包含檸檬酸根、鈣和鎂的透析組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及透析組合物，所述透析組合物包含0.5mM～3mM檸檬酸根、1mM～5mM總鈣和0mM～1.5mM總鎂。
【專利說明】包含檸檬酸根、鈣和鎂的透析組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及透析組合物，更具體而言，涉及包含檸檬酸根、鈣和鎂的透析組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 透析對于具有腎功能不全的患者是完善的治療技術(shù)。透析治療人工地代替了腎的 功能。有兩種不同類型的透析：血液透析和腹膜透析。
[0003] 血液透析包括將血液從體內(nèi)取出并在體外血液循環(huán)中清潔血液，然后使經(jīng)凈化的 血液返回體內(nèi)。體外血液循環(huán)包括含半透膜的透析機(jī)。半透膜具有血液側(cè)和透析液側(cè)，血 液從半透膜的血液側(cè)穿過半透膜到達(dá)半透膜的透析液側(cè)，從而除去血液中的廢物和過量液 體。
[0004] 血液透析可以以三種不同的治療模式進(jìn)行：血液透析、血液濾過和血液透析濾過。 這三種治療模式的共同點是患者通過血液管線與透析儀連接，透析儀持續(xù)地抽取患者的血 液。然后使血液以流動方式在透析機(jī)內(nèi)與半透膜的血液側(cè)接觸。
[0005] 在血液透析中，使被稱作透析液的水溶液以流動方式與膜反面（即透析液側(cè)）接 觸。主要通過擴(kuò)散來除去/控制廢物（毒素）和溶質(zhì)。通過對半透膜施加跨膜壓力而除去 過量液體。溶質(zhì)和營養(yǎng)物可沿相反方向穿過半透膜從透析液中擴(kuò)散到血液中。
[0006] 在血液濾過中，沒有透析液與半透膜的透析液側(cè)接觸。相反，僅對半透膜施加跨膜 壓力，從而使液體和廢物穿過半透膜壁從血液中轉(zhuǎn)移到其透析液側(cè)（對流）。然后將液體 和廢物傳輸至排液裝置。為了補(bǔ)償一些除去的液體，將正確平衡的電解質(zhì)/緩沖劑透析液 (亦稱為輸注液、置換液或替代液）輸注到體外血液循環(huán)中。該輸注可以在透析機(jī)之前進(jìn)行 (前輸注模式）或者在透析機(jī)之后進(jìn)行（后輸注模式）或者前后都進(jìn)行。
[0007] 血液透析濾過是血液透析和血液濾過的組合，是將廢物與過量液體的通過擴(kuò)散和 對流兩種方式穿過半透壁的輸送方式合并到一起的處理模式。因此，此時透析液以連續(xù)流 動的方式與半透膜的透析液側(cè)接觸，且透析液（也稱為輸注液或置換液）用于以前輸注模 式、后輸注模式或兼用兩種模式輸注到體外血液循環(huán)中。
[0008] 對于許多患者來說，血液透析進(jìn)行3?5小時，每周三次。血液透析通常在透析中 心進(jìn)行，但也可以在家中透析。在家中進(jìn)行透析時，患者可以自由地、更頻繁地進(jìn)行透析，還 可以進(jìn)行更長治療時間的更溫和的治療，即，每次治療4?8小時，每周5?7次治療?？?根據(jù)患者的不同需要來調(diào)節(jié)劑量和治療時間。
[0009] 對于患有急性腎功能不全的患者，根據(jù)患者狀態(tài)而指示的治療是歷時多達(dá)數(shù)周 的在全天大部分時間進(jìn)行的連續(xù)治療（即連續(xù)腎替代療法（CRRT))或間歇腎替代療法 (IRRT)。此處，廢物和過量液體從患者中的去除也是通過血液透析、血液濾過和血液透析濾 過治療模式中的任意一種或其組合來實現(xiàn)。
[0010] 在腹膜透析治療中，將高滲透析液輸注至患者的腹腔中。在此種治療中，溶質(zhì)和水 在患者腹膜的毛細(xì)血管中與所述高滲透析液進(jìn)行交換。該方法的原理是因濃度梯度而轉(zhuǎn)移 的溶質(zhì)的擴(kuò)散以及跨腹膜的滲透壓差所致的水遷移。 toon] 所有上述透析技術(shù)中所用的透析液均主要包含電解質(zhì)（如鈉、鎂、鈣、鉀）、酸/堿 緩沖體系緩沖劑和可選的葡萄糖或類似葡萄糖的化合物。透析液中的所有成分均經(jīng)選擇以 控制血液內(nèi)的電解質(zhì)水平和酸-堿平衡，并從血液中除去廢物質(zhì)。
[0012] 如今，透析液從不同類型的濃縮物制得?？梢允菨饪s程度不同的液體濃縮物，其中 酸/電解質(zhì)部分可以與緩沖劑部分分離。
[0013] 可以作為多隔室袋中的不同隔室之間分開的液體濃縮物提供。然后將這些液體濃 縮物混合以制備透析液。該混合可以通過打破不同隔室之間的密封來進(jìn)行，但也可以通過 將不同液體濃縮物從不同隔室導(dǎo)引至液體制備單元從而于其中混合成透析液來進(jìn)行。
