調(diào)制之后6個(gè)月或12個(gè)月等)以及將所得的活動(dòng)水平與如上討論的基線活動(dòng)水平進(jìn)行比較。在這些實(shí)施例的某一些中，重復(fù)治療直到達(dá)到目標(biāo)交感神經(jīng)活動(dòng)水平。在其他實(shí)施例中，該方法被簡單地設(shè)計(jì)成將交感神經(jīng)活動(dòng)減少至基線水平之下，而不需要特定目標(biāo)活動(dòng)水平。
[0076]除了影響患者的交感神經(jīng)活動(dòng)或中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)之外，選擇性腎神經(jīng)調(diào)制(例如，選擇性傳入或選擇性傳出腎神經(jīng)調(diào)制)可有效地治療對應(yīng)于中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)的過度活躍或極度活躍的其他可測量的生理參數(shù)(多個(gè))或后遺癥。例如，在一些實(shí)施例中，選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可解決代謝問題(例如，肥胖、代謝綜合征、胰島素抗性)、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)(例如，高膽固醇、高血壓、LVH)、和內(nèi)分泌問題(例如，與多囊卵巢綜合征、勃起功能障礙相關(guān)聯(lián)的后遺癥)。這些和其它的結(jié)果就可能發(fā)生在不同的時(shí)間，例如，直接在選擇性腎神經(jīng)調(diào)制之后或在選擇性腎神經(jīng)調(diào)制之后約I個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、一年、或更長時(shí)期內(nèi)。
[0077]如上所討論的，許多心血管疾病、代謝及/或內(nèi)分泌疾病狀態(tài)的演進(jìn)可與交感神經(jīng)過度活躍相關(guān)，且相應(yīng)地，患者的交感興奮可與各個(gè)病癥的臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性相關(guān)。腎臟可以是升高的中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)的原因(直接經(jīng)由傳入神經(jīng)纖維和間接經(jīng)由傳出神經(jīng)纖維)和目標(biāo)(經(jīng)由傳出交感神經(jīng))。在一些實(shí)施例中，選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可用于以治療患者的疾病狀態(tài)(例如，心血管、代謝、內(nèi)分泌等)的方式減少患者的中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)。在一些實(shí)施例中，例如，在至少部分地抑制接近腎盂、輸尿管連接部、腎大盞、腎小盞，和/或其他合適的結(jié)構(gòu)的傳入神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)之后的約三個(gè)月內(nèi)患者的MSNA可減少至少約5%、約10%、或約20%。類似地，在一些實(shí)例中，在至少部分地抑制接近腎盂、輸尿管連接部、腎大盞、腎小盞，和/或其他合適的結(jié)構(gòu)的傳入神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)之后的約三個(gè)月內(nèi)患者的到血漿的整個(gè)身體去甲腎上腺素可減少至少約20%。在另一實(shí)施例中，在至少部分地抑制接近腎動(dòng)脈和/或腎支動(dòng)脈、和/或另一合適的結(jié)構(gòu)的傳出神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)之后的約三個(gè)月內(nèi)患者的MSNA可減少至少約5%、約10%、或約20%。類似地，在至少部分地抑制接近腎動(dòng)脈和/或腎支動(dòng)脈、和/或另一合適的結(jié)構(gòu)的傳出神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)之后的約三個(gè)月內(nèi)患者的到血漿的整個(gè)身體去甲腎上腺素可減少至少約20%。此夕卜，在至少部分地抑制接近支配腎臟的腎動(dòng)脈的傳出神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)之后的三個(gè)月內(nèi)患者的測得的腎臟去甲腎上腺素含量(例如，經(jīng)由活檢評估、經(jīng)由血管內(nèi)的血液采集技術(shù)實(shí)時(shí)評估等)可能減少(例如，至少約5%、10%，或至少20% )。
[0078]在預(yù)示示例中，被診斷或懷疑為有交感神經(jīng)過度活躍的病人可經(jīng)受表示對應(yīng)于交感神經(jīng)過度活躍的第一組可測量的參數(shù)的基線評估。這種參數(shù)可包括，例如，血壓、膽固醇水平、血糖水平、空腹血胰島素水平、胰島素敏感性的量度、以及醛固酮水平。在基線評估之后，患者可經(jīng)受選擇性腎神經(jīng)調(diào)制過程(例如，選擇性傳入神經(jīng)調(diào)制、選擇性傳出神經(jīng)調(diào)制)。這種過程可，例如，包括本文所描述的治療形式中的任一個(gè)或根據(jù)本技術(shù)的另一治療形式。可對神經(jīng)支配患者的一個(gè)或兩個(gè)腎臟的傳入或傳出神經(jīng)進(jìn)行治療。在治療之后(例如，在治療之后的1、3、6、或12個(gè)月)，患者可經(jīng)受后續(xù)評估。后續(xù)評估可在表示對應(yīng)于交感神經(jīng)過度活躍的一個(gè)或多個(gè)生理參數(shù)的可測量的改善。
[0079]本文所描述的方法解決交感神經(jīng)過度，交感神經(jīng)過度被認(rèn)為是病變或受損的腎臟表現(xiàn)它們對患者的多種有害影響的潛在的原因或中樞機(jī)制。相反，目前針對該患者人群開出的已知的治療通常僅解決各種后遺癥的特定臨床表現(xiàn)。此外，這些已知的治療可具有包括有限的功效、不期望的副作用的顯著的局限性，并且在組合使用時(shí)可能會(huì)受到不良或不期望的藥物相互作用。此外，傳統(tǒng)療法需要患者保持依從經(jīng)過一段時(shí)間之后的治療方案。相反，選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可以是將預(yù)期具有耐久的優(yōu)點(diǎn)的一次性治療，以抑制長期疾病演進(jìn)，從而實(shí)現(xiàn)了有利患者的結(jié)果。
[0080]在一些實(shí)施例中，被診斷具有交感神經(jīng)過度活躍和/或病變或受損的腎臟的患者可單獨(dú)采用選擇性腎神經(jīng)調(diào)制治療。然而，在其他實(shí)施例中，這些患者可采用用于治療主要致病模式以及心血管、代謝和/或內(nèi)分泌有關(guān)的病癥的后遺癥兩者的治療的組合來進(jìn)行治療。例如，治療的組合可基于特定患者的疾病的特定臨床表現(xiàn)來定制。在特定示例中，具有升高的或過度活躍的交感神經(jīng)沖動(dòng)和呈現(xiàn)高血壓的患者可采用抗高血壓治療(例如，藥物)和選擇性腎神經(jīng)調(diào)制兩者來進(jìn)行治療。在另一示例中，選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可以與降膽固醇制劑(例如，他汀類藥物)、激素療法(例如，雌激素-孕激素避孕藥)、和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑(例如，西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非、阿伐那非等)以及減肥和生活方式的改變建議/計(jì)劃進(jìn)行組合。
[0081]有關(guān)或起因于交感神經(jīng)過度活躍的病癥的治療可指的是預(yù)防病癥、減緩病癥發(fā)展的發(fā)作或速率、減少發(fā)展病癥的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防或延遲與病癥相關(guān)的癥狀的發(fā)展、減少或終結(jié)與病癥相關(guān)的癥狀、生成病癥的完全或部分消退、或它們的一些組合。
[0082]圖7為示出了利用以上參考圖1-4描述的系統(tǒng)100的選擇性調(diào)制傳入腎神經(jīng)的方法700的框圖。一起參考圖1-4和7，方法700可任選地包括選擇用于執(zhí)行選擇性傳入腎神經(jīng)調(diào)制的合適的候選患者(步驟702)。方法700可包括將在輸送狀態(tài)(例如，低剖面配置)下的治療元件302定位在第一腎盂、輸尿管腎盂連接部、腎大盞、或腎小盞(例如，第一腎盂或第一腎盞)中或附近的第一靶標(biāo)部位處(框705)。第一治療設(shè)備102和/或第一治療設(shè)備102的部分(例如，治療元件302)可被插入引導(dǎo)導(dǎo)管或鞘中以促進(jìn)治療元件302通過連接至腎盂的輸尿管的輸送。在某些實(shí)施例中，例如，第一治療元件102可被配置成固定在SFr引導(dǎo)導(dǎo)管或更小的引導(dǎo)導(dǎo)管(例如，7Fr、6Fr等)中以進(jìn)入輸尿管、腎盂解剖和/或腎盞。如果存在引導(dǎo)線，則引導(dǎo)線(未示出)可用于操縱和增強(qiáng)對于桿狀物300和治療元件302的控制(例如，以導(dǎo)絲推送或快速交換配置)。在一些實(shí)施例中，在第一治療設(shè)備102和/或引導(dǎo)線上的不透射線的標(biāo)志和/或標(biāo)記可促進(jìn)治療元件302在第一靶標(biāo)部位(例如，患者的第一腎盂或第一腎盞)的防止。在一些實(shí)施例中，對比材料可向遠(yuǎn)端輸送而超過治療元件302，并且可使用熒光鏡檢查和/或其它合適的成像技術(shù)以來幫助治療元件302放置在第一靶標(biāo)部位。
[0083]方法700可進(jìn)一步包括將第一治療設(shè)備102連接至控制臺(tái)(框710)，并且確定治療元件302是否正確放置在祀標(biāo)位置處和/或治療元件(例如，電極、換能器、或深冷治療球囊)是否正確地起作用(框715)。一旦治療元件302正確地定位在第一靶標(biāo)部位處并且沒有檢測到故障，則可操縱控制臺(tái)106以啟動(dòng)能量場應(yīng)用到靶標(biāo)部位以造成對神經(jīng)支配腎臟的傳入神經(jīng)纖維的電誘導(dǎo)和/或熱誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)制(例如，使用電極、換能器、深冷治療設(shè)備)。因此，治療元件302的加熱和/或冷卻造成對第一靶標(biāo)部位處的傳入腎神經(jīng)的調(diào)制(框 720)。
