用于治療糖尿病性潰瘍的β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用于治療具有至少一種下列的糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍的方法的β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品：(a)小于或等于4.0g/dL的血清白蛋白水平，和/或(b)小于1.0的踝肱指數(shù)。9.還公開了β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品在制備用于治療具有至少一種下列的糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍的藥物中的用途：(a)小于或等于4.0g/dL的血清白蛋白水平，和/或(b)小于1.0的踝肱指數(shù)。在一些實(shí)施方案中，通過營養(yǎng)組合物口服給予β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品。
【專利說明】用干治疔糖尿病件潰瘍的13 -羥基-13 -甲基丁酸鹽、精氨 酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品
[0001] 公開領(lǐng)域 本公開涉及使用包含￠-羥基-￠-甲基丁酸鹽以及精氨酸和谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物 促進(jìn)糖尿病個(gè)體中糖尿病性潰瘍的治愈的方法，所述個(gè)體為營養(yǎng)不良的和/或具有減少的 下肢血流量。更特別地，本公開涉及促進(jìn)糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍的治愈的方法，所述個(gè) 體具有小于或等于4. 0 g/dL的白蛋白水平、小于I. 0的踝肱指數(shù)或二者。
[0002] 公開背景 糖尿病是源自胰島素的生成不足或?qū)σ葝u素的敏感性降低的碳水化合物代謝病癥。在 患有糖尿病的個(gè)體中，體細(xì)胞使用葡萄糖的正常能力受抑制，由此增加血糖水平。隨著更多 的葡萄糖在血液中累積，過量的糖在尿中排泄。糖尿病的相應(yīng)癥狀包括增加的尿量和頻率、 口渴、饑餓、體重減輕和虛弱。
[0003] 有兩種糖尿病變體。1型糖尿病為需要胰島素給藥的胰島素依賴性糖尿病。在患 有1型糖尿病的個(gè)體患者中，胰腺不分泌胰島素，因此必須通過注射或吸入攝取。2型糖尿 病可通過飲食限制、口服降血糖藥和/或胰島素給藥進(jìn)行控制。2型糖尿病可能歸因于胰島 素延遲的胰腺分泌和降低的胰島素對靶標(biāo)組織作用的敏感性。
[0004] 許多糖尿病患者面臨的一個(gè)重要問題是不期望形成糖尿病性潰瘍，其通常在下肢 例如在足部上形成。糖尿病性潰瘍是在皮膚表面上形成的開放性傷口并且非常難于治愈和 閉合，特別是那些營養(yǎng)差或營養(yǎng)不良和/或具有減少的下肢血流量，包括具有減少的足部 血流量的糖尿病患者。即使當(dāng)給予患有糖尿病性潰瘍的糖尿病患者可接受的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（充 分的傷口清理和敷料更換等）時(shí)，許多糖尿病患者仍需要其他幫助以充分治愈和閉合這些 類型的傷口。
[0005] 迄今，已經(jīng)使用許多基于藥物的療法、設(shè)備和營養(yǎng)組合物治療這種糖尿病性潰瘍。 通常，營養(yǎng)組合物包括抗氧化劑、鋅和蛋白質(zhì)，試圖進(jìn)一步治愈傷口。盡管這些方法中的一 些已經(jīng)取得一定成功，但沒有一個(gè)被證實(shí)足以完全解決問題。
[0006] 因此，亟需用于治療和提高糖尿病個(gè)體中糖尿病性潰瘍的治愈和閉合率的藥理學(xué) 療法和治療設(shè)備的替代物。用于治療和提高糖尿病性潰瘍的治愈率的營養(yǎng)組合物和方法將 特別有益。
[0007] 公開概沭 本公開涉及促進(jìn)患有糖尿病的個(gè)體中糖尿病性潰瘍包括糖尿病足潰瘍治愈的方法，所 述個(gè)體營養(yǎng)不良和/或具有減少的下肢血流量，包括減少的足部血流量。糖尿病個(gè)體可能 具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平，其表明他們處于營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，和/或可 能具有小于1. 〇的踝肱指數(shù)，其表明個(gè)體可能在足部具有減少的血流量。本文描述的方法 使用給予糖尿病個(gè)體以促進(jìn)糖尿病性潰瘍治愈的包含0 _羥基-0 _甲基丁酸鹽、精氨酸和 谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0008] 一個(gè)實(shí)施方案涉及促進(jìn)具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平的糖尿病個(gè) 體的糖尿病性潰瘍治愈的方法。所述方法包括給予所述個(gè)體包含￠-羥基-￠-甲基丁酸 鹽、精氨酸和谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0009] 另一實(shí)施方案涉及促進(jìn)具有小于I. 0的踝肱指數(shù)的糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍 治愈的方法。所述方法包括給予所述個(gè)體包含3 _羥基-3 _甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰 胺的營養(yǎng)組合物。
