骨填料組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種骨填料組合物，所述骨填料組合物包含可固化磷酸鈣基骨填料與包含顆粒形式的雙膦酸鹽的制劑的混合物，所述可固化磷酸鈣基骨填料由液體組分和磷酸鈣基粉末組分形成。所述雙膦酸鹽的顆粒嵌入聚合物材料的顆粒中，所述聚合物材料在植入所述制劑時(shí)重吸收。
【專利說明】骨填料組合物
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于與可固化磷酸鈣基骨填料混合的雙膦酸鹽制劑并涉及一種 包含雙膦酸鹽制劑的骨填料組合物。
[0002] 已知的是，雙膦酸鹽可用于治療骨質(zhì)疏松癥。雙膦酸鹽通過結(jié)合到骨的表面起 作用，導(dǎo)致骨重吸收速率下降。據(jù)信，雙膦酸鹽抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞遷移到骨的表面 上，從而抑制活性重吸收性破骨細(xì)胞在骨表面上形成。也已表明，雙膦酸鹽可導(dǎo)致增加的 成骨細(xì)胞形成（參見由Reinholz G G等人撰寫的名稱為"Bisphosphonates directly regulate cell proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts"（雙膦酸鹽直接調(diào)節(jié)人成骨細(xì)胞中的細(xì)胞增殖、分化和基因表達(dá)）的論 文，該論文發(fā)表于Cancer Research, vol. 60,6001-6007, 2000(《癌癥研究》，第60卷，第 6001-6007 頁(yè)，2000 年））
[0003] W0-A-02/062352公開了為了降低骨重吸收的速率而用來遞送雙膦酸鹽的一種器 械。所述雙膦酸鹽以緩釋劑型被提供，所述緩釋劑型可充當(dāng)藥物可從中釋放到患者循環(huán)系 統(tǒng)的可植入儲(chǔ)庫(kù)。或者，所述劑型可植入在靠近所需作用位點(diǎn)的位點(diǎn)處，使得所述藥物在釋 放時(shí)可通過擴(kuò)散到達(dá)所述作用位點(diǎn)。所述藥物可懸浮于液體中，或者可結(jié)合在聚合物基體 中。
[0004] 已提出，將磷酸鈣基骨填料用于治療骨質(zhì)疏松患者。可將所述材料注射到椎體中， 所述材料在所述椎體處硬化，使所述椎體得以加強(qiáng)。W0-A-02/062351涉及使用雙膦酸鹽治 療骨壞死；骨壞死可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨組織的形成。該文件公開了將骨移植替代品直接施加 于骨表面，所述骨移植替代品可包含磷酸三鈣與有效量的雙膦酸鹽及作為載體介質(zhì)的重吸 收性有機(jī)材料的組合。
[0005] 已發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽顆粒摻入磷酸鈣基骨填料中可影響骨填料的固化速率。
[0006] 本發(fā)明提供一種用于與可固化磷酸鈣基骨填料混合的制劑，所述制劑包含顆粒形 式的雙膦酸鹽，所述雙膦酸鹽的顆粒嵌入聚合物材料的顆粒中，所述聚合物材料在植入所 述制劑時(shí)重吸收。
[0007] 本發(fā)明的制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)：其可將性質(zhì)賦予磷酸鈣基骨填料，這意味著填料可 用于治療骨質(zhì)疏松癥。此外，已發(fā)現(xiàn)，提供嵌入重吸收性聚合物材料顆粒中的雙膦酸鹽顆粒 可有助于降低對(duì)磷酸鈣骨填料在硬化反應(yīng)中反應(yīng)而固化時(shí)的速率的不良影響。這可意味著 用于填料的骨填料組分與包封的雙膦酸鹽顆?；旌隙_(dá)到可以注射的條件所用的時(shí)間不 顯著長(zhǎng)于不含包封的雙膦酸鹽顆粒的填料達(dá)到相同條件所用的相應(yīng)時(shí)間。這可意味著可以 注射或以其他方式操作具有包封的雙膦酸鹽顆粒的填料的持續(xù)時(shí)間不顯著短于不含包封 的雙膦酸鹽顆粒的填料的相應(yīng)時(shí)間。