一種用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，包括如下組分：來那度胺、載體、增溶劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑，其中，所述載體為高分子水溶性聚合物、水溶性小分子化合物、親水性輔料和無機(jī)載體中的任意一種或幾種的混合物；所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、β.環(huán)糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明還提出了上述組合物的制備方法，包括研磨、混合、干法制粒、總混以及壓片或填充膠囊的步驟。本發(fā)明有效地提高了來那度胺的水溶性及生物利用度，同時采用干法制粒的制備工藝簡化了制備步驟、降低了成本、節(jié)約了能源、降低了勞動消耗，實現(xiàn)了生產(chǎn)的節(jié)能環(huán)保。
【專利說明】一種用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體地涉及一種用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭、高風(fēng)險向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化。近幾年用于治療骨髓增生異常綜合癥藥物治療進(jìn)展緩慢，療效差，目前有效率不到50%。骨髓移植可治愈，但風(fēng)險大，費用昂貴。
[0003]來那度胺(Lenalidomide)，化學(xué)名為3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮，分子式C13H13N3O3,其分子量為259.2606，是一種難溶于水的化合物，溶于有機(jī)溶劑和低PH值溶液。在pH4.6，6.8和7.4的介質(zhì)中有較低的溶解度(0.4-0.5mg / mL)，在0.1N HCl中有較高溶解度(18mg / mL)，易溶于DMSO (IOOmg / ml)，微溶于甲醇，乙醇和乙腈，需通過微粉化或形成強(qiáng)酸鹽等方法來提高水溶性。
[0004]來那度胺是由美國Celgene生物制藥公司開發(fā)的抗腫瘤藥物，用于治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)，于2005年獲FDA批準(zhǔn)上市。
[0005]來那度胺作為免疫調(diào)節(jié)劑的代表性藥物，具有獨特的雙重作用機(jī)制。一方面來那度胺有直接抗腫瘤的作用，它能抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡；另一方面來那度胺可以激活免疫效應(yīng)細(xì)胞，引起細(xì)胞因子的合成，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能。這兩種作用結(jié)合起來具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。
[0006]API (活性藥物成分)的溶解性對其生物利用度有很大的影響，并且影響其在藥劑劑型中的劑量大小。關(guān)于劑量大小，與難溶性的API相比，易溶性的API意味著只需要較少的API來提供相同的治療效果，同時也降低可能由于大量攝入API引起的任何副作用帶來的風(fēng)險。提供溶解性最好的API形式以降低劑量大小，并使由于較大劑量的API引起的任何副作用問題最小化，從而進(jìn)一步提供具有極好生物利用度的組合物是藥劑發(fā)展的重要方向。
[0007]口服固體制劑進(jìn)入體內(nèi)后，均需經(jīng)過溶出過程才能透過生物膜被機(jī)體吸收。難溶性藥物由于其溶出速度受溶解度的限制影響了藥物吸收，因此作用緩慢，生物利用度較低。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度方程，dc / dt=K.S.C(dc / dt為藥物溶出速度，S為藥物表面積，C為溶解度)，溶出速度隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使比表面積增加，則可以加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。
[0008]有許多的方法可以提高難溶性藥物的生物利用度，包括藥物的微粉化技術(shù)，將難溶性的藥物制成可溶性的藥物鹽類，通過改善疏水性藥物的潤濕性，采用混合溶媒和有機(jī)溶劑，微乳化技術(shù)，環(huán)糊精包合技術(shù)和固體分散體技術(shù)均可用于提高藥物的溶解度。
[0009]目前國內(nèi)外上市的來那度胺產(chǎn)品只有普通膠囊劑瑞復(fù)美β(Revlimid)，由Celgene生產(chǎn)，目前已在全世界70個國家獲批，治療了近30萬例多發(fā)性骨髓瘤患者。膠囊劑規(guī)格有5mg、10mg、15mg和25mg。來那度胺在體內(nèi)吸收快而且半衰期(t1,2)短,平均半衰期在健康受試者約為3小時，在MM或MDS患者約為3~5小時。來那度胺在服用后在短時間內(nèi)達(dá)到最高血峰濃度(Cmax)，Tmax在健康受試者為0.625~1.5h小時，在麗或MDS患者約為0.5~4.0小時。
[0010]專利號US7119106提供了來那度胺或其酸加成鹽的藥物組合物，其特征在于，以明膠溶液將甘露醇和乳糖混合物濕法制粒，然后與來那度胺及其他輔料壓制成咀嚼片；或以淀粉糊作為粘合劑濕法制粒，然后壓片；或把活性成分、微晶纖維素、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸鎂干混后填充成明膠干填膠囊。
[0011]專利號為CN101537184A提供了一種水難溶性藥物的組合物及其制備方法，將來那度胺、PVP和尤特奇樹脂溶于乙醇后噴在乳糖顆粒/小丸表面，然后混合硬脂酸鎂等其他輔料填充膠囊或壓制成片。