[0010] 另一實(shí)施方案涉及促進(jìn)具有小于或等于4.0 g/dL的血清白蛋白水平和小于1.0 的踝肱指數(shù)的糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍治愈的方法。所述方法包括給予所述個(gè)體包含 3 -羥基-0 -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0011] 另一實(shí)施方案涉及促進(jìn)營養(yǎng)不良的糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍治愈的方法。所述 方法包括給予所述營養(yǎng)不良的糖尿病個(gè)體包含3 -羥基-3 -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰 胺的營養(yǎng)組合物。
[0012] 另一實(shí)施方案涉及促進(jìn)具有減少的下肢血流量的糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍治 愈的方法。所述方法包括給予所述個(gè)體包含3 -羥基-3 -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺 的營養(yǎng)組合物。
[0013] 另一實(shí)施方案涉及促進(jìn)具有減少的下肢血流量的營養(yǎng)不良的糖尿病個(gè)體的糖尿 病性潰瘍治愈的方法。所述方法包括給予所述個(gè)體包含3 -羥基-3 -甲基丁酸鹽、精氨酸 和谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0014] 出人意料地發(fā)現(xiàn)給予包含P -羥基-P -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合的 營養(yǎng)組合物顯著促進(jìn)糖尿病性潰瘍的治愈并且特別是營養(yǎng)不良、處于變?yōu)闋I養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn) 中和/或具有減少的下肢血流量的糖尿病個(gè)體中的糖尿病足潰瘍。在一些實(shí)施方案中，糖 尿病個(gè)體具有小于或等于4.0 g/dL的血清白蛋白水平和/或小于1.0的踝肱指數(shù)。這些 驚人發(fā)現(xiàn)顯示該營養(yǎng)組合物能夠促進(jìn)營養(yǎng)不良和/或具有減少的下肢血流量的糖尿病個(gè) 體中糖尿病性潰瘍的治愈。驚人地，營養(yǎng)組合物促進(jìn)糖尿病性潰瘍的治愈而不改變或影響 糖尿病個(gè)體的營養(yǎng)或血流量。
[0015] 因此，本公開的營養(yǎng)組合物和方法可提供可促進(jìn)糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍治愈 的替代或補(bǔ)充治療選擇?？捎欣貙?shí)現(xiàn)這些益處而沒有出現(xiàn)以前使用的口服合成藥理學(xué)方 法可見的并發(fā)癥。
[0016] 公開詳沭 本公開涉及幫助和/或促進(jìn)糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍且特別是糖尿病足潰瘍治愈 的方法，所述糖尿病個(gè)體患有I型或者II型糖尿病，并且為營養(yǎng)不良的，處于變?yōu)闋I養(yǎng)不良 的風(fēng)險(xiǎn)中，和/或具有減少的下肢血流量，包括減少的足部血流量。在一些實(shí)施方案中，所 述方法涉及具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平和/或小于I. 0的踝肱指數(shù)的糖 尿病個(gè)體中糖尿病性潰瘍的治愈并且使用包含P _羥基-P _甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰 胺的營養(yǎng)組合物。滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)或兩個(gè)的糖尿病個(gè)體是營養(yǎng)不良的、處于變?yōu)闋I養(yǎng) 不良的風(fēng)險(xiǎn)中和/或具有減少的下肢血流量。同樣地，這些糖尿病個(gè)體處于患有糖尿病性 潰瘍?nèi)缣悄虿∽銤兊脑黾拥娘L(fēng)險(xiǎn)中，因?yàn)樗麄兺ǔ２槐３纸】档纳罘绞?。一旦糖尿?個(gè)體患有糖尿病性潰瘍?nèi)缣悄虿∽銤儯瑒t其可非常難于完全治愈和閉合潰瘍，甚至當(dāng)給 予適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時(shí)。
[0017] 本文公開的營養(yǎng)組合物和方法向糖尿病個(gè)體中長期存在的糖尿病性潰瘍問題，特 別是向特別有問題的糖尿病足潰瘍提供營養(yǎng)解決方案。本文公開的方法提供不需要藥物或 設(shè)備并且能用于以及時(shí)和一致的方式促進(jìn)糖尿病性潰瘍治愈的替代治療選擇。盡管解決了 糖尿病性潰瘍的治愈，但本公開的營養(yǎng)組合物不影響糖尿病個(gè)體的血清白蛋白水平和/或 下肢血流量。
[0018] 在下文詳細(xì)描述本公開各個(gè)實(shí)施方案的這些和其他任選元素或特征。
[0019] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"促進(jìn)治愈"是指幫助下列治愈或提高下列的治 愈率：糖尿病性潰瘍傷口如糖尿病足潰瘍傷口，使得糖尿病性潰瘍傷口閉合并治愈。
[0020] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"糖尿病性潰瘍"或"神經(jīng)性潰瘍"是指與糖尿 病個(gè)體中的糖尿病有關(guān)的潰瘍包括下肢潰瘍。糖尿病性潰瘍的一個(gè)具體實(shí)例是糖尿病足潰 瘍。
[0021] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"糖尿病患者"或"糖尿病個(gè)體"是指具有I型 或者II型糖尿病的個(gè)體。