這些對(duì)于外科醫(yī)生而言代表著顯著的實(shí)用優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 本發(fā)明的制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)：與含有不嵌入聚合物中的雙膦酸鹽的磷酸鈣基骨填 料組合物的相應(yīng)性質(zhì)相比，含有嵌入聚合物中的雙膦酸鹽的磷酸鈣基骨填料組合物的機(jī)械 性質(zhì)（例如其拉伸強(qiáng)度、壓縮強(qiáng)度和韌度（抗斷裂性）中的一者或多者）可得以改善。在 一些情形中，可以預(yù)料的是，本發(fā)明的組合物的機(jī)械性質(zhì)可至少與不含有雙膦酸鹽的磷酸 鈣基骨填料組合物的機(jī)械性質(zhì)相當(dāng)。
[0009] 藥物的雙膦酸鹽類別基于焦磷酸鹽（一種廣泛分布的天然人代謝物，其對(duì)骨具有 強(qiáng)親和力）的磷酸-氧-磷酸鍵（Ρ-0-Ρ)。用碳原子替換氧（P-C-P)生成一組骨選擇性藥 物，所述藥物通過分解焦磷酸鹽的正常酶不可被代謝（參見Gatti D和Adami S撰寫的名 稱為 "New bisphosphonates in the treatment of bone diseases"（治療骨疾病的新雙 膦酸鹽）的論文，該論文發(fā)表于Drugs&Aging，vol. 15, pages285to296,1999 (《（藥物與衰 老）》，第15卷，第285至296頁(yè)，1999年））?？捎糜诒景l(fā)明的雙膦酸鹽一般具有抗分解代 謝特性。雙膦酸鹽化合物的實(shí)例公開于US-6090410、US-6008207、US-6008206、US-5994329、 US-5958908,US-5854227,US-5849726,US-5804570,US-5681590,US-5583122,US-5574024, US-5431920,US-535894UUS-5356887,US-5344825,US-5270365,US-5237094,US-5227506, US-5183815,US-5070108,US-5041428,US-498017UUS-496368UUS-4942157,US-4927814, US-4922007、US-4876248、US-4711880、US-4621077、US-4267108 和 US-4054598 中。
[0010] 可用于本發(fā)明制劑中的雙膦酸鹽化合物的具體例子包括阿侖膦酸鹽 (elendronate) (4-氨基-1-輕基亞丁基）雙膦酸鹽（金泰利公司（Gentili)，默沙東公司 (Merck Sharp&Dohme))、依替膦酸鹽（1-輕基亞乙基）雙膦酸鹽（金泰利公司（Gentili); 寶潔公司（Procter&Gamble))、氯膦酸鹽（二氯亞甲基）雙膦酸鹽（阿斯特拉公司（Astra); 寶靈曼公司（Boehringer Mannheim);金泰利公司（Gentili);利拉斯公司（Leiras);羅 納普朗克公司（Rhone-Poulenc Rorer))、替魯膦酸鹽[[(4-氯苯基）硫代]-亞甲基]雙 膦酸鹽（賽諾菲公司（Sanofi))、帕米膦酸鹽（3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二基）雙膦酸 鹽（汽巴嘉基公司（Ciba-Geigy) ;Gador)、奈立膦酸鹽（6-氨基-1-輕基亞己基）雙膦酸 鹽（金泰利公司（Gentili))、英卡膦酸鹽[(環(huán)庚基氨基）-亞甲基]雙膦酸鹽（山之內(nèi) 公司（Yamanouchi))、EB-1053 [1-羥基-3-(1-吡咯烷基）-亞丙基]雙膦酸鹽（利奧公司 (Leo))、奧帕膦酸鹽[3-(二甲基氨基）-1-羥基亞丙基]雙膦酸鹽（Gador)、伊班膦酸鹽 [1-輕基-3-(甲基戊基氨基）亞丙基]雙膦酸鹽（寶靈曼公司（Boehringer Mannheim))、 利塞膦酸鹽（[1-羥基-2-(3-吡啶基）-亞乙基]雙膦酸鹽（寶潔公司（Procter&Gamble))、 YH529[1-羥基-2-咪唑并-(l，2-a)_吡啶-3-基亞乙基]雙膦酸鹽（山之內(nèi)株式會(huì)社 (Yamanouchi))以及唑來膦酸鹽[1-羥基-2-(1Η-咪唑-1-基）-亞乙基]雙膦酸鹽（汽巴 嘉基公司（Ciba-Geigy))。 