[0084]然后可將治療元件302定位在第二腎盂、輸尿管腎盂連接部、腎大盞或腎小盞(例如，第二腎盂或第二腎盞)中或附近的第二靶標(biāo)部位處(框725)并且可確定治療元件302的正確放置(框730)。在所選擇的實(shí)施例中，對比材料可向遠(yuǎn)端輸送而超過治療元件302，并且熒光鏡檢查和/或其它合適的成像技術(shù)可用于定位第二腎盂或第二腎盞。通過施加靶向熱量和寒冷以實(shí)現(xiàn)在第二靶標(biāo)部位處的傳入腎神經(jīng)調(diào)制來繼續(xù)方法700。
[0085]在提供治療有效的神經(jīng)調(diào)制能量之后(例如，深冷冷卻、RF能量、超聲能量等)，方法700還可包括確定神經(jīng)調(diào)制是否有療效地治療患者的與交感神經(jīng)過度活躍相關(guān)聯(lián)的一種或多種病癥或以其他方式充分調(diào)制接近第一和第二靶標(biāo)部位的傳入神經(jīng)或其他腎結(jié)構(gòu)(框740)。例如，確定神經(jīng)調(diào)制是否有療效地治療神經(jīng)可包括確定神經(jīng)是否被充分調(diào)制或以其他方式破壞以減少、壓制、抑制、阻斷或以其他方式影響傳入(和/或傳出)腎信號(例如，通過合適的生物標(biāo)志的評價(jià)、神經(jīng)信號的刺激和記錄等)。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，可能在神經(jīng)調(diào)制治療之后按照時(shí)間間隔(例如，I個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月)執(zhí)行患者評估。例如，可評估患者的感知疼痛的測量值、血壓控制、血糖水平、交感神經(jīng)活動(dòng)的量度(例如，MSNAJP /或到血漿的腎去甲腎上腺素溢出、全身去甲腎上腺素溢出和心率變異性)。
[0086]圖8為示出了利用以上參照圖1和2以及圖5和6描述的系統(tǒng)100選擇性調(diào)制傳出腎神經(jīng)的方法800的另一框圖。一起參考圖1和2以及圖508，方法800可任選地包括選擇用于執(zhí)行選擇性傳出腎神經(jīng)調(diào)制的合適的候選患者(步驟802)。在一個(gè)實(shí)施例中，患者具有全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍并且被診斷具有胱氨酸尿。在另一實(shí)施例中，患者具有全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍并且已被診斷為具有相對于一般人群的增加的發(fā)展腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。方法800可包括將在輸送狀態(tài)(例如，低剖面配置)下的治療元件502血管內(nèi)地定位在第一腎血管(例如，第一腎動(dòng)脈、第一腎支動(dòng)脈)或第一腎口中或附近的第一靶標(biāo)部位處。第一治療設(shè)備102和/或第一治療設(shè)備102的部分(例如，治療元件502)可被插入引導(dǎo)導(dǎo)管或鞘中以促進(jìn)治療元件502在血管內(nèi)輸送。在某些實(shí)施例中，例如，第一治療元件102可被配置成固定在SFr引導(dǎo)導(dǎo)管或更小的引導(dǎo)導(dǎo)管(例如，7Fr、6Fr等)中以進(jìn)入輸尿管、腎盂解剖和/或腎盞。如果存在引導(dǎo)線，則引導(dǎo)線(未示出)可用于操縱和增強(qiáng)桿狀物500和治療元件502的控制(例如，以導(dǎo)絲推送或快速交換配置)。在第一治療設(shè)備102和/或引導(dǎo)線上的不透射線的標(biāo)志和/或標(biāo)記可促進(jìn)治療元件502在第一靶標(biāo)部位(例如，患者的第一腎動(dòng)脈或動(dòng)脈分支或第一腎口)的放置。在一些實(shí)施例中，對比材料可向遠(yuǎn)端輸送而超過治療元件502，并且可使用熒光鏡檢查和/或其它合適的成像技術(shù)以有助于治療元件502在第一靶標(biāo)部位的定位。
[0087]方法800可進(jìn)一步包括將第一治療設(shè)備102連接至控制臺(tái)106 (框810)。進(jìn)一步步驟可包括確定治療元件502是否在第一靶標(biāo)部位處的正確位置中和/或治療元件502 (例如，電極、換能器、或深冷治療球囊)是否正確地起作用(框815)。一旦治療元件502位于第一靶標(biāo)部位處并且沒有檢測到故障，則可操縱控制臺(tái)106以啟動(dòng)能量場(例如，使用合適的算法)應(yīng)用到靶標(biāo)部位以造成對支配腎臟的傳出神經(jīng)纖維的電誘導(dǎo)和/或熱誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)制(例如，利用電極、換能器、深冷治療設(shè)備)。因此，治療元件502的加熱和/或冷卻造成對第一靶標(biāo)部位處的傳出腎神經(jīng)的調(diào)制(框820)。
[0088]如果期望，可將治療元件502定位在第二腎血管(例如，第二腎動(dòng)脈、第二腎支動(dòng)脈或第二腎口)中或附近的第二靶標(biāo)部位處(框825)，并且可確定治療元件502的正確定位(框830)。在所選擇的實(shí)施例中，對比材料可向遠(yuǎn)端輸送而超過治療元件502，并且熒光鏡檢查和/或其它合適的成像技術(shù)可用于定位第二腎動(dòng)脈或第二腎支動(dòng)脈或第二腎口。通過施加靶向的熱能以實(shí)現(xiàn)在第二靶標(biāo)部位處的傳處腎神經(jīng)調(diào)制來繼續(xù)方法800。
[0089]在提供治療有效的神經(jīng)調(diào)制能量之后(例如，深冷冷卻、RF能量、超聲能量等)，方法800還可以包括確定神經(jīng)調(diào)制是否有療效地治療患者的與交感神經(jīng)過度活躍相關(guān)聯(lián)的一種或多種病癥或以其他方式充分調(diào)制接近第一和/或第二靶標(biāo)部位的傳出神經(jīng)或其他腎結(jié)構(gòu)(框840)。例如，確定神經(jīng)調(diào)制是否有療效地治療神經(jīng)得過程可包括確定神經(jīng)是否被充分調(diào)制或以其他方式破壞以減少、壓制、抑制、阻斷或以其他方式影響傳出(和/或傳入)腎信號(例如，通過合適的生物標(biāo)記的評價(jià)、神經(jīng)信號的刺激和記錄等)。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，可能在神經(jīng)調(diào)制治療之后按照時(shí)間間隔(例如，I個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月)執(zhí)行患者評估。例如，可評估患者的感知疼痛的測量值、血壓控制、血糖水平、交感神經(jīng)活動(dòng)的量度(例如，MSNA，和/或到血漿的腎去甲腎上腺素溢出、全身去甲腎上腺素溢出和心率變異性)。
[0090]一起參考圖7和8，并且在一個(gè)示例中，第一治療設(shè)備102可以是射頻能量發(fā)射裝置，并且RF能量可通過能量輸送元件或電極輸送至沿著第一靶標(biāo)部位的內(nèi)壁的一個(gè)或多個(gè)位置達(dá)預(yù)定的時(shí)間周期(例如，120秒)。在一些實(shí)施例中，可在第一和第二靶標(biāo)部位(例如，在左側(cè)和右側(cè)腎盂或腎動(dòng)脈中以實(shí)現(xiàn)期望覆蓋)兩者中執(zhí)行多個(gè)治療(例如，4-6)。治療的目的可以是，例如將到所需深度(例如,至少約1.5mm、至少約2mm、至少約3mm)的組織加熱到將調(diào)制與形成于血管壁中的一個(gè)或多個(gè)損失相關(guān)聯(lián)或相鄰的一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)纖維的溫度(例如，約65°C)。該過程的臨床目的通常為神經(jīng)調(diào)制足夠多的腎神經(jīng)(例如，選擇性傳出或傳入神經(jīng))以例如在不破壞腎功能并且同時(shí)使血管創(chuàng)傷最小的情況下使中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)的減少和/或到腎臟的交感神經(jīng)緊張或沖動(dòng)的減少。如果滿足治療的目的(例如，組織被加熱至約65°C到約1_到約3_的深度)，則調(diào)制腎神經(jīng)組織的可能性高。在一些實(shí)施例中，單個(gè)神經(jīng)調(diào)制治療過程可提供對靶標(biāo)交感神經(jīng)的充分調(diào)制(例如，對足夠多的神經(jīng)纖維進(jìn)行調(diào)制)以提供期望的臨床結(jié)果。在其他實(shí)施例中，一個(gè)以上治療可有利于調(diào)制期望數(shù)量或體積的靶標(biāo)交感神經(jīng)纖維，藉此實(shí)現(xiàn)臨床上的成功。在其他實(shí)施例中，目標(biāo)可包括完全減少或消除靶標(biāo)交感神經(jīng)功能。
[0091]在使用RF能量進(jìn)行腎神經(jīng)調(diào)制的特定示例中，臨床醫(yī)生可著手治療，該治療使控制算法132 (圖1)啟動(dòng)到發(fā)生器(未示出)的指令以在第一時(shí)間周期(例如，15秒)中將發(fā)生器的功率輸出逐步調(diào)節(jié)至第一功率水平(例如，5瓦)。在第一時(shí)間周期期間的功率增加一般是線性的。作為結(jié)果，發(fā)生器以功率/時(shí)間的大致恒定的速率(即，以線性方式)增加其輸出功率?？蛇x擇地，功率增加可以是非線性的(例如，指數(shù)或拋物線的)，伴隨可變的增加速度。一旦達(dá)到第一功率水平和第一時(shí)間，算法可保持在第一功率水平直到已經(jīng)過第二預(yù)定時(shí)間周期(如，3秒)。在第二時(shí)間周期完結(jié)時(shí)，功率在第三預(yù)定時(shí)間周期(如，I秒)中以預(yù)定的增量(如，I瓦)再次增加至第二功率水平。可繼續(xù)在第三預(yù)定時(shí)間周期中的以約I瓦的預(yù)定增量的這種功率斜坡直到達(dá)到最大功率Pmax或滿足其他條件。在一個(gè)實(shí)施例中，Pmax為8瓦。在另一實(shí)施例中，Pmax為10瓦，或在進(jìn)一步的實(shí)施例中，Pmax為6.5瓦。在一些實(shí)施例中，Pmax可以為約6瓦至約10瓦。可任選地，功率可保持在最大功率Pmax達(dá)所需的時(shí)間周期或達(dá)到期望的總治療時(shí)間(例如，達(dá)到約120秒)或直到達(dá)到或保持指定溫度達(dá)指定的時(shí)間周期。