[0014] 濃縮物還可以以供床邊使用的袋裝1升?8升的高濃縮體積來提供，或者以罐裝 5升?20升的更稀的濃縮體積來提供（仍供床邊使用），二者均用于在液體制備單元中混 合成透析液。
[0015] 濃縮物也可以作為干式濃縮物提供，以用于稀釋成液體濃縮物，進(jìn)而在液體制備 單元中混合成透析液。
[0016] 濃縮物也可以在體積通常為300升?1000升的中央儲箱中制備。
[0017] 如上所述，透析液含有用于酸/堿緩沖體系的酸。歷史上，透析液中所使用的酸曾 經(jīng)是乙酸。但是，近年來，檸檬酸已經(jīng)作為乙酸的替代物出現(xiàn)在透析液中。盡管乙酸根的較 高血漿水平可能引發(fā)如全身不適、透析中低血壓和惡心等癥狀，但檸檬酸根是人體所有細(xì) 胞的能量的天然來源和酸-堿調(diào)節(jié)的一部分。另外，檸檬酸根是具有抗炎性質(zhì)的抗凝血劑 和抗氧化劑，并且可以改善患者的治療耐受性。
[0018] 但是，臨床試驗顯示，使用檸檬酸代替乙酸并不恰當(dāng)。檸檬酸具有需要進(jìn)行考慮的 特定作用，即，其在透析液中與電解質(zhì)形成絡(luò)合物的能力。當(dāng)基于透析液中所有組分的濃度 確定時，此絡(luò)合物形成必須進(jìn)行補(bǔ)償。
[0019] 在 M.Braide，et al. , Citrate supplementation of PD fluid:effects on net ultrafiltration and clearance of small solutes in single dwells, Nephrol Dial Transplant (2009) 24:286-292中，描述了含有檸檬酸根的溶液可能因鈣螯合而影響鈣的水 平。
[0020] 在W001/21233 A1中，公開了高檸檬酸根透析液及其用途。該申請公開了一種透析 液組合物，所述組合物含有濃度為2. 4mEq/L?20mEq/L的檸檬酸根（等于0. 8mM?6. 67mM 朽1檬酸根）、濃度為2. 5mEq/L?5mEq/L的|丐（等于1. 25mM?2. 5mM |丐）和濃度為ImEq/ L?2mEq/L鎂（等于0. 5mM?1. OmM鎂）。該申請中提供了組合物的一個實例，一種包含 2. 4mEq/L (等于 0· 8mM)檸檬酸和 2. 5mEq/L 或 3mEq/L (等于 1. 25 或 1. 5mM)鈣和 0· 75mEq/ L (等于0. 375mM)鎂的組合物。
[0021] 因此，對于如何將不同濃度的檸檬酸根與鈣和鎂組合仍然需要指導(dǎo)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明的一個目的是提供關(guān)于如何在透析液中將不同濃度的檸檬酸根與電解質(zhì) 組合而不引起患者電解質(zhì)濃度不可接受的改變的指導(dǎo)。
[0023] 本發(fā)明的另一目的是提供一種透析組合物，所述組合物具有平衡濃度的檸檬酸根 和隹丐。
[0024] 本發(fā)明的另一目的是提供一種透析組合物，所述組合物具有平衡濃度的檸檬酸根 和鎂。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供一種透析組合物，所述組合物具有平衡濃度的檸檬酸 根、鈣和鎂。
[0026] 本發(fā)明涉及一種透析組合物，所述透析組合物包含0. 5mM?3mM朽1檬酸根、ImM? 5mM總鈣和OmM?1.5mM總鎂。根據(jù)本發(fā)明，與常規(guī)處方的鈣濃度相比，所述透析組合物在 透析液中包含相對于每ImM檸檬酸根多出0. 10mM?0. 2mM的總鈣。
[0027] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述透析組合物包含0. 5mM?3mM檸檬酸根、ImM? 5mM總鈣和0. 5mM?1. 5mM總鎂。根據(jù)本發(fā)明，與常規(guī)處方的鈣濃度相比，所述透析組合物 在透析液中包含相對于每ImM檸檬酸根多出0. 10mM?0. 2mM的總鈣。
[0028] 在一個實施方式中，與常規(guī)處方的鈣濃度相比，所述透析組合物在透析液中包含 相對于每ImM朽 1樣酸根多出〇. 12mM?0. 18mM的總隹丐。
[0029] 在另一實施方式中，與常規(guī)處方的鈣濃度相比，所述透析組合物在透析液中包含 相對于每ImM朽 1檬酸根多出0. 15mM的總隹丐。
[0030] 在另一實施方式中，與常規(guī)處方的鎂濃度相比，所述透析組合物在透析液中包含 相對于每ImM檸檬酸根多出0. 04mM?0. 10mM的總鎂。
[0031] 在另一實施方式中，與常規(guī)處方的鎂濃度相比，所述透析組合物在透析液中包含 相對于每ImM檸檬酸根多出0. 〇6mM?0. 08mM的總鎂。
[0032] 在另一實施方式中，與常規(guī)處方的鎂濃度相比，所述透析組合物在透析液中包含 相對于每ImM檸檬酸根多出〇. 〇7mM的總鎂。