[0022] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"營養(yǎng)組合物"和"營養(yǎng)配方"可交換地用于是 指適于口服給予人的營養(yǎng)液體、營養(yǎng)粉末、營養(yǎng)固體、營養(yǎng)半固體和營養(yǎng)半液體。營養(yǎng)組合 物可代表唯一、主要或補(bǔ)充營養(yǎng)源。
[0023] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"營養(yǎng)液體"是指即飲液體形式、濃縮形式的營 養(yǎng)產(chǎn)品和在使用前通過重構(gòu)本文描述的營養(yǎng)粉末制成的營養(yǎng)液體。
[0024] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"營養(yǎng)粉末"是指在使用之前能使用水或另一水 性液體重構(gòu)的可流動或可S取形式的營養(yǎng)產(chǎn)品并且包括噴霧干燥和干拌/干混粉末二者。
[0025] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"營養(yǎng)半固體"是指在性質(zhì)如硬度方面在固體和 液體之間的營養(yǎng)產(chǎn)品。一些半固體實(shí)例包括布丁、明膠和面團(tuán)。
[0026] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"營養(yǎng)半液體"是指在性質(zhì)如流動性方面在液體 和固體之間的營養(yǎng)產(chǎn)品。一些半液體實(shí)例包括濃奶昔和液體凝膠。
[0027] 術(shù)語"蒸煮"和"蒸煮消毒"在本文可交換使用，并且除非另外規(guī)定是指使用營養(yǎng) 液體填充容器，最通常金屬罐或其他類似包裝，然后使液體填充的包裝進(jìn)行必需的熱消毒 步驟以形成蒸煮消毒的營養(yǎng)液體產(chǎn)品的一般實(shí)踐。
[0028] 術(shù)語"無菌"和"無菌消毒"在本文可交換使用，并且除非另外規(guī)定是指制備包裝 產(chǎn)品，而不依賴上述蒸煮包裝步驟，其中在填充之前將營養(yǎng)液體和包裝分別消毒，然后在消 毒或無菌加工條件下混合以形成消毒、無菌包裝的營養(yǎng)液體產(chǎn)品。
[0029] 除非另外規(guī)定，如本文使用的術(shù)語"脂肪"和"油"可交換地用于是指從植物或動 物衍生或加工的脂肪或脂質(zhì)材料。這些術(shù)語還包括合成脂肪或脂質(zhì)材料只要這類合成材料 適于口服給予人類。
[0030] 如本文使用的所有百分比、份和比例為以總產(chǎn)品的重量計(jì)，除非另外規(guī)定。它們涉 及的列舉成分的所有這樣的重量基于活性物水平，因此不包括溶劑或可能在商業(yè)可得材料 中包含的副產(chǎn)品，除非另外規(guī)定。
[0031] 所有對本公開的單數(shù)特征或限制的引用應(yīng)包括相應(yīng)復(fù)數(shù)特征或限制，并且反之亦 然，除非另外規(guī)定或其中進(jìn)行引用的上下文清楚表明相反的情況。
[0032] 能以任何順序進(jìn)行如本文使用的方法或處理步驟的所有組合，除非另外規(guī)定或其 中進(jìn)行引用的組合的上下文清楚表明相反的情況。
[0033] 本公開營養(yǎng)組合物的各個(gè)實(shí)施方案還可能基本上沒有本文描述的任何任選或選 定成分或特征，條件是剩余營養(yǎng)組合物仍包含本文描述的所有必需成分或特征。在該上下 文中并且除非另外規(guī)定，術(shù)語"基本上沒有"意思是選定的組合物包含小于功能量的任選成 分，通常小于約1%，包括小于約0. 5%，包括小于約0. 1%，并且還包括0%，以這種任選或選定 必需成分的重量計(jì)。
[0034] 本文描述的營養(yǎng)組合物和方法可包括，由下列組成或基本上由下列組成：本文描 述的產(chǎn)品或方法的元素以及本文描述的或者其他可用于營養(yǎng)產(chǎn)品應(yīng)用的任何其他或任選 元素。
[0035] 促講糖尿病個(gè)體中的糖尿病件潰瘍治愈的方法 本公開的多種方法通過給予糖尿病個(gè)體本文描述的營養(yǎng)組合物提供給糖尿病個(gè)體的 一些定義子類許多促進(jìn)糖尿病性潰瘍包括糖尿病足潰瘍治愈的選擇。本公開的方法特別適 用于營養(yǎng)不良或處于成為營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)中的糖尿病個(gè)體、具有減少的下肢血流量包括減 少的足部血流量的糖尿病個(gè)體，和營養(yǎng)不良的（或處于成為營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)中）和具有減 少的下肢血流量的糖尿病個(gè)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員能容易地確定糖尿病個(gè)體是否為營養(yǎng)不 良，處于成為營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)中，和/或具有減少的下肢血流量（與非糖尿病、健康個(gè)體相 比），包括減少的足部血流量。
[0036] 糖尿病性潰瘍并且特別是糖尿病足潰瘍可能由于許多因素而在糖尿病個(gè)體中發(fā) 生，例如足部骨結(jié)構(gòu)的構(gòu)造的機(jī)械變化、外周神經(jīng)病變和外周動脈疾病，其所有在糖尿病群 體中均以較高頻率發(fā)生。所有類型的糖尿病性潰瘍的治療和/或促進(jìn)治愈包括促進(jìn)治愈至 完全傷口閉合均包括在本公開的范圍內(nèi)。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，本公開涉及糖尿病足 潰瘍的治療和/或促進(jìn)治愈，包括促進(jìn)治愈至完全傷口閉合。