[0092]在另一特定示例中，第一治療設(shè)備102可以是深冷設(shè)備，并且可在沿著第一靶標(biāo)部位的圓周和/或長度的一個(gè)或多個(gè)位置中應(yīng)用深冷冷卻達(dá)一個(gè)或多個(gè)周期(例如，30秒增量、60秒增量、90秒增量等)。冷卻周期可以為，例如固定周期或可完全或部分取決于檢測到的溫度(例如，由治療元件302或502的熱電偶(未示出)檢測的溫度)。在一些實(shí)施例中，第一階段可包括冷卻組織直到達(dá)到第一靶標(biāo)溫度。第二階段可包括保持冷卻達(dá)設(shè)定周期，諸如15-180秒(例如，90秒)。第三階段可包括終止或減少冷卻以允許組織加溫至高于第一靶標(biāo)溫度的第二靶標(biāo)溫度。第四階段可包括繼續(xù)允許組織加溫達(dá)設(shè)定周期，諸如10-120秒(例如，60秒)。第五階段可包括冷卻組織直到達(dá)到第一靶標(biāo)溫度(或不同靶標(biāo)溫度)。第六階段可包括保持冷卻達(dá)設(shè)定周期，諸如15-180秒(例如，90秒)。第七階段可，例如，包括允許組織完全加溫(例如，達(dá)到體溫)。
[0093]在其他實(shí)施例中，可修改、省略方法700或800中的各個(gè)步驟，和/或可增加附加的步驟。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，方法700或800可在第一靶標(biāo)部位應(yīng)用治療有效的神經(jīng)調(diào)制能量和在第二靶標(biāo)部位應(yīng)用治療有效的神經(jīng)調(diào)制能量之間具有延遲。例如，可在第一療程處進(jìn)行第一靶標(biāo)部位的神經(jīng)調(diào)制，以及可在后來的第二療程處進(jìn)行第二靶標(biāo)部位的神經(jīng)調(diào)制。在其他實(shí)施例中，可組合方法700或800的各個(gè)步驟。在特定示例中，可在腎動(dòng)脈中的第一靶標(biāo)部位處輸送治療有效的神經(jīng)調(diào)制能量(例如，通過導(dǎo)管血管內(nèi)傳遞的能量)，且可在腎盂中的第二靶標(biāo)部位處輸送治療有效的神經(jīng)調(diào)制能量(例如，經(jīng)由通過輸尿管的導(dǎo)管插入路徑輸送和/或體外輸送的能量)。因此，本文所公開的方法的實(shí)施例包括調(diào)制接近腎血管(多個(gè))和/或腎盂的神經(jīng)。在不被理論所束縛的情況下，在一些實(shí)施例中，相信調(diào)制接近腎動(dòng)脈和腎盂的神經(jīng)可提供對相對于所調(diào)制的神經(jīng)纖維的總數(shù)量而言更高百分比的傳入神經(jīng)纖維的調(diào)制。
[0094]如上所述，根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例的用于選擇性調(diào)制傳入或傳出腎神經(jīng)的治療過程預(yù)期改進(jìn)與腎交感神經(jīng)活動(dòng)(例如，過度活躍或極度活躍)和/或中樞交感神經(jīng)活動(dòng)(例如，過度活躍或極度活躍)相關(guān)聯(lián)的至少一個(gè)病癥。例如，對于中樞交感神經(jīng)活動(dòng)(例如，過度活躍或極度活躍)，腎神經(jīng)的調(diào)制預(yù)期減少患者的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)和/或整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出。這些和其他臨床效果預(yù)期在緊接治療過程之后或例如1、2、或3個(gè)月的延遲之后可被檢測到。在一些示例中，在合適的延時(shí)之后(例如，1、2、或3年)在相同治療位置處或不同位置處重復(fù)選擇性腎神經(jīng)調(diào)制(諸如，選擇性傳出或傳入腎神經(jīng)調(diào)制)。然而，在又一其他實(shí)施例中，可使用其他合適的治療方案或技術(shù)。
[0095]VII1.相關(guān)的解剖和牛理機(jī)能
[0096]以下討論提供有關(guān)相關(guān)患者解剖和生理機(jī)能的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。該部分旨在補(bǔ)充和擴(kuò)展有關(guān)解剖和生理機(jī)能的上述討論，并提供有關(guān)與腎神經(jīng)調(diào)制相關(guān)聯(lián)的所公開的技術(shù)和治療益處的附加上下文。例如，如上所述，腎血管的若干屬性可滲透入用于經(jīng)由血管內(nèi)進(jìn)入實(shí)現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的治療設(shè)備及相關(guān)方法的設(shè)計(jì)，并且施加對這種設(shè)備的具體設(shè)計(jì)要求。具體設(shè)計(jì)要求可以包括:進(jìn)入腎動(dòng)脈、促進(jìn)此類設(shè)備的能量輸送元件和腎動(dòng)脈的內(nèi)腔表面或壁之間穩(wěn)定的接觸、和/或采用神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置有效調(diào)制腎神經(jīng)。
[0097]A.奪感神經(jīng)系統(tǒng)
[0098]SNS的是自主神經(jīng)系統(tǒng)以及腸神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的分支。它在基礎(chǔ)水平下總是活動(dòng)的(稱為交感神經(jīng)緊張)，并在有壓力的時(shí)候變得更加活躍。如神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分一樣，SNS通過一系列的互連的神經(jīng)元進(jìn)行操作。雖然許多交感神經(jīng)元位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)，但交感神經(jīng)元經(jīng)常被認(rèn)為是外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的一部分。脊髓的交感神經(jīng)元(它是CNS的一部分)經(jīng)由一系列的交感神經(jīng)節(jié)與外周交感神經(jīng)元通信。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，脊髓交感神經(jīng)元通過突觸連接外周交感神經(jīng)元。因此，脊髓交感神經(jīng)元被稱為突觸前(或節(jié)前)神經(jīng)元，而外周神經(jīng)元被稱為突觸后(或節(jié)后)神經(jīng)元。
[0099]在交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)的突觸處，節(jié)前交感神經(jīng)元釋放乙酰膽堿、結(jié)合并激活節(jié)后神經(jīng)元上的乙酰膽堿受體的化學(xué)信使。響應(yīng)于該刺激，節(jié)后神經(jīng)元主要釋放降腎上腺素(去甲腎上腺素)。持久激活可引起腎上腺素從腎上腺髓質(zhì)的釋放。
[0100]一旦被釋放，去甲腎上腺素結(jié)合外圍組織上的腎上腺素能受體。結(jié)合至腎上腺素能受體導(dǎo)致神經(jīng)和激素反應(yīng)。生理臨床表現(xiàn)包括瞳孔擴(kuò)張、心率增加、偶爾嘔吐、和血壓增高。還可以看出由于汗腺的膽堿能受體的結(jié)合引起出汗增多。
[0101]在SNS負(fù)責(zé)上調(diào)和下調(diào)的生物體中的多穩(wěn)態(tài)機(jī)制。來自SNS的纖維支配幾乎每個(gè)器官系統(tǒng)中的組織，從而向如瞳孔直徑、腸道蠕動(dòng)、尿量的不同的生理特征提供至少一些調(diào)節(jié)功能。這個(gè)反應(yīng)也稱為身體的交感腎上腺反應(yīng)，由于末端在腎上腺髓質(zhì)中的節(jié)前交感神經(jīng)纖維(而且所有其他交感神經(jīng)纖維)分泌乙酰膽堿，從而激活的腎上腺素(腎上腺素)和較小范圍內(nèi)的降腎上腺素(去甲腎上腺素)的分泌。因此，主要作用于心血管系統(tǒng)的該反應(yīng)直接經(jīng)由通過SNS傳輸?shù)臎_動(dòng)和發(fā)射脈沖和間接經(jīng)由從腎上腺髓質(zhì)分泌的兒茶酚胺介導(dǎo)。
[0102]科學(xué)通常將SNS看作自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即，在無需有意識(shí)的思考的干預(yù)的情況下進(jìn)行運(yùn)行的系統(tǒng)。由于SNS負(fù)責(zé)預(yù)激身體的行動(dòng)，因此一些進(jìn)化理論家建議在早期生物體中運(yùn)行SNS用以維持生存。這種預(yù)激的一個(gè)示例是在喚醒之前的時(shí)刻，交感神經(jīng)流出自發(fā)地增加為動(dòng)作做準(zhǔn)備。
[0103]1.奪感神經(jīng)鏈
[0104]如圖9所示，SNS提供允許大腦與身體通信的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。交感神經(jīng)起源于脊柱內(nèi)并朝向中間外側(cè)細(xì)胞柱(或側(cè)角)中的脊髓的中間，其開始于脊髓的第一胸段并且被認(rèn)為延伸到第二或第三腰椎段。因?yàn)镾NS的細(xì)胞始于脊髓的胸椎和腰椎區(qū)域，因此可以認(rèn)為SNS具有胸腰椎流出。這些神經(jīng)的軸突通過前支根/根離開脊髓。它們經(jīng)過脊柱(感覺)神經(jīng)節(jié)附近，在該處它們進(jìn)入脊神經(jīng)的前支。然而，不同于軀體神經(jīng)支配，它們很快通過白支連接器分離出，白支連接器連接到在脊柱旁延伸的椎旁(位于脊柱附近)或椎前(位于主動(dòng)脈分支附近)的神經(jīng)節(jié)。
[0105]為了達(dá)到目標(biāo)器官和腺體，軸突在身體內(nèi)長距離傳播。許多軸突通過突觸傳導(dǎo)將它們的信息轉(zhuǎn)送至第二細(xì)胞。第一細(xì)胞(突觸前細(xì)胞)橫跨突觸間隙(第一細(xì)胞的軸突終端和第二細(xì)胞的樹突之間的空間)地發(fā)送神經(jīng)遞質(zhì)，在突觸間隙處第一細(xì)胞激活第二細(xì)胞(突觸后細(xì)胞)。該消息然后被傳播至最終目的地。