[0012]專利號為CN201010139836.1提供了來那度胺普通口服固體制劑的制備方法，其特征在于，由來那度胺、預(yù)混粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及硬脂酸鎂組成，以聚維酮溶于無水乙醇作為粘合劑進(jìn)行濕法制粒。預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。
[0013]上述來那度胺藥物組合物或口服固體制劑均通過濕法制粒法進(jìn)行制粒，而濕法制粒具有以下局限性:(1)操作步驟長，制粒及干燥耗時較長、耗能較高，需要的設(shè)備較多；
(2)由于出現(xiàn)晶型變化或“粗化”現(xiàn)象而導(dǎo)致藥物的溶出減慢；(3)制?？紫堵省⒈缺砻娣e等性質(zhì)的重現(xiàn)性受影響因素較多，對藥物溶出的穩(wěn)定性的影響較大。
[0014]上述來那度胺藥物組合物或口服固體制劑均使用了乳糖作為填充劑或稀釋劑，由于乳糖中可能含5-羥甲基糠醛等雜質(zhì)，其與含伯胺或仲胺的藥物易發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)(美拉德反應(yīng))生成棕黃色的加成物，日久會呈棕黃色，形成棕色結(jié)塊。來那度胺分子同時含有仲、叔氨基和芳伯氨基，因此，應(yīng)避免使用乳糖作為載體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]發(fā)明目的:針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種質(zhì)量穩(wěn)定性好、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本低的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物及其制備方法。
[0016]技術(shù)方案:為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提出一種用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，包括如下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，其特征在于，包括如下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分:來那度胺2.82-15.32%；載體45,96-84.51%;增溶割2.53~30.64%;崩解劑2.82~8.02%;潤滑劑0,80-1.23%；助流劑0.87-1.84%;粘介劑0.74-6.79%； 其中，所述載體為高分子水溶性聚合物、水溶性小分子化合物、親水性輔料和無機(jī)載體中的任意一種或幾種的混合物； 所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、環(huán)糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，其特征在于，所述高分子水溶性聚合物為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙烯醇中的任意一種或幾種的混合物；所述水溶性小分子化合物為蔗糖或葡萄糖；所述親水性輔料為甘露醇、木糖醇、山梨醇、可壓性淀粉、糊精和微晶纖維素中的`任意一種或幾種的混合物；所述無機(jī)載體為無水磷酸氫鈣或多孔型二氧化硅。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，其特征在于，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和預(yù)膠化淀粉中的任意一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，其特征在于，所述潤滑劑為滑石粉、十二烷基硫酸鎂、聚氧乙烯單硬脂酸酯、醋酸鈉、硬脂富馬酸鈉、苯甲酸鈉和油酸鈉中的一種或幾種的混合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，其特征在于，所述助流劑為微粉硅膠、粉狀纖維素、硅酸鎂、硅酸鈣和無水三硅酸鎂中的任意一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，其特征在于，所述粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠和阿拉伯膠中的任意一種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為片劑或膠囊劑。
8.權(quán)利要求1-7中任一項所述的用于治療骨髓增生異常綜合癥的組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)研磨:將配方量的來那度胺、載體以及增溶劑置于研磨機(jī)中研磨，得40~100目的固體分散體； (2)混合:將步驟(1)所得的固體分散體、配方量的粘合劑、I/ 2~2 / 3配方量的助流劑以及I / 2~2 / 3配方量的崩解劑混合均勻后，然后與I / 2~2 / 3配方量的潤滑劑混合得預(yù)混物； (3)干法制粒:將步驟(2)所得的預(yù)混物壓制成大片或板狀物，過篩粉碎整粒得含藥顆粒; (4)總混:將步驟(3)所得的含藥顆粒、余量的崩解劑和余量的助流劑混合，再與余量的潤滑劑混合得到來那度胺組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，將步驟(4)所得的來那度胺組合物壓片，得到來那度胺片劑；或?qū)⒉襟E(4)所得的來那度胺組合物填充明膠膠囊得到來那度胺膠囊劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，將步驟(4)所得的來那度胺組合物壓片，得到來那度胺片劑后，·再進(jìn)行包衣。
【文檔編號】A61K31/454GK103705485SQ201310752093
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】劉鋒, 賴樹挺 申請人:廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司