[0037] 本文描述的方法使用給予本文進(jìn)一步描述的糖尿病個(gè)體以促進(jìn)糖尿病性潰瘍治 愈的營養(yǎng)組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物包含￠-羥基-￠-甲基丁酸鹽、谷氨酰 胺和精氨酸。￠-羥基-￠-甲基丁酸鹽期望以￠-羥基-￠-甲基丁酸鈣形式存在。本文 描述的營養(yǎng)組合物還可包含一種或多種其他的營養(yǎng)成分例如蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、維 生素、礦物質(zhì)等連同其他任選成分如甜味劑。
[0038] 在本公開的一些實(shí)施方案中，被給予本文描述的營養(yǎng)組合物的糖尿病個(gè)體具有表 示糖尿病個(gè)體為營養(yǎng)不良或處于營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)中的血清白蛋白水平。血清白蛋白試驗(yàn)檢測 血液的澄清液體部分中該蛋白質(zhì)的量。在本公開的一些實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體具有小于 或等于4.0 g/dL，或甚至小于或等于3. 7 g/dL，或甚至小于或等于3. 5 g/dL，或甚至小于或 等于3.0 g/dL，或甚至小于或等于2.7 g/dL，或甚至小于或等于2.5 g/dL，或甚至小于或等 于2.2 g/dL，或甚至小于或等于2.0 g/dL的血清白蛋白水平。在一些實(shí)施方案中，糖尿病 個(gè)體中的血清白蛋白水平可為約2. 0 g/dL至小于或等于4. 0 g/dL，或甚至約2. 0 g/dL至 約3. 5 g/dL，或甚至約2.0 g/dL至約3.0 g/dL。小于或等于4.0 g/dL的血清白蛋白水平 通常表示身體未吸收和消化足夠量的蛋白質(zhì)并且表示個(gè)體包括糖尿病個(gè)體的營養(yǎng)不良狀 態(tài)。糖尿病個(gè)體中的營養(yǎng)不良特別地有問題，因?yàn)閭€(gè)體的身體已經(jīng)處于糖尿病狀態(tài)并且營 養(yǎng)不良僅作用以進(jìn)一步降低個(gè)體的整體健康并且使傷口治愈更難。營養(yǎng)不良使糖尿病個(gè)體 整體更傾向于患有糖尿病性潰瘍，特別是糖尿病足潰瘍。
[0039] 在本公開的一些其他實(shí)施方案中，被給予本文描述的營養(yǎng)組合物的糖尿病個(gè)體具 有表示糖尿病個(gè)體具有減少的下肢血流量包括減少的足部血流量的踝肱指數(shù)（ABI)。ABI 是小腿中的血壓與手臂中的血壓的比。與手臂相比，腿中的較低血壓是動脈阻塞（外周血 管疾病）的標(biāo)志。通過踝收縮壓除以手臂收縮壓計(jì)算ABI。許多糖尿病患者具有低ABI，其 導(dǎo)致減少的下肢血流量，其能促進(jìn)糖尿病性潰瘍且特別是糖尿病足潰瘍的形成。在本公開 的一些實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體具有小于1. 0,或甚至小于0. 9,或甚至小于0. 8,或甚至小 于0. 7,或甚至小于0. 6,或甚至小于0. 5,或甚至小于0. 4,或甚至小于0. 3的ABI。在一些 實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體可能具有約〇. 3至1. 0,或甚至約0. 3至約0. 9,或甚至約0. 3至約 0. 8,或甚至約0. 3至約0. 7,或甚至約0. 3至約0. 6,或甚至約0. 3至約0. 5的ABI。在其他 實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體可能具有〇. 2或0. 3,或甚至0. 4,或甚至0. 5,或甚至0. 6,或甚至 0. 7,或甚至0. 8,或甚至0. 9的ABI。
[0040] 小于I. 0的ABI水平通常表示個(gè)體包括糖尿病個(gè)體中減少的下肢血流量且特別是 減少的足部血流量。糖尿病個(gè)體中減少的下肢血流量可特別有問題，因?yàn)閭€(gè)體的身體已經(jīng) 處于糖尿病狀態(tài)并且減少的血流量僅作用以進(jìn)一步降低個(gè)體的整體健康并且使傷口治愈 更難。減少的下肢血流量使糖尿病個(gè)體整體更傾向于患有糖尿病性潰瘍，且特別是糖尿病 足潰瘍。
[0041] 在本公開的一些其他實(shí)施方案中，被給予本文描述的營養(yǎng)組合物的糖尿病個(gè)體具 有表示糖尿病個(gè)體為營養(yǎng)不良或處于營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)中的血清白蛋白水平，并且具有表示糖 尿病個(gè)體具有減少的下肢血流量包括減少的足部血流量的踝肱指數(shù)（ABI)。在這些實(shí)施方 案中，糖尿病個(gè)體處于糖尿病性潰瘍并且特別是糖尿病足潰瘍的增加的風(fēng)險(xiǎn)中，因?yàn)閭€(gè)體 為營養(yǎng)不良或處于營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)中并且具有減少的下肢血流量二者。在這些實(shí)施方案 中，糖尿病個(gè)體具有小于或等于4.0 g/dL，或甚至小于或等于3.7 g/dL，或甚至小于或等于 3.5 g/dL，或甚至小于或等于3.0 g/dL，或甚至小于或等于2.7 g/dL，或甚至小于或等于 2. 5 g/dL,或甚至小于或等于2. 2 g/dL,或甚至小于或等于2. 0 g/dL的血清白蛋白水平。 在一些實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體中的血清白蛋白水平可為約2.0 g/dL至小于或等于4.0 g/ dL，或甚至約2.0 g/dL至約3. 5 g/dL，或甚至約2.0 g/dL至約3.0 g/dL并且具有小于1.0， 或甚至小于〇. 9,或甚至小于0. 8,或甚至小于0. 7,或甚至小于0. 6,或甚至小于0. 5,或甚 至小于0.4,或甚至小于0.3的ABI。在一些實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體可具有約0.3至1.0， 或甚至約0. 3至約0. 9,或甚至約0. 3至約0. 8,或甚至約0. 3至約0. 7,或甚至約0. 3至約 0. 