[0106]如上所述，在外周神經(jīng)系統(tǒng)的SNS和其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，這些突觸位于稱為神經(jīng)節(jié)的部位處。將其纖維發(fā)送至神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞被成為節(jié)前細(xì)胞，而其纖維離開神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞被成為節(jié)后細(xì)胞。如上所述，SNS的節(jié)前細(xì)胞位于脊髓的第一胸椎(Tl)段和第三腰椎(L3)段之間。節(jié)后細(xì)胞在神經(jīng)節(jié)中具有它們的細(xì)胞體并且將它們的軸突發(fā)送至靶標(biāo)器官或腺體。神經(jīng)節(jié)不僅包括交感神經(jīng)干還包括將交感神經(jīng)纖維發(fā)送至頭部和胸部器官的頸神經(jīng)節(jié)(上、中、下)、和腹腔和腸系膜神經(jīng)節(jié)(將交感神經(jīng)纖維發(fā)送至腸道)。
[0107]2.腎腫的神經(jīng)
[0108]如圖10所示，腎臟由與腎動(dòng)脈RA密切相關(guān)的腎叢RP支配。腎叢RP是圍繞腎動(dòng)脈RA并且嵌入到腎動(dòng)脈RA的動(dòng)脈外膜中的自主神經(jīng)叢。腎神經(jīng)RP沿著腎動(dòng)脈RA延伸直到它到達(dá)腎臟的實(shí)質(zhì)處。有助于腎叢RP的纖維由腹腔神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)、主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)和主動(dòng)脈叢產(chǎn)生。腎叢RP(也被成為腎神經(jīng))主要由交感神經(jīng)組件構(gòu)成。不存在(或至少非常少)腎臟的副交感神經(jīng)支配。
[0109]節(jié)前神經(jīng)元細(xì)胞體位于脊髓的中間外側(cè)細(xì)胞柱中。節(jié)前軸突穿過椎旁神經(jīng)節(jié)(它們不突觸)成為內(nèi)臟小神經(jīng)、內(nèi)臟最小神經(jīng)、第一腰內(nèi)臟神經(jīng)、和第二腰內(nèi)臟神經(jīng)，并且它們傳播到腹腔神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)和主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)。節(jié)后神經(jīng)元細(xì)胞體退出腹腔神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)、和主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)到腎叢RP并且被分配給腎血管系統(tǒng)。
[0110]3.腎交感神經(jīng)活動(dòng)
[0111]消息通過SNS以雙向流傳播。傳出消息可同時(shí)觸發(fā)身體的不同部位的變化。例如，交感神經(jīng)系統(tǒng)可加快心率、擴(kuò)大支氣管通道、減少大腸的蠕動(dòng)(運(yùn)動(dòng))、收縮血管、增加食管蠕動(dòng)、引起瞳孔擴(kuò)張、立毛(雞皮疙瘩)和汗水(出汗)、和升高血壓。傳入消息將信息從體內(nèi)的各個(gè)器官和感覺受體攜載至其它器官，尤其是大腦。
[0112]高血壓、心臟衰竭、和慢性腎臟疾病是導(dǎo)致SNS (特別是腎交感神經(jīng)系統(tǒng))慢性激活的許多疾病狀態(tài)中的一些。然而，SNS的慢性激活是推動(dòng)這些疾病狀態(tài)的演進(jìn)的不適應(yīng)反應(yīng)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的藥物管理已長期存在的用于減少SNS的過度活躍的方法，但有些效率低。
[0113]如上所述，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)已通過實(shí)驗(yàn)和在人類中被標(biāo)識(shí)為對高血壓的復(fù)雜病理生理學(xué)、容量超負(fù)荷(諸如，心臟衰竭)的狀態(tài)、和進(jìn)行性腎臟疾病的主要的貢獻(xiàn)者。采用放射性示蹤劑稀釋方法來測量從腎臟流出到血漿的去甲腎上腺素(NE)的研究顯示患有原發(fā)性高血壓的患者(尤其是在年輕的高血壓患者中)的腎NE溢出率增加，從而與從心臟的NE溢出一致、與通常見于早期高血壓的血液動(dòng)力學(xué)分布一致并且通過心率增加、心輸出量和腎性表征。已知原發(fā)性高血壓通常是神經(jīng)性的，常伴有明顯的SNS過度活躍。
[0114]如由在該患者群中的從心臟和腎臟到血漿的NE溢出的夸大的增加所證實(shí)的心腎交感神經(jīng)活動(dòng)的激活在心臟衰竭中甚至更明顯。符合這個(gè)概念是最近證實(shí)的有關(guān)患有充血性心臟衰竭的患者中的全因死亡率和心臟移植的腎交感神經(jīng)激活的強(qiáng)陰性預(yù)測值，該腎交感神經(jīng)激活的強(qiáng)陰性預(yù)測值獨(dú)立于整體交感神經(jīng)活動(dòng)、腎小球?yàn)V過率、和左室射血分?jǐn)?shù)。這些發(fā)現(xiàn)結(jié)果支持設(shè)計(jì)成減少腎交感神經(jīng)刺激的治療方案具有提高患有心臟衰竭的患者生存的可能性的概念。
[0115]慢性和終末期腎臟疾病表征為交感神經(jīng)激活增加。在患有慢性和終末期腎臟疾病的患者中，高于中值的去甲腎上腺素的血漿水平已被證實(shí)為由于心血管疾病全因死亡和死亡的前兆。這對患有糖尿病或?qū)Ρ葎┠I病的患者也是正確的。有令人信服的證據(jù)表明，源于病變的腎臟的感覺傳入信號是啟動(dòng)和維持該組患者的中樞交感神經(jīng)流出升高的主要貢獻(xiàn)者；這便于熟知的慢性交感神經(jīng)過度活躍的不利后果的發(fā)生(諸如，高血壓、左心室肥大、室性心律失常、心源性猝死、胰島素抗性、糖尿病和代謝綜合征)。
[0116](I)腎交感神經(jīng)傳出活動(dòng)
[0117]到腎臟的交感神經(jīng)終止于血管、腎小球旁器、和腎小管。對腎臟交感神經(jīng)的刺激導(dǎo)致腎素釋放增加、鈉(Na+)重新吸收增加、和腎血流量的減少。腎功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)的這些組件在通過交感緊張?zhí)岣弑碚鞯募膊顟B(tài)下被大大刺激并且清楚地有助于高血壓患者的血壓升高。由腎交感神經(jīng)傳出刺激引起的腎血流量和腎小球?yàn)V過率的減少可能是心腎綜合征中的腎功能的喪失的基礎(chǔ)，這是由于慢性心臟衰竭的進(jìn)行性并發(fā)癥引起的腎功能不全，具有通常隨患者的臨床狀和治療而波動(dòng)的臨床過程。用于阻礙腎傳出交感神經(jīng)刺激的結(jié)果的藥理學(xué)策略包括中樞性交感神經(jīng)藥物、β阻斷劑(旨在減少腎素釋放)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體阻斷劑(旨在阻止由腎素釋放引起的血管緊張素II和醛固酮激活)和利尿劑(旨在對抗腎交感神經(jīng)介導(dǎo)的鈉和水潴留)。然而，目前的藥理學(xué)策略有顯著限制，包括有限的療效、依從性問題、副作用及其他。
[0118](ii)腎感覺傳入神經(jīng)活動(dòng)
[0119]腎臟經(jīng)由腎感覺傳入神經(jīng)于CNS中的整個(gè)結(jié)構(gòu)通信。幾種形式的“腎損傷”可誘導(dǎo)感覺傳入信號的激活。例如，腎缺血、每搏輸出量或腎血流量的減少、或大量的腺苷酶可觸發(fā)傳入神經(jīng)通信的激活。如圖1lB和IlB所示，該傳入通信可從腎臟到大腦或可從一個(gè)腎臟到另一腎臟(經(jīng)由CNS)。這些傳入信號都集中整合，并可能導(dǎo)致增加的交感神經(jīng)流出。該交感神經(jīng)沖動(dòng)引向腎臟，藉此激活RAAS并誘導(dǎo)增加的腎素分泌、鈉潴留、體積潴留和血管收縮。中樞交感神經(jīng)過度活躍也影響由交感神經(jīng)支配的其他器官和身體結(jié)構(gòu)(諸如，心臟和外周血管系統(tǒng))，從而導(dǎo)致所述的交感神經(jīng)激活的不良影響，該不良影響的幾個(gè)方面還有助于血壓上升。
[0120]因此，生理學(xué)建議(i )對具有傳出交感神經(jīng)的組織的調(diào)制會(huì)減少不適當(dāng)?shù)哪I素釋放、鈉潴留、并減少腎血流量，以及(ii)對具有傳入感覺神經(jīng)的組織的調(diào)制通過其對下丘腦后部以及對側(cè)腎臟的直接作用來減少對高血壓和與中樞交感神經(jīng)緊張相關(guān)聯(lián)的其他疾病狀態(tài)的全身性貢獻(xiàn)。除了對傳入腎神經(jīng)調(diào)制的中樞降壓作用，預(yù)期到各種其他器官(諸如，心臟和血管)的中樞交感神經(jīng)流出的期望減少。
[0121]B.腎神經(jīng)調(diào)制的附加臨床效益
[0122]如上所述，選擇性的和/或非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制可能在通過整體和特定腎交感神經(jīng)活動(dòng)增加表征的幾個(gè)臨床病癥(諸如，高血壓、代謝綜合征、胰島素抗性、糖尿病、左心室肥大、慢性終末期腎臟疾病、心臟衰竭中的不適當(dāng)液體潴留、心腎綜合征和猝死)的治療是有價(jià)值的。因?yàn)閭魅肷窠?jīng)信號的減少有助于交感神經(jīng)緊張/沖動(dòng)的全身減少，腎神經(jīng)調(diào)制，并且在一個(gè)實(shí)施例中，選擇性傳入腎神經(jīng)調(diào)制也可能有利于治療與全身交感神經(jīng)極度活躍相關(guān)聯(lián)的其它病癥。因此，選擇性和/或非選擇性腎神經(jīng)調(diào)制也可有益于具有交感神經(jīng)的包括在圖9中所標(biāo)識(shí)那些的其它器官和身體結(jié)構(gòu)。例如，如先前所討論的，中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)的減少可減少折磨患有代謝綜合征和II型糖尿病的人的胰島素抗性。此外，患有骨質(zhì)疏松癥的患者也被交感神經(jīng)激活，并且也可能受益于伴隨著腎臟去神經(jīng)支配的交感神經(jīng)沖動(dòng)的下調(diào)。