toon] 由于聚合物材料屏蔽雙膦酸鹽對(duì)固化時(shí)的磷酸鈣材料的影響的能力，本發(fā)明制劑 的優(yōu)點(diǎn)受到影響。聚合物材料應(yīng)在磷酸鈣材料固化期間基本上不溶于水性介質(zhì)。聚合物材 料應(yīng)能夠在本發(fā)明制劑植入后的持續(xù)時(shí)間內(nèi)重吸收，使得聚合物材料消失，而不論由于溶 解或是由于另一種機(jī)制或是由于多種機(jī)制的組合。聚合物材料的重吸收可涉及溶解。聚合 物材料的重吸收可涉及在植入制劑時(shí)和與之接觸的材料的反應(yīng)，例如涉及水解。此類水解 可導(dǎo)致聚合物材料的鏈的裂解。
[0012] 可以優(yōu)選的是，聚合物材料具有疏水性。此類材料的特征在于至少90°的水接觸 角。
[0013] 聚合物材料可包含具有疏水性質(zhì)的單體和具有親水性質(zhì)的單體。此類材料的特征 在于不大于90°的水接觸角。
[0014] 聚合物材料可包含與構(gòu)成聚合物鏈的重復(fù)單元不同的鏈封端基團(tuán)。鏈封端基團(tuán)可 影響聚合物材料與制劑中其他組分之間的相互作用。鏈封端基團(tuán)可影響聚合物材料與植入 制劑時(shí)制劑與之接觸的材料之間的相互作用。例如，當(dāng)構(gòu)成聚合物鏈的重復(fù)單元具有疏水 性時(shí)，鏈可包含更具有親水性的封端基團(tuán)。這可用于例如增強(qiáng)聚合物材料與嵌入聚合物材 料中的雙膦酸鹽顆粒之間的相互作用。親水性封端基團(tuán)的例子是酸性基團(tuán)。聚合物可被具 有疏水性的基團(tuán)封端。此種封端基團(tuán)可為酯基。
[0015] 聚合物材料可包括丙交酯聚合物。聚合物可包含共聚物中的丙交酯基團(tuán)，所述共 聚物例如作為丙交酯/乙交酯共聚物或丙交酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物或丙交酯與δ-戊內(nèi) 酯的共聚物。丙交酯可為D-對(duì)映體。丙交酯可為L(zhǎng)-對(duì)映體。丙交酯可包括D-對(duì)映體和 L-對(duì)映體。
[0016] 聚合物材料可包括乙交酯聚合物。
[0017] 可用于本發(fā)明制劑中的聚合物材料的具體例子包括乙交酯/丙交酯共聚物（PGA/ PLA)、聚-L-丙交酯（PLLA)、聚-D-丙交酯（TOLA)、聚-DL-丙交酯（PDLLA)、L-丙交酯/ D-丙交酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物、丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物以及丙交酯/ δ -戊內(nèi)酯共聚物。
[0018] 基于丙交酯聚合物或丙交酯/乙交酯共聚物的聚合物材料可以被酸性基團(tuán)封端。 此類封端基團(tuán)可具有親水性。酸封端的聚合物可在親核取代反應(yīng)中與另一種物質(zhì)反應(yīng)。這 可有助于增加聚合物對(duì)重吸收過程的抗性。例如，酸封端的聚合物可與醇反應(yīng)以形成酯封 端的聚合物。所得的封端基團(tuán)可具有疏水性。聚合物對(duì)重吸收過程的敏感性可受到取代基 團(tuán)（例如，當(dāng)聚合物終產(chǎn)物為酯封端的聚合物時(shí)的醇）的分子量影響。可以優(yōu)選的是，用作 取代基團(tuán)的醇不大于c 5，更優(yōu)選地不大于C4，尤其不大于C3，例如乙醇。