6,或甚至約0. 3至約0. 5的ABI。在其他實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體可具有0. 2或0. 3,或 甚至0. 4,或甚至0. 5,或甚至0. 6,或甚至0. 7,或甚至0. 8,或甚至0. 9的ABI。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的方法，為了促進(jìn)具有小于或等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平和/或 小于I. 0的ABI的糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍，且特別是糖尿病足潰瘍的治愈，期望給予糖 尿病個(gè)體本文描述的包含3 -羥基-3 -甲基丁酸鹽、谷氨酰胺和精氨酸的營養(yǎng)組合物達(dá)至 少1周，或甚至至少2周，或甚至至少3周，或甚至至少4周，或甚至至少5周，或甚至至少 6周，或甚至至少7周，或甚至至少8周，或甚至至少9周，或甚至至少10周，或甚至至少11 周，或甚至至少12周，或甚至至少14周，或甚至至少16周，或甚至至少18周，或甚至至少 24周或更長的時(shí)間段。在一些實(shí)施方案中，連續(xù)6個(gè)月，或甚至12個(gè)月，或甚至18個(gè)月，或 甚至24個(gè)月或更長給予糖尿病個(gè)體所述營養(yǎng)組合物，包括連續(xù)給予達(dá)糖尿病個(gè)體的終生。 在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，給予糖尿病個(gè)體所述營養(yǎng)組合物約16周。
[0043] 在上述給藥期間，期望糖尿病個(gè)體每天使用至少一份營養(yǎng)組合物，并且在一些實(shí) 施方案中，可每天使用兩份、三份、四份或甚至更多份。在期望的實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體每 天使用兩份營養(yǎng)組合物以接受期望量的￠-羥基-￠-甲基丁酸鹽、谷氨酰胺和精氨酸。每 份期望以單一、未分開劑量形式給予，盡管還可將所述份分成兩個(gè)或多個(gè)部分或分開份以 在一天當(dāng)中以兩次或多次服用。本公開的方法包括每天連續(xù)給藥以及定期或有限的給藥， 盡管每天連續(xù)給藥通常是期望的。優(yōu)選以每天為基礎(chǔ)應(yīng)用本公開的方法，期望地以長期、連 續(xù)、每天、膳食補(bǔ)充形式。
[0044] 產(chǎn)品形式 用于本公開方法的營養(yǎng)組合物包括￠-羥基-￠-甲基丁酸鹽（HMB)，通常為HMB鈣與 谷氨酰胺和精氨酸組合的形式?？梢匀魏我阎蚱渌线m的口服產(chǎn)品形式配制和給予所述 營養(yǎng)組合物，只要它們包含HMB、谷氨酰胺和精氨酸。任何固體、液體、半固體、半液體或粉末 形式包括其組合或變體適于在本文描述的方法中使用，條件是這樣的形式允許向糖尿病個(gè) 體安全和有效口服遞送也在本文定義的成分。在一個(gè)特別期望的實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物 是與水混合以形成被使用的重構(gòu)液體的營養(yǎng)粉末。
[0045] 營養(yǎng)液體 營養(yǎng)液體包括濃縮和即食營養(yǎng)液體二者，并且包含本文詳細(xì)說明的HMB、谷氨酰胺和精 氨酸。最通常以懸浮液或乳液形式配制這些營養(yǎng)液體，盡管其他液體形式在本公開的范圍 內(nèi)。
[0046] 適于使用的營養(yǎng)乳液可為包含蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的水性乳液。這些乳液 在約1°C至約25°C下通常為可流動或可飲用液體并且通常為水包油、油包水或復(fù)雜水性乳 液形式，盡管這種乳液最通常為具有連續(xù)水相和不連續(xù)油相的水包油乳液形式。
[0047] 營養(yǎng)乳液可為并且通常為耐貯存的。營養(yǎng)乳液通常包含多達(dá)約95重量％的水，包 括約50重量％至約95重量％,還包含約60重量％至約90重量％,并且還包含約70重量％ 至約85重量％的水。營養(yǎng)乳液可具有多種產(chǎn)品密度，但最通常具有大于約1.03 g/mL，包括 大于約1.04 g/mL，包括大于約1.055 g/mL，包括約1.06 g/mL至約1.12 g/mL，并且還包括 約1. 085 g/mL至約1. 10 g/mL的密度。
[0048] 營養(yǎng)乳液可具有調(diào)整為適應(yīng)最終使用者營養(yǎng)需求的熱量密度，盡管在大多數(shù)情況 下，乳液通常包含至少19 kcal/fl oz(660 kcal/升），更通常約20 kcal/fl oz(675_680 kcal/升）至約 25 kcal/fl oz(820 kcal/升），甚至更通常約 20 kcal/fl oz(675_680 kcal/升）至約 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升）。通常，22-24 kcal/fl oz 配方更通 常用于早產(chǎn)兒或低出生體重嬰兒，并且20-21 kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升）配方 更通常用于足月嬰兒。在一些實(shí)施方案中，乳液可具有約50-100 kcal/升至約660 kcal/ 升，包括約150 kcal/升至約500 kcal/升的熱量密度。在一些特殊的實(shí)施方案中，乳液可 具有25或50或75或100 kcal/升的熱量密度。
[0049] 營養(yǎng)乳液可具有約3. 5至約8,但最有利地為約4. 5至約7. 5,包括約4. 5至約7. 0， 包括約4. 5至約6. 5,包括約4. 5至約6. 0并且包括約4. 5至約5. 5的pH。在一些實(shí)施方 案中，pH可為約5. 5至約7. 3,包括約5. 5至約7. 0,包括約5. 5至約6. 5,并且包括約5. 5 至約6. 0。在其他實(shí)施方案中，pH可為約6. 2至約7. 2,包括約6. 2至約7. 0,包括約6. 2至 約6. 8,并且還包括約6. 2至約6. 5。