[0123]C.實(shí)現(xiàn)在血管內(nèi)進(jìn)入腎動(dòng)脈
[0124]根據(jù)本技術(shù)，可通過血管內(nèi)進(jìn)入實(shí)現(xiàn)與左側(cè)和/或右側(cè)腎動(dòng)脈緊密相關(guān)的左側(cè)和/或右側(cè)腎叢RP的神經(jīng)調(diào)制。如12A所示，通過心臟的收縮移動(dòng)的血液從心臟的左心室通過主動(dòng)脈輸送。主動(dòng)脈通過胸下降和分支成左和右腎動(dòng)脈。在腎動(dòng)脈之下，主動(dòng)脈在左和右髂總動(dòng)脈處分支。左和右髂總動(dòng)脈分別通過左和右腿下降并且連接左和右股動(dòng)脈。
[0125]如圖12B所示，血液收集在靜脈中，并通過股靜脈進(jìn)入髂靜脈并進(jìn)入下腔靜脈返回到心臟。下腔靜脈分支成左和右腎靜脈。在腎靜脈之上，下腔靜脈上升以將血液輸送到心臟的右心房。血液從右心房通過右心室泵入肺部，血液在肺部處被氧化。含氧血被從肺中輸送到左心房。含氧血被從左心房通過左心室輸送回主動(dòng)脈。
[0126]如稍后將要更詳細(xì)描述的，股動(dòng)脈可僅在低于腹股溝韌帶的中點(diǎn)的股三角處進(jìn)入并插管。導(dǎo)管(未示出)可通過該進(jìn)入點(diǎn)經(jīng)皮插入股動(dòng)脈、穿過髂動(dòng)脈和主動(dòng)脈、并放置到左側(cè)或右側(cè)腎動(dòng)脈中。該路線包括血管內(nèi)路徑，血管內(nèi)路徑提供到各自的腎動(dòng)脈和/或其他腎臟血管的微創(chuàng)進(jìn)入。
[0127]手腕、上臂、和肩部區(qū)域提供用于將導(dǎo)管引入動(dòng)脈系統(tǒng)的其它位置。例如，可以選擇情況下使用徑向、臂狀或腋動(dòng)脈的導(dǎo)管插入。經(jīng)由這些進(jìn)入點(diǎn)引入的導(dǎo)管可利用標(biāo)準(zhǔn)血管造影技術(shù)穿過左側(cè)上的鎖骨下動(dòng)脈(或經(jīng)由右側(cè)上的鎖骨下和頭臂動(dòng)脈)、通過主動(dòng)脈弓、沿著降主動(dòng)脈向下并進(jìn)入腎動(dòng)脈。
[0128]D.腎血■管的屬性和特性
[0129]腎血管的屬性和特性施加對進(jìn)入和治療方法，和系統(tǒng)/設(shè)備設(shè)計(jì)的挑戰(zhàn)。由于左和/或右腎叢RP的神經(jīng)調(diào)制可根據(jù)本技術(shù)的實(shí)施例通過血管內(nèi)進(jìn)入實(shí)現(xiàn)，因此本文公開了用于實(shí)現(xiàn)這種腎神經(jīng)調(diào)制的裝置、系統(tǒng)和方法的設(shè)計(jì)的各個(gè)方面。本文公開的技術(shù)的各個(gè)方面解決了與跨人群和/或跨時(shí)間的特定患者生理?xiàng)l件和體系結(jié)構(gòu)的變化相關(guān)的挑戰(zhàn)，以及對諸如高血壓、慢性腎臟疾病、血管疾病、終末期腎臟疾病、胰島素抗性、糖尿病、代謝綜合征等的疾病狀態(tài)作出響應(yīng)。例如，血管內(nèi)的設(shè)備和治療協(xié)議的設(shè)計(jì)不僅能解決材料/機(jī)械、空間、流體動(dòng)力/血流動(dòng)力學(xué)和/或熱力學(xué)屬性，而且還提供用于傳輸能量和獲得成功以患者特定的方式將能量輸送至預(yù)定靶標(biāo)位置的確認(rèn)結(jié)果的特定算法和反饋協(xié)議。
[0130]如上所討論的，導(dǎo)管可以經(jīng)由微創(chuàng)血管內(nèi)路徑經(jīng)皮前進(jìn)到左側(cè)或右側(cè)腎動(dòng)脈中。然而，微創(chuàng)腎動(dòng)脈進(jìn)入可能具有挑戰(zhàn)性的，例如，因?yàn)榕c使用導(dǎo)管常規(guī)進(jìn)入的一些其它動(dòng)脈相比，腎動(dòng)脈往往極其曲折、可以是相對小直徑、和/或可以是相對短長度。此外，腎動(dòng)脈粥樣硬化是在許多患者中常見的，特別是那些患有心血管疾病的患者。腎動(dòng)脈解剖也可以從患者到患顯著不同，這進(jìn)一步使微創(chuàng)進(jìn)入復(fù)雜化。例如，可在相對曲折度、直徑、長度和/或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷、以及腎動(dòng)脈從主動(dòng)脈分支處的射出角度中看到顯著的患者間變化。用于經(jīng)由血管內(nèi)進(jìn)入實(shí)現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的裝置、系統(tǒng)和方法在最小侵入性進(jìn)入腎動(dòng)脈時(shí)應(yīng)考慮腎動(dòng)脈解剖的這些和其它方面以及其在整個(gè)患者群體上的變化。例如，螺旋形或螺旋狀計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)技術(shù)可以用來產(chǎn)生單個(gè)患者的的血管特征的三維圖像，并且可基于患者的具體的血管特性來選擇血管內(nèi)路徑選擇以及設(shè)備尺寸/直徑、長度、柔性、扭矩能力、抗扭結(jié)性等。
[0131]除了使腎動(dòng)脈進(jìn)入復(fù)雜化，腎解剖的細(xì)節(jié)還使建立神經(jīng)調(diào)制裝置和腎動(dòng)脈的內(nèi)腔表面或壁之間的穩(wěn)定接觸復(fù)雜化。當(dāng)神經(jīng)調(diào)制裝置包括能量輸送元件(諸如，電極、換能器、加熱元件或深冷治療設(shè)備)時(shí)，一致的定位和通過能量或深冷治療輸送元件施加至血管壁合適的接觸力、和敷貼器和血管壁之間的粘附可能對可預(yù)測性是重要的。然而，導(dǎo)航可受到腎動(dòng)脈RA內(nèi)的狹小空間以及動(dòng)脈的曲折度的阻礙。此外，可通過患者移動(dòng)、呼吸和/或心臟周期使建立一致的接觸復(fù)雜化，因?yàn)檫@些因素可導(dǎo)致腎動(dòng)脈RA相對于主動(dòng)脈的顯著移動(dòng)，并且在心動(dòng)周期可瞬時(shí)擴(kuò)張腎動(dòng)脈RA(即，導(dǎo)致動(dòng)脈的壁跳動(dòng))。如上所述，為了解決這些挑戰(zhàn)，該治療設(shè)備或敷貼器可通過相對大小和靈活性方面的考慮設(shè)計(jì)。例如，腎動(dòng)脈可具有在2-10mm范圍內(nèi)的內(nèi)徑，并且治療設(shè)備可使用3、4、5、6、7French，或在某些情況下，SFrench尺寸的導(dǎo)管輸送。為了解決與治療期間患者和/或動(dòng)脈移動(dòng)相關(guān)的挑戰(zhàn)，治療設(shè)備和神經(jīng)調(diào)制系統(tǒng)可以被配置為使用感覺反饋(諸如，阻抗和溫度)，以檢測不穩(wěn)定和向操作員發(fā)出警報(bào)以重定位設(shè)備和/或暫時(shí)停止治療。在其他實(shí)施例中，能量輸送算法可實(shí)時(shí)變化以考慮由于患者和/或動(dòng)脈運(yùn)動(dòng)引起的檢測到的變化。在進(jìn)一步示例中，治療設(shè)備可包括一個(gè)或多個(gè)抗修改或移動(dòng)增強(qiáng)件，諸如在設(shè)備的外表面上的用于抵靠設(shè)備相對于所需組織位置的移動(dòng)的無創(chuàng)傷摩擦旋鈕或倒鉤、用于在治療期間充氣并將設(shè)備固定在一致且穩(wěn)定的位置中的可定位球囊，或設(shè)備可包括可暫時(shí)將設(shè)備凍結(jié)或粘附至所需組織位置的深冷部件。
[0132]在進(jìn)入腎動(dòng)脈并促進(jìn)神經(jīng)調(diào)制裝置和動(dòng)脈的內(nèi)腔表面之間的穩(wěn)定接觸之后，動(dòng)脈的外膜中和周圍的神經(jīng)可經(jīng)由神經(jīng)調(diào)制裝置來調(diào)制。將熱治療有效地施加到腎動(dòng)脈內(nèi)不平凡地引起與此類治療相關(guān)聯(lián)的潛在臨床并發(fā)癥。例如，腎動(dòng)脈的內(nèi)膜和介質(zhì)很容易受到熱損傷的侵害。如以下更詳細(xì)討論的，將血管腔與其動(dòng)脈外膜分離的動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度表示靶標(biāo)腎神經(jīng)可以距離動(dòng)脈的內(nèi)腔表面幾毫米(例如，1_3_)。足夠的能量可被輸送到靶標(biāo)腎神經(jīng)以在不將血管壁冷卻或加熱至壁凍結(jié)、干燥的程度，或以其他方式不潛在影響到不期望的程度的情況下調(diào)制靶標(biāo)腎神經(jīng)。例如，當(dāng)使用諸如RF或超聲的能量形式時(shí)，能量輸送可進(jìn)一步從內(nèi)部血管壁聚焦到一個(gè)位置。在一個(gè)實(shí)施例中，大部分的RF或超聲能量可聚焦在血管壁的內(nèi)表面之外l-3mm的位置(例如，“熱點(diǎn)”)上。能量將從熱點(diǎn)以徑向遞減的方式消散。因此，可在不損傷血管的內(nèi)腔表面的情況下調(diào)制靶標(biāo)神經(jīng)。與過度加熱相關(guān)聯(lián)的潛在的臨床并發(fā)癥是由凝固通過動(dòng)脈流動(dòng)的血液引起的血栓形成。假定這種血栓可能導(dǎo)致腎梗塞，從而引起對腎臟的不可逆性損傷，可謹(jǐn)慎應(yīng)用在腎動(dòng)脈RA中的熱處理。因此，在治療期間在腎動(dòng)脈中存在復(fù)雜的流體力學(xué)和熱力學(xué)條件(特別是那些可能影響熱傳遞動(dòng)力學(xué)的條件)，對施加能量(例如，加熱的熱能)和/或從腎動(dòng)脈內(nèi)的組織去除熱量(例如，冷卻散熱條件)可能是重要的。
[0133]由于治療的位置也可能影響臨床療效，神經(jīng)調(diào)制裝置也可被配置為允許在腎動(dòng)脈內(nèi)可調(diào)節(jié)地定位和重定位能量輸送元件或深冷治療設(shè)備。例如，假定腎神經(jīng)可圍繞腎動(dòng)脈軸向地間隔開，在腎動(dòng)脈內(nèi)施加全周治療可能是吸引人的。在一些情況下，可能由連續(xù)圓周治療造成的完整的圓損傷可能與腎動(dòng)脈狹窄潛在相關(guān)。因此，經(jīng)由深冷治療設(shè)備或能量輸送元件沿著腎動(dòng)脈的縱向維度形成更復(fù)雜的損傷和/或?qū)⑸窠?jīng)調(diào)制裝置重定位到多個(gè)治療位置可能是滿足需要的。然而，應(yīng)當(dāng)注意，形成圓周損傷或消融的益處可能勝過腎動(dòng)脈狹窄的可能，或通過某些實(shí)施例或在某些患者中減輕風(fēng)險(xiǎn)，形成圓周周損傷或消融可能是目標(biāo)。此外，可變的放置和重新放置神經(jīng)調(diào)制裝置可證明在腎動(dòng)脈特別曲折或存在近端分支血管從腎動(dòng)脈脫離、在某些具有挑戰(zhàn)的位置中進(jìn)行治療的情況下是有用的。