[0019] 植入后聚合物材料重吸收的能力可取決于聚合物材料的結(jié)晶度。聚合物結(jié)晶度可 使用差示掃描量熱法測(cè)量。具有較高結(jié)晶度的聚合物被重吸收的速度比具有較低結(jié)晶度的 聚合物慢。在本發(fā)明中可優(yōu)選地使用具有低結(jié)晶度的聚合物材料，使得它們可在植入制劑 后適當(dāng)短時(shí)間內(nèi)被重吸收。然而，具有較高結(jié)晶度的聚合物（例如包括至少一些聚（L-丙 交酯））可用于預(yù)期在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放雙膦酸鹽的應(yīng)用中使用的可用制劑。
[0020] 植入后聚合物材料重吸收的能力可取決于聚合物材料的分子量?；诰哂休^高分 子量的聚合物材料的制劑將在比使用具有較低分子量的聚合物材料時(shí)的相應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)的時(shí) 間內(nèi)釋放雙膦酸鹽?？梢詢?yōu)選的是，聚合物材料具有至少約10kD，更優(yōu)選地至少約15kD，尤 其是至少約20kD的分子量。對(duì)于一些應(yīng)用可適當(dāng)?shù)氖轻槍?duì)一些應(yīng)用具有至少約25kD的分 子量。一般而言，聚合物材料將具有不大于約150kD，優(yōu)選地不大于約140kD，尤其是不大于 約130kD的分子量。本文件中所指的分子量值是重均分子量。
[0021] 可以優(yōu)選的是，聚合物材料為丙交酯聚合物或丙交酯/乙交酯共聚物，例如（D，L) 丙交酯/乙交酯共聚物或聚（D，L)丙交酯。羥基乙酸聚合物為部分無定形和部分結(jié)晶的 (半結(jié)晶）。它們往往是親水性的。丙交酯酸均聚物為半結(jié)晶和疏水性的。所述聚合物材 料應(yīng)優(yōu)選地為疏水性的。所述材料應(yīng)優(yōu)選地為無定形或半結(jié)晶的。所述聚合物材料應(yīng)優(yōu)選 地具有至少約15kD的分子量。所述聚合物材料應(yīng)優(yōu)選地具有不大于約200kD，更優(yōu)選地不 大于約175kD，尤其是不大于約150kD，例如不大于約140kD的分子量。許多優(yōu)選的材料具 有不大于約130kD的分子量。
[0022] 優(yōu)選地，為丙交酯聚合物或丙交酯/乙交酯共聚物的聚合物材料的固有粘度中點(diǎn) 為至少約〇. l〇dl. g_\更優(yōu)選地至少約0. 15dl. g'優(yōu)選地，為丙交酯聚合物或丙交酯/乙 交酯共聚物的聚合物材料的固有粘度中點(diǎn)不大于約6. Odl. g4，更優(yōu)選地不大于約4. 5dl. g'例如不大于約3. Odl. g'或不大于約1. 50dl. g'或不大于約1. Odl. g'或不大于約 0. 60dl. g'可在25°C下在毛細(xì)管粘度計(jì)中使用所述聚合物在CHC13中的1. Og. dr1溶液， 測(cè)量這些聚合物的固有粘度。
[0023] 用于本發(fā)明制劑的合適聚合物材料為固有粘度中點(diǎn)為至少約0. 20dl. 的酸封 端的聚-DL-丙交酯。該材料的例子可以商標(biāo)PURASORB PDL-02A購(gòu)自CSM集團(tuán)（CSM N V) 的普拉克（Purac)分部。
[0024] 用于本發(fā)明制劑的合適聚合物材料為固有粘度中點(diǎn)為至少約0. 50dl. g4的酯封 端的聚-DL-丙交酯。該材料的例子可以商標(biāo)PURASORB H)L-05購(gòu)自CSM集團(tuán)（CSM N V) 的普拉克（Purac)分部。
[0025] 用于本發(fā)明制劑的合適共聚物為丙交酯/乙交酯共聚物。優(yōu)選地，（D，L)丙交酯 與乙交酯在合適共聚物中的摩爾比值為至少約0. 75,尤其是至少約0. 9,例如至少約1. 0。 優(yōu)選地，所述摩爾比值不大于約4. 5,更優(yōu)選地不大于約4. 0,例如不大于約3. 5。
[0026] 合適的酸封端的共聚物材料的例子可以商標(biāo)PURASORB H)LG-5002A、roLG-5004A 和H)LG-7502A購(gòu)自CSM集團(tuán)（CSM N V)的普拉克（Purac)分部。這些材料的特性在下表 中示出。
[0027]
【權(quán)利要求】