[0050] 盡管營養(yǎng)乳液的份量大小能依賴許多變量而變化，但典型份量大小通常為至少約 I mL，或甚至至少約2 mL，或甚至至少約5 mL，或甚至至少約10 mL，或甚至至少約25 mL, 包括約2 mL至約300 mL，包括約4 mL至約250 mL，并且包括約10 mL至約240 mL。
[0051] 營養(yǎng)固體 營養(yǎng)固體可為任何固體形式，但通常為可流動或基本上可流動的顆粒組合物，并且包 含本文詳細(xì)描述的HMB、谷氨酰胺和精氨酸。特別地，合適的營養(yǎng)固體產(chǎn)品形式包括噴霧干 燥、聚結(jié)和/或干混粉末組合物。組合物能被容易地S取并且能使用匙或類似的其他裝置 測量，或者以單一或多份包裝形式包裝，并且能容易地被預(yù)期使用者使用合適的水性液體， 通常為水重構(gòu)以形成用于立即口服或腸內(nèi)使用的營養(yǎng)組合物。在該上下文中，"立即"使用 通常是指在約48小時(shí)內(nèi)，最通常在約24小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在重構(gòu)后立即。
[0052] 在使用前可使用水將營養(yǎng)粉末重構(gòu)至調(diào)整為適應(yīng)最終使用者的營養(yǎng)需求的熱量 密度，盡管在大多數(shù)情況下，使用水重構(gòu)粉末以形成包含至少19 kcal/fl oz(660 kcal/ 升），最通常約 20 kcal/fl oz(675_680 kcal/升）至約 25 kcal/fl oz(820 kcal/升），甚 至更通常約 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升）至約 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升） 的組合物。通常，22-24 kcal/fl oz配方更常用于早產(chǎn)兒或低出生體重嬰兒，并且20-21 kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升）配方更通常用于足月嬰兒。在一些實(shí)施方案中，重 構(gòu)粉末可具有約50-100 kcal/升至約660 kcal/升，包括約150 kcal/升至約500 kcal/ 升的熱量密度。在一些特殊的實(shí)施方案中，重構(gòu)粉末可具有25或50或75或100 kcal/升 的熱量密度。
[0053] 其他營養(yǎng)固體包括營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域已知的營養(yǎng)食物（例如，單一包裝的多個(gè)較小膳食 產(chǎn)品劑型）和營養(yǎng)條（零食或正餐替代物）。在一個(gè)特別期望的實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物包 含能與水或另一液體（例如，果汁、茶等）混合并使用的單一份量包裝中的粉末形式的HMB、 谷氨酰胺和精氨酸。
[0054] |3 -羥某-|3 -甲某丁酸鹽（HMB) 營養(yǎng)組合物包含HMB，其意味著組合物通過添加HMB，最通常作為鈣一水合物進(jìn)行配 制，或者以其他方式制備以在最終產(chǎn)品中包含HMB。任何HMB源適于在本文使用，條件是最 終產(chǎn)品包含HMB，盡管這樣的來源優(yōu)選為HMB鈣并且最通常在配制期間依原樣添加至營養(yǎng) 產(chǎn)品。
[0055] 盡管HMB鈣一水合物是用于在本文使用的優(yōu)選HMB源，但其他合適來源可包括下 列形式的HMB :游離酸、鹽、無水鹽、酯、內(nèi)酯形式或以其他方式從營養(yǎng)產(chǎn)品中提供HMB的生 物可利用形式的其他產(chǎn)品形式。用于在本文使用的HMB的合適的鹽的非限制性實(shí)例包括水 合的或無水的HMB的鈉、鉀、鎂、鉻、鈣鹽，或其他無毒鹽形式。HMB鈣一水合物是優(yōu)選的并且 可從 Technical Sourcing International (TSI) (Salt Lake City, Utah)和 Lonza Group Ltd. (Basel, Switzerland)商購。
[0056] 當(dāng)營養(yǎng)產(chǎn)品為液體時(shí)，液體中的HMB的濃度可多達(dá)15%，包括約0. 1%至約10%，包 括約0. 1%至約8%，并且還包含約0. 1%至約7%，并且還包含約0. 1%至約5%，并且還包含約 0. 3%至約3%，并且還包含約0. 4%至約1. 5%，以液體組合物的重量計(jì)。在一個(gè)特殊的實(shí)施方 案中，HMB以約0. 1%至約0. 5%的量存在于液體組合物中，以營養(yǎng)液體的重量計(jì)。
[0057] 當(dāng)營養(yǎng)產(chǎn)品為固體或粉末時(shí)，固體或粉末中HMB的濃度可為多達(dá)約15%，包括約 0. 1%至約10%，并且還包含約0. 1%至約2%，并且還包含約0. 2%至約5%，并且還包含約0. 3% 至約3%，并且還包含約0. 4%至約I. 5%，以營養(yǎng)固體或粉末的重量計(jì)。在特殊的實(shí)施方案 中，HMB以約0. 1%至約0. 5%的量存在于固體或粉末組合物中，以營養(yǎng)組合物的重量計(jì)。在 另一特殊的實(shí)施方案中，HMB以約3. 0%至約7. 0%，包括約3. 0%至約6. 5%，并且包括約3. 0% 至約6. 0%的量存在于固體或粉末組合物中，以營養(yǎng)固體或粉末的重量計(jì)。在另一特殊的實(shí) 施方案中，HMB以約3. 0%至約6. 7%，包括約3. 5%至約6. 7%，并且還包含約4. 0%至約6. 7%， 并且還包含約4. 5%至約6. 7%，并且還包含約5. 0%至約6. 7%，并且還包含約6. 7%的量存在 于營養(yǎng)固體或粉末中，以營養(yǎng)固體或粉末的重量計(jì)。