[0134]通過腎動(dòng)脈的血流量可被暫時(shí)堵塞一段很短時(shí)間，并且具有最小或無并發(fā)癥。然而，在某些情況下可避免顯著量的時(shí)間的堵塞，以防止對腎臟的損傷(諸如，局部缺血)。避免完全阻塞是有利的，或如果堵塞是有利的，則限制阻塞的持續(xù)時(shí)間(例如，2-5分鐘)是有利的。
[0135]基于以上所描述的挑戰(zhàn):(I)腎動(dòng)脈介入，(2)治療元件相對于血管壁一致且穩(wěn)定的定位，(3)在血管壁上的治療的有效的應(yīng)用，(4)定位和可能重定位治療裝置以允許用于多個(gè)治療位置，以及(5)避免或限制血流堵塞的持續(xù)時(shí)間，可能感興趣的腎血管各種獨(dú)立和從屬屬性包括，例如，(a)血管直徑、血管長度、動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、摩擦系數(shù)和曲折度；(b)擴(kuò)張性、剛度和血管壁的彈性模量；(c)收縮期峰值、舒張末期血流速度、以及平均收縮壓一舒張壓峰值血流速度、和平均/最大體積的血液流速；(d)血液和/或血管壁的比熱容、血液和/或容器壁的導(dǎo)熱性、和/或流過血管壁治療部位的血流和/或輻射傳熱的導(dǎo)熱性；(e)通過呼吸、患者運(yùn)動(dòng)、和/或血流脈動(dòng)性誘導(dǎo)的相對于主動(dòng)脈的腎動(dòng)脈運(yùn)動(dòng) '及(f)腎動(dòng)脈相對于主動(dòng)脈的射出角度。將關(guān)于腎動(dòng)脈更詳細(xì)地討論這些屬性。然而，根據(jù)用于實(shí)現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的裝置、系統(tǒng)和方法，腎動(dòng)脈的此類屬性還可指導(dǎo)和/或約束設(shè)計(jì)性質(zhì)。
[0136]如上所述，放置在主動(dòng)脈內(nèi)的裝置可符合動(dòng)脈的幾何形狀。腎動(dòng)脈血管直徑Dka通常在約2-10mm的范圍內(nèi)，并且大多數(shù)患者群具有約4mm到約8mm的Dka和約6mm的Dka的平均值。在主動(dòng)脈/腎動(dòng)脈連接部處的它的口和它的遠(yuǎn)端分支之間的腎動(dòng)脈血管長度Lea —般是約5-70mm的范圍內(nèi)，并且患者群的相當(dāng)大部分在約20_50mm范圍內(nèi)。由于靶標(biāo)腎叢嵌入在腎動(dòng)脈的動(dòng)脈外膜內(nèi)，因此該復(fù)合動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，IMT，(即從動(dòng)脈的內(nèi)腔表面到包含靶標(biāo)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的動(dòng)脈外膜的徑向向外距離)也是顯著的，并且通常在約0.5-2.5mm的范圍內(nèi)，具有約1.5mm的平均值。雖然一定深度的治療對于達(dá)到靶標(biāo)神經(jīng)纖維可能是重要的，但該治療通常是不太深(例如，治療可距離腎動(dòng)脈的內(nèi)壁小于約5_)，以避免諸如腎靜脈的非靶標(biāo)組織和解剖結(jié)構(gòu)。
[0137]可能感興趣的腎動(dòng)脈的附加屬性是通過呼吸和/或血流脈動(dòng)性誘導(dǎo)的腎相對于主動(dòng)脈的運(yùn)動(dòng)程度。位于腎動(dòng)脈的遠(yuǎn)端的患者的腎臟可通過顱呼吸偏移移動(dòng)多達(dá)4英寸。這可賦予連接主動(dòng)脈和腎臟的腎動(dòng)脈顯著的運(yùn)動(dòng)。因此，神經(jīng)調(diào)制裝置可具有剛性和柔性的獨(dú)特平衡以保持在呼吸的周期期間深冷敷貼器或另一熱治療元件和血管壁之間的接觸。此外，腎動(dòng)脈和主動(dòng)脈之間的射出角度(takeoff angle)可在患者之間顯著變化，并且例如由于腎臟運(yùn)動(dòng)還可在患者內(nèi)動(dòng)態(tài)地變化。射出角度一般可在約30° -135°的范圍內(nèi)。
[0138]IX.示例
[0139]示例1:高血壓腎神經(jīng)調(diào)制的效果
[0140]所選擇的具有160mm Hg或以上的基線收縮壓(對于2型糖尿病患者，彡150mm Hg)并采取三種或以上的降壓藥物的患者被隨機(jī)分為兩組:在對照組中對51個(gè)患者進(jìn)行評估(僅抗高血壓藥)，且在治療組中對49個(gè)患者進(jìn)行評估(經(jīng)受腎神經(jīng)調(diào)制和抗高血壓藥)
[0141]在6個(gè)月時(shí)評估兩組中的患者。在治療組中的基于診所的血壓測量值減少32/12mm Hg (SD 23/11，基線178/96mm Hg，p〈0.0001)，然而它們與對照組中的基線沒有不同(變化l/0mm Hg，基線178/97mm Hg，P = 0.77收縮壓和p = 0.83舒張壓)。在6個(gè)月時(shí)的血液的組間差別為33/llmm Hg(p〈0.0001)。在6個(gè)月時(shí)，與51個(gè)控制患者的18(35%)個(gè)(ρ〈0.0001)相比，經(jīng)受腎神經(jīng)調(diào)制的49個(gè)患者中的41 (84% )個(gè)具有1mm Hg或以上的收縮壓減少。
[0142]示侈Il 2:皆才申經(jīng)調(diào)吿I丨對患有頑固件高血壓的患者RAAS的組件(component)的效果
[0143]研究中包括具有治療頑固性高血壓的8個(gè)患者(55.4± 13歲)以確定在腎神經(jīng)消融之前(-1天)、之后(I天)以及再3個(gè)月之后的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的單個(gè)組件的血液和尿液樣本水平。
[0144]結(jié)果表明:在該群患者中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的腎血漿流量、血漿腎素活性或血管緊張素II水平變化。在消融后一天存在血漿醛固酮濃度的顯著急劇減少(-1天:161 (140-265)對比 I 天:110 (101-168) pg/ml，P = 0.012)，并與尿鈉 / 鉀比值增加(-1 天:2.41(1.17-3.44)對比 I 天:6.02(4.83-7.92),P = 0.028) 一致。在 3 個(gè)月之后，這些變化不再明顯。被認(rèn)為是局部腎RAAS活性的尿血管緊張素原水平趨向于在+1天時(shí)減少(P =
0.116)和在3個(gè)月之后顯著下降(6.06(3.02-13.8)對比16.6(8.50-37.0)。與_1水平天相比，P = 0.046。
[0145]X.進(jìn)一步示例
[0146]1.一種用于治療人類患者的方法，包括:
[0147]相比于患者的傳出腎神經(jīng)，選擇性神經(jīng)調(diào)制患者的傳入腎神經(jīng)；以及
[0148]改善患者的對應(yīng)于全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍的可測量的生理參數(shù)。
[0149]2.如示例I所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括在選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入腎神經(jīng)之后的約三個(gè)月內(nèi)減少患者的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)至少約10%。
[0150]3.如示例I或示例2所述的方法,進(jìn)一步包括減少患者的整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出。
[0151]4.如示例I至3中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括在選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入腎神經(jīng)之后的約三個(gè)月內(nèi)減少患者的整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出至少約20%。
[0152]5.一種用于治療人類患者的方法，所述人類患者具有與全身交感神經(jīng)過度活躍相關(guān)聯(lián)的診斷病癥或疾病，所述方法包括:
[0153]激活患者的腎臟的腎盂內(nèi)的介質(zhì)；以及
[0154]經(jīng)由所述介質(zhì)至少部分地抑制接近腎盂的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)。
[0155]6.如示例5所述的方法，其特征在于:
[0156]所述介質(zhì)包括流體，
[0157]所述方法進(jìn)一步包括將所述流體引入腎盂中，以及
[0158]相比于患者的傳出腎神經(jīng)，激活介質(zhì)選擇性地影響傳入腎神經(jīng)。
[0159]7.如示例5或示例6所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括至少部分地阻塞輸尿管以至少部分地將所述介質(zhì)保持在腎盂中。
[0160]8.如示例5-7中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，激活所述介質(zhì)包括將介質(zhì)加熱至足以至少部分地抑制神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)的溫度。
[0161]9.如示例8所述的方法，其特征在于，加熱所述介質(zhì)包括將超聲能量應(yīng)用至所述介質(zhì)。
[0162]10.如示例8或示例9所述的方法,其特征在于,加熱所述介質(zhì)包括將超聲能量聚焦在所述介質(zhì)內(nèi)的聚焦區(qū)中。
[0163]11.如示例8或示例9所述的方法，其特征在于，相對于腎盂周圍的組織，在存在超聲能量的情況下，選擇優(yōu)選加熱所述介質(zhì)。
[0164]12.如示例8或示例9所述的方法,其特征在于,所述介質(zhì)包括微泡對比劑。