[0033] 本發(fā)明還涉及一種透析組合物，所述透析組合物包含0.5mM?3mM檸檬酸根、 ImM?5mM總鈣和OmM?1. 5mM總鎂，其中所述透析組合物包含[cit]mM檸檬酸根和[Ca] new mM總f丐，其中
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 一種透析組合物，所述透析組合物包含0. 5mM?3mM梓檬酸根、ImM?5mM總I丐和 OmM?1. 5mM總鎂，其中，與常規(guī)處方的鈣濃度相比，所述透析組合物在透析液中包含相對 于每ImM朽1樣酸根多出0. 10mM?0. 2mM的總隹丐。
2. 如權(quán)利要求1所述的透析組合物，其中，與常規(guī)處方的鈣濃度相比，所述透析組合物 在透析液中包含相對于每ImM檸檬酸根多出0. 12mM?0. 18mM的總鈣。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的透析組合物，其中，與常規(guī)處方的鈣濃度相比，所述透析組 合物在透析液中包含相對于每ImM檸檬酸根多出0. 15mM的總鈣。
4. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的透析組合物，其中，與常規(guī)處方的鎂濃度相比，所述 透析組合物在透析液中包含相對于每ImM檸檬酸根多出0. 04mM?0. 10mM的總鎂。
5. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的透析組合物，其中，與常規(guī)處方的鎂濃度相比，所述 透析組合物在透析液中包含相對于每ImM檸檬酸根多出〇. 〇6mM?0. 08mM的總鎂。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的透析組合物，其中，與常規(guī)處方的鎂濃度相比，所述 透析組合物在透析液中包含相對于每ImM檸檬酸根多出0. 07mM的總鎂。
7. -種透析組合物，所述透析組合物包含0. 5mM?3mM梓檬酸根、ImM?5mM總|丐和 OmM?1.5mM總鎂，其中，所述透析組合物包含[cit]mM檸檬酸根和[Ca]n" mM總鈣，其中 [Ca]new = [Ca] norm+(kCa · [cit]), 并且其中kCa在0. 10?0. 2范圍內(nèi)、0. 12?0. 18范圍內(nèi)或為0. 15。
8. 如權(quán)利要求7所述的透析組合物，其中 [Ca]nOT在ImM?5mM范圍內(nèi)、ImM?3mM范圍內(nèi)，并且 kCa在0. 10?0.2范圍內(nèi)、0. 12?0. 18范圍內(nèi)或為0. 15。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的透析組合物，其中 [Ca]nOT 等于 1. 00mM、l. 25mM、l. 5mM 或 1. 75mM 鈣，并且 kCa在0. 10?0.2范圍內(nèi)、0. 12?0. 18范圍內(nèi)或為0. 15。
10. 如權(quán)利要求7?9中任一項所述的透析組合物，其中 [Ca]_等于1. 25mM或1. 5mM |丐，并且 kCa在0. 12?0. 18范圍內(nèi)或為0. 15。
11. 如權(quán)利要求7?10中任一項所述的透析組合物，其中，所述透析組合物還包含 [Mg]new mM總鎂，其中 [Mg]new= [Mg]norm+(kMg · [cit]), 并且 kMg在0. 04?0. 10范圍內(nèi)、0. 06?0. 08范圍內(nèi)或為0. 07。
11. 如權(quán)利要求7?10中任一項所述的透析組合物，其中 [Mg]n_在〇mM?1. 5mM范圍內(nèi)，并且 kMg在0. 04?0. 10范圍內(nèi)、0. 06?0. 08范圍內(nèi)或為0. 07。
12. 如權(quán)利要求7?11中任一項所述的透析組合物，其中 [Mg]_在〇. 5mM?1. 5mM范圍內(nèi)，并且 kMg在0. 04?0. 10范圍內(nèi)、0. 06?0. 08范圍內(nèi)或為0. 07。
13. 如權(quán)利要求7?12中任一項所述的透析組合物，其中 [Mg]norni 等于 〇· 50mM、0. 60mM 或 0· 75mM 鎂，并且
【文檔編號】A61K33/14GK104159579SQ201380012815
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月8日
【發(fā)明者】安德斯·尼爾松, 揚(yáng)·斯坦貝, A·維斯蘭德 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司