[0058] 使用足夠的HMB配制營養(yǎng)組合物以允許給予營養(yǎng)組合物的糖尿病個(gè)體每天接受 足夠量的HMB從而促進(jìn)糖尿病性潰瘍包括糖尿病足潰瘍的治愈。在一些實(shí)施方案中，糖尿 病個(gè)體具有約1. 〇至約10克，包括約2. 0至約9. 0克，包括約2. 0至約8. 0克，包括約2. 0 至約7. 0克，包括約2. 0至約6. 0克，包括約2. 0至約5. 0克，包括約2. 0至約4. 0克，并且 包括約2. 0至約3. 0克的HMB的每日攝取。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體接受約 2. 4克每天的HMB。在另一特殊的實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體接受約1. 2克每天的HMB。
[0059] 氨某酸谷氨酰胺和精氨酸 除了上述HMB之外，用于糖尿病個(gè)體使用的本文描述的營養(yǎng)組合物包括氨基酸谷氨酰 胺和精氨酸二者。在營養(yǎng)組合物中提供期望量的氨基酸的任何谷氨酰胺和精氨酸來源是可 接受的，盡管通常期望谷氨酰胺和精氨酸以L-或D-構(gòu)型的游離氨基酸形式存在于營養(yǎng)組 合物中，L-谷氨酰胺和L-精氨酸形式是特別期望的。本公開的營養(yǎng)組合物中存在的谷氨 酰胺和精氨酸的量可為相同量或者可為不同量。還可將其他的氨基酸加入至本公開的營養(yǎng) 組合物。
[0060] 當(dāng)營養(yǎng)產(chǎn)品為液體時(shí)，液體中谷氨酰胺和精氨酸的濃度可獨(dú)立地為多達(dá)45%，包括 約5. 0%至約45%，包括約10%至約45%，并且還包含約10%至約42%，以液體組合物的重量 計(jì)。在一些實(shí)施方案中，谷氨酰胺的量和精氨酸的量可獨(dú)立地為約10%至約45%，并且還包 含約10%至約40%，并且還包含約20%至約35%，并且還包含約20%至約32%，以液體組合物 的重量計(jì)。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，谷氨酰胺以約32%的量存在并且精氨酸以約31%的 量存在，以液體組合物的重量計(jì)。
[0061] 當(dāng)營養(yǎng)產(chǎn)品為固體或粉末時(shí)，固體或粉末中谷氨酰胺和精氨酸的濃度可獨(dú)立地多 達(dá)約45%，包括約5%至約45%，并且還包含約10%至約45%并且還包括約15%至約45%，并且 還包含約20%至約45%，并且還包含約25%至約40%，以營養(yǎng)固體或粉末的重量計(jì)。在具體的 實(shí)施方案中，固體或粉末中谷氨酰胺和精氨酸的濃度獨(dú)立地為約10%至約40%，包括約20% 至約35%，并且包括約30%至約35%，并且包括約30%至約34%，并且包括約30%至約33%，并 且包括約30%至約32%，以營養(yǎng)固體或粉末的重量計(jì)。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，谷氨酰胺 以約32%的量存在于營養(yǎng)固體或粉末中并且精氨酸以約31%的量存在，以營養(yǎng)固體或粉末 的重量計(jì)。
[0062] 使用足夠的谷氨酰胺和精氨酸配制營養(yǎng)組合物以允許給予營養(yǎng)組合物的糖尿病 個(gè)體每天接受足夠量的谷氨酰胺和精氨酸從而促進(jìn)糖尿病性潰瘍包括糖尿病足潰瘍的治 愈。在一些實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體具有獨(dú)立地為約I. 0至約20克，包括約2. 0至約20克， 包括約3. 0至約20克，包括約4. 0至約20克，包括約5. 0至約20克，包括約10至約20克， 包括約10至約15克，并且包括約10至約14克的谷氨酰胺和精氨酸的每日攝取。在一個(gè) 特殊的實(shí)施方案中，糖尿病個(gè)體接受約14克每天的谷氨酰胺和約14克每天的精氨酸。
[0063] 在本公開的一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物為包含約20至約35重量％的精 氨酸，約20至約35重量％的谷氨酰胺和約3. 0至約7. 0重量％的HMB鈣的粉末營養(yǎng)組合 物。在本公開的另一特殊的實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物為包含約31重量％的精氨酸、約32重 量％的谷氨酰胺和約6. 7重量％的HMB鈣的粉末營養(yǎng)組合物。
[0064] 在另一特殊的實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物提供糖尿病個(gè)體約10至約15克每天的谷 氨酰胺，約10至約15克每天的精氨酸和約2至約5克每天的HMB。在另一特殊的實(shí)施方案 中，營養(yǎng)組合物提供糖尿病個(gè)體約14克每天的精氨酸，約14克每天的谷氨酰胺和約2. 4克 每天的HMB。
[0065] 宏量營養(yǎng)素 在一些實(shí)施方案中，除了本文描述的HMB、谷氨酰胺和精氨酸之外，本公開的營養(yǎng)組合 物可任選另外包含一種或多種任選宏量營養(yǎng)素。任選的宏量營養(yǎng)素包括蛋白質(zhì)、脂肪、碳水 化合物及其組合。
[0066] 適于在本文使用的宏量營養(yǎng)素包括任何蛋白質(zhì)、脂肪或碳水化合物或其來源，其 為已知的或另外適于在口服營養(yǎng)組合物中使用的，條件是任選的宏量營養(yǎng)素對于口服給藥 是安全和有效的并且另外與營養(yǎng)組合物中的其他成分相容。
[0067] 在一些實(shí)施方案中，碳水化合物濃度最通常為約5%至約40%，包括約5%至約35%， 包括約5%至約30%，包括約7%至約30%，包括約10%至約30%，包括約10%至約25%，以營養(yǎng) 組合物的重量計(jì)；脂肪濃度最通常為約〇. 5%至約30%，約0. 5%至約25%，包括約0. 5%至約 20%，包括約0. 75%至約20%，包括約1%至約15%，包括約1%至約10%，并且還包含約2%至約 5%，以營養(yǎng)組合物的重量計(jì)；并且蛋白質(zhì)濃度最通常為約5%至約85%，包括約5%至約75%， 包括約5%至約70%，包括約5%至約60%，包括約7%至約50%，并且還包含約8%至約32%，以 營養(yǎng)組合物的重量計(jì)。