[0165]13.如示例5-12中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括:
[0166]通過連接至腎盂的輸尿管來引入導(dǎo)管；以及
[0167]將所述導(dǎo)管的治療元件放置在所述腎盂中。
[0168]14.如示例13所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括使用所述治療元件來激活所述介質(zhì)。
[0169]15.如示例13或示例14所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括配置成輸送射頻能量的一個(gè)或多個(gè)電極。
[0170]16.如示例13或示例14所述的方法,其特征在于,所述治療元件包括深冷治療冷卻組件。
[0171]17.如示例13或示例14所述的方法，其特征在于，所述治療元件被配置成輸送微波能量。
[0172]18.如示例13或示例14所述的方法，其特征在于，所述治療元件被配置成輸送直接熱量。
[0173]19.如示例13-18中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括開口，并且其中激活所述介質(zhì)包括將化學(xué)制品經(jīng)由所述開口引入介質(zhì)內(nèi)。
[0174]20.如示例19所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括電極，并且其中激活所述介質(zhì)進(jìn)一步包括激活所述電極以通過電泳將所述化學(xué)制品的至少一部分移動(dòng)到腎盂壁中。
[0175]21.一種用于治療人類患者的方法，包括:
[0176]將超聲能量聚焦到沿著患者的腎臟的腎盂壁的聚焦區(qū)中；以及
[0177]至少部分地抑制接近腎盂壁的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)。
[0178]22.如示例21所述的方法，其特征在于，還包括將流體引入腎盂中。
[0179]23.如示例22所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括:
[0180]通過患者的輸尿管引入導(dǎo)管；以及
[0181]經(jīng)由所述輸尿管弓丨入流體。
[0182]24.如示例22或示例23所述的方法,其特征在于,所述流體包括上皮保護(hù)劑。
[0183]25.如示例22-24中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述流體包括聚乙二醇。
[0184]26.如示例22-25中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述流體包括局部麻醉劑。
[0185]27.如示例22-26中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，還包括冷卻流體，以至少部分地保護(hù)腎盂壁的上皮組織的內(nèi)部部分。
[0186]28.如示例22-27中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述流體包括可視化介質(zhì)。
[0187]29.如示例28所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括:
[0188]對腎盂成像；以及
[0189]至少部分地基于所述成像來定位聚焦區(qū)。
[0190]30.一種用于治療人類患者的方法，所述人類患者具有與慢性交感神經(jīng)過度活躍相關(guān)聯(lián)的診斷病癥或疾病，所述方法包括:
[0191]通過患者的輸尿管引入導(dǎo)管；
[0192]將所述導(dǎo)管的治療元件放置到連接至所述輸尿管的腎盂中；以及
[0193]使用所述治療元件來至少部分地抑制接近腎盂的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)。
[0194]31.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括配置成輸送射頻能量的一個(gè)或多個(gè)電極。
[0195]32.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括深冷治療冷卻組件。
[0196]33.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治療元件被配置成輸送微波能量。
[0197]34.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括具有雙極配置的多個(gè)電極。
[0198]35.如示例30-34中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括開口，并且至少部分地抑制交感神經(jīng)活動(dòng)包括將化學(xué)制品經(jīng)由所述開口引入腎盂壁中。
[0199]36.如示例35所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括針，并且其中所述開口位于所述針的端部。
[0200]37.如示例35或示例36所示的方法，其特征在于所述化學(xué)制品為神經(jīng)毒素。
[0201]38.如示例35-37中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化學(xué)制品為胍乙啶。
[0202]39.如示例30-38中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，至少部分地抑制交感神經(jīng)活動(dòng)包括:
[0203]使沿著腎盂壁的多個(gè)位置與所述治療元件接觸；以及
[0204]至少部分地抑制接近所述位置的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)，其中所述位置具有相對高濃度的傳入腎神經(jīng)末梢。
[0205]40.一種用于治療人類患者的方法，所述人類患者具有與全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍相關(guān)聯(lián)的診斷病癥或疾病，所述方法包括:
[0206]在血管內(nèi)放置神經(jīng)調(diào)制組件使其毗鄰患者的傳出和傳入腎神經(jīng)；以及
[0207]相比于患者的傳入腎神經(jīng)，選擇性神經(jīng)調(diào)制患者的傳出腎神經(jīng)，
[0208]其中選擇性神經(jīng)調(diào)制傳出腎神經(jīng)，改善患者的對應(yīng)于與患者的全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍相關(guān)聯(lián)的診斷病癥或疾病的可測量的生理參數(shù)。
[0209]41.如示例40所述的方法，進(jìn)一步包括在選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入腎神經(jīng)之后的約三個(gè)月內(nèi)減少患者的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)至少約10%。
[0210]42.如示例40或示例41所述的方法,其特征在于,進(jìn)一步包括減少患者的整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出。
[0211]43.如示例40-42中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括在選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入腎神經(jīng)之后的約三個(gè)月內(nèi)減少患者的整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出至少約20%。
[0212]44.如示例40-43中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，患者被診斷為具有胱氨酸尿。
[0213]45.如示例40-44中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，患者已被診斷為具有相對于一般人群的增加的發(fā)展腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。
[0214]46.一種用于治療人類患者的方法，包括:
[0215]將治療元件放置在血管內(nèi)，放置在患者的腎臟的腎動(dòng)脈或腎支動(dòng)脈內(nèi)的位置處；以及
[0216]使用所述治療元件至少部分地抑制接近所述位置的腎叢的一部分處的交感神經(jīng)活動(dòng)，其中:
[0217]所述腎叢具有在接近腎動(dòng)脈的口的第一位置處的第一濃度的傳入腎神經(jīng)，
[0218]腎叢具有在比所述第一位置更靠近腎臟的第二位置處的第二濃度的傳入腎神經(jīng)，
[0219]第二濃度的傳入腎神經(jīng)小于第一濃度的傳入腎神經(jīng)的約50%，以及
[0220]所述治療元件的位置接近所述第二位置。
[0221]47.如示例46所述的方法，其特征在于，所述第二濃度的傳入腎神經(jīng)小于第一濃度的傳入腎神經(jīng)的約25%。
[0222]48.如示例46或示例47所述的方法，其特征在于一
[0223]位置為第一腎支動(dòng)脈內(nèi)的第一位置,且
[0224]所述方法進(jìn)一步包括一
[0225]將所述治療元件放置在血管內(nèi)，在患者的第二腎支動(dòng)脈內(nèi)的第二位置處，以及
[0226]使用所述治療元件至少部分地抑制接近所述第二位置的腎叢的一部分處的交感神經(jīng)活動(dòng)。
[0227]X1.結(jié)論
[0228]該技術(shù)的實(shí)施例的以上詳細(xì)描述并不旨在窮舉或?qū)⒓夹g(shù)限制于以上公開的精確形式。雖然為了說明目的以上描述了在本技術(shù)的特定實(shí)施例和示例，但如相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的，在本發(fā)明的范圍內(nèi)有許多等效修改是可能的。例如，雖然步驟以給定順序提供，但替代實(shí)施例可以不同的順序執(zhí)行步驟?？山M合本文所描述的各個(gè)實(shí)施例以提供進(jìn)一步的實(shí)施例。