1. 一種用于與可固化磷酸鈣基骨填料混合的制劑，所述制劑包含顆粒形式的雙膦酸 鹽，所述雙膦酸鹽的顆粒嵌入聚合物材料的顆粒中，所述聚合物材料在植入所述制劑時(shí)重 吸收。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中使用熔融加工技術(shù)將所述雙膦酸鹽的顆粒嵌入 所述聚合物材料中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的制劑，其中90重量％的所述聚合物材料的顆 粒具有不大于約lOOMm的粒度。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中表示為所述制劑的重量比例的所述 雙膦酸鹽的重量比例不大于約30%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制劑，其中表示為所述制劑的重量比例的所述 雙膦酸鹽的重量比例為至少約〇. 5%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制劑，其中嵌入所述聚合物材料的顆粒中的所 述雙膦酸鹽的顆粒具有不大于約7〇Mm的粒度。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料為疏水性的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料包含具有疏水性質(zhì) 的單體和具有親水性質(zhì)的單體。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料鏈被親水物質(zhì)封 端。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料為半結(jié)晶的。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料為無定形的。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料包括丙交酯聚合 物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料為丙交酯乙交酯 共聚物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料具有至少約15kD 的分子量。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料具有不大于約 200kD的分子量。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述聚合物材料的顆粒為纖維形 式。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的制劑，其中所述纖維是通過擠出形成的。
18. -種骨填料組合物，包含可固化磷酸鈣基骨填料與根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所 述的制劑的混合物，所述可固化磷酸鈣基骨填料由液體組分和磷酸鈣基粉末組分形成。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述粉末組分包含表示為所述骨填料的粉 末組分的總重量的百分比的至少50重量％的β -磷酸三鈣。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述負(fù)載雙膦酸鹽的聚合物 材料顆粒以表示為所述骨填料的粉末組分的總重量的百分比的不大于約50重量％的量存 在。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述負(fù)載雙膦酸鹽的聚合物 材料顆粒以表示為所述骨填料的粉末組分的總重量的百分比的至少約1重量％的量存在。
【文檔編號(hào)】A61L24/00GK104105509SQ201380006022
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月19日
【發(fā)明者】S.A.M.阿利 申請(qǐng)人:德普伊國(guó)際有限公司