[0068] 營養(yǎng)組合物中任選的脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)的濃度或量能顯著依賴特定的產(chǎn) 品形式（例如，條或其他固體劑型、牛奶或大豆基液體或其他清汁飲料、重構(gòu)粉末等）和各 種其他制劑和目標(biāo)飲食需求而變化。在一些實(shí)施方案中，可在下列表格中描述的任何具體 范圍內(nèi)配制這些任選宏量營養(yǎng)素。
【權(quán)利要求】
1. 用于治療糖尿病個(gè)體的糖尿病性潰瘍的方法的β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精氨酸 和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品，所述糖尿病個(gè)體具有下列的至少一種：(a)小于或等于4.0 g/dL 的血清白蛋白水平，和/或（b)小于1.0的踝肱指數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品，其 中所述治療方法導(dǎo)致促進(jìn)糖尿病性潰瘍的治愈。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的β -羥基-β -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn) 品，其中所述治療方法包括口服給予包含β -羥基-β -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的 營養(yǎng)組合物。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的β -羥基-β -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的 組合產(chǎn)品，其中所述糖尿病性潰瘍?yōu)樘悄虿∽銤儭?br> 5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的β -羥基-β -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的 組合產(chǎn)品，其中給所述個(gè)體提供約5. 0至約20克每天的精氨酸，約5. 0至約20克每天的谷 氨酰胺和約1. 〇至約10克每天的β -羥基-β -甲基丁酸鹽。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的β -羥基-β -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的 組合產(chǎn)品，其中所述組合產(chǎn)品包含約10重量％至約40重量％的精氨酸，約10重量％至約 40重量％的谷氨酰胺和約1. 0重量％至約10重量％的β -羥基-β -甲基丁酸鈣。
7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的β -羥基-β -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的 組合產(chǎn)品，其中所述組合產(chǎn)品還包含至少一種甜味劑。
8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的β -羥基-β -甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的 組合產(chǎn)品，其中給予所述個(gè)體所述組合產(chǎn)品達(dá)至少6周的時(shí)間段。
9. β_羥基-β_甲基丁酸鹽、精氨酸和谷氨酰胺的組合產(chǎn)品在制備用于治療糖尿病 個(gè)體的糖尿病性潰瘍的藥物中的用途，所述糖尿病個(gè)體具有下列的至少一種：(a)小于或 等于4. 0 g/dL的血清白蛋白水平，和/或（b)小于1. 0的踝肱指數(shù)。
10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其中所述藥物為適于口服給予糖尿病個(gè)體的營養(yǎng)組合 物。
11. 如權(quán)利要求9或10所述的用途，其中所述糖尿病性潰瘍?yōu)樘悄虿∽銤儭?br> 12. 如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物提供給所述個(gè)體約5.0至 約20克每天的精氨酸，約5. 0至約20克每天的谷氨酰胺和約1. 0至約10克每天的β -羥 基-β-甲基丁酸鹽。
13. 如權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物包含約10重量％至約40重 量％的精氨酸，約10重量％至約40重量％的谷氨酰胺和約1. 0重量％至約10重量％的 β-羥基-β-甲基丁酸鈣。
14. 如權(quán)利要求9-13中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物還包含至少一種甜味劑。
15. 如權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)所述的用途，其中給予所述個(gè)體所述藥物達(dá)至少6周的 時(shí)間段。
【文檔編號】A61K31/197GK104302285SQ201380012701
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月11日
【發(fā)明者】J.L.納爾遜, A.C.沃斯, M.G.巴格斯, C.L.波萊, R.A.赫加茲, F.蘇亞雷斯, G.范姜 申請人:雅培制藥有限公司