[0229]從前述內(nèi)容可以理解，已為了說明的目的描述了該技術(shù)的特定實(shí)施例，但沒有詳細(xì)描述已知的結(jié)構(gòu)和功能，以避免不必要地混淆本技術(shù)的實(shí)施例的描述。在上下文許可的情況下，單數(shù)或復(fù)數(shù)項(xiàng)也可分別包括復(fù)數(shù)或單數(shù)項(xiàng)。
[0230]此外，在引用兩個(gè)或多個(gè)項(xiàng)目的列表時(shí)，除非詞語“或”被明確地限定為僅表示單個(gè)項(xiàng)目而不包括其他項(xiàng)目，則在這種列表中使用“或”將被解釋為包括(a)在該列表中的任何單個(gè)項(xiàng)目，(b)列表中的所有項(xiàng)目，或者(C)該列表中的項(xiàng)目的任何組合。此外，通篇中使用的術(shù)語“包括”表示包括至少一個(gè)引用的特征，使得不排出任何更多數(shù)量的相同特征和/或附加類型的其他特征。還將理解，為了說明的目的已描述了特定實(shí)施例，但可在不偏離本技術(shù)的情況下作出各自修改。而且，雖然在這些實(shí)施例的上下文中已描述了與本技術(shù)的某些實(shí)施例相關(guān)聯(lián)的優(yōu)點(diǎn)，但其他實(shí)施例還可呈現(xiàn)此類優(yōu)點(diǎn)，并且并不是所有實(shí)施例都必須呈現(xiàn)此類優(yōu)點(diǎn)以落入本技術(shù)的范圍內(nèi)。因此，與本技術(shù)相關(guān)的公開可包含本文沒有清楚示出或描述的其他實(shí)施例。
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療人類患者的方法，包括: 相比于患者的傳出腎神經(jīng)，選擇性神經(jīng)調(diào)制患者的傳入腎神經(jīng)；以及 改善患者的對應(yīng)于全身交感神經(jīng)過度活躍或極度活躍的可測量的生理參數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括在選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入腎神經(jīng)之后的約三個(gè)月內(nèi)減少患者的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)至少約10%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，進(jìn)一步包括減少患者的整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出。
4.如權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括在選擇性神經(jīng)調(diào)制傳入腎神經(jīng)之后的約三個(gè)月內(nèi)減少患者的整個(gè)身體去甲腎上腺素溢出至少約20%。
5.一種用于治療人類患者的方法，所述人類患者具有與全身交感神經(jīng)過度活躍相關(guān)聯(lián)的診斷病癥或疾病，所述方法包括: 激活患者的腎臟的腎盂內(nèi)的介質(zhì)；以及 經(jīng)由所述介質(zhì)至少部分地抑制接近腎盂的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于: 所述介質(zhì)包括流體， 所述方法進(jìn)一步包括將所述流體引入腎盂中，以及 相比于患者的傳出腎神經(jīng)，激活所述介質(zhì)選擇性地影響傳入腎神經(jīng)。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括至少部分地阻塞輸尿管以至少部分地將所述介質(zhì)保持在腎盂中。
8.如權(quán)利要求5-7中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，激活所述介質(zhì)包括將所述介質(zhì)加熱至足以至少部分地抑制神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)的溫度。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，加熱所述介質(zhì)包括將超聲能量應(yīng)用至所述介質(zhì)。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，加熱所述介質(zhì)包括將超聲能量聚焦在所述介質(zhì)內(nèi)的聚焦區(qū)中。
11.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，相對于腎盂周圍的組織，在存在超聲能量的情況下，選擇優(yōu)選加熱所述介質(zhì)。
12.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述介質(zhì)包括微泡對比劑。
13.如權(quán)利要求5-12中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括: 通過連接至腎盂的輸尿管來引入導(dǎo)管；以及 將所述導(dǎo)管的治療元件放置在所述腎盂中。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括使用所述治療元件來激活所述介質(zhì)。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括配置成輸送射頻能量的一個(gè)或多個(gè)電極。
16.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括深冷治療冷卻組件。
17.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治療元件被配置成輸送微波能量。
18.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治療元件被配置成輸送直接熱量。
19.如權(quán)利要求13-18中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括開口，并且其中激活所述介質(zhì)包括將化學(xué)制品經(jīng)由所述開口引入介質(zhì)內(nèi)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括電極，并且其中激活所述介質(zhì)進(jìn)一步包括激活所述電極以通過電泳將所述化學(xué)制品的至少一部分移動(dòng)到腎盂壁中。
21.一種用于治療人類患者的方法，包括: 將超聲能量聚焦到沿著患者的腎臟的腎盂壁的聚焦區(qū)中；以及 至少部分地抑制接近腎盂壁的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，還包括將流體引入腎盂中。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括: 通過患者的輸尿管引入導(dǎo)管；以及 經(jīng)由所述輸尿管引入流體。
24.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其特征在于，所述流體包括上皮保護(hù)劑。
25.如權(quán)利要求22-24中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述流體包括聚乙二醇。
26.如權(quán)利要求22-25中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述流體包括局部麻醉劑。
27.如權(quán)利要求22-26中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，還包括冷卻流體，以至少部分地保護(hù)腎盂壁的上皮組織的內(nèi)部部分。
28.如權(quán)利要求22-27中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述流體包括可視化介質(zhì)。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步包括: 對腎盂成像；以及 至少部分地基于所述成像來定位聚焦區(qū)。
30.一種用于治療人類患者的方法，所述人類患者具有與慢性交感神經(jīng)過度活躍相關(guān)聯(lián)的診斷病癥或疾病，所述方法包括: 通過患者的輸尿管引入導(dǎo)管； 將所述導(dǎo)管的治療元件放置到連接至所述輸尿管的腎盂中；以及 使用所述治療元件來至少部分地抑制接近腎盂的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括配置成輸送射頻能量的一個(gè)或多個(gè)電極。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括深冷治療冷卻組件。
33.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述治療元件被配置成輸送微波能量。
34.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括具有雙極配置的多個(gè)電極。
35.如權(quán)利要求30-34中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括開口，并且至少部分地抑制交感神經(jīng)活動(dòng)包括將化學(xué)制品經(jīng)由所述開口引入腎盂壁中。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述治療元件包括針，并且其中所述開口位于所述針的端部。
37.如權(quán)利要求35或36所示的方法，其特征在于所述化學(xué)制品為神經(jīng)毒素。
38.如權(quán)利要求35-37中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化學(xué)制品為胍乙啶。
39.如權(quán)利要求30-38中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，至少部分地抑制交感神經(jīng)活動(dòng)包括: 使沿著腎盂壁的多個(gè)位置與所述治療元件接觸；以及 至少部分地抑制接近所述位置的神經(jīng)中的交感神經(jīng)活動(dòng)，其中所述位置具有相對高濃度的傳入腎神經(jīng)末梢。
【文檔編號】A61N1/36GK104254367SQ201380013016
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月7日
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