一種齊考諾肽注射型皮下植入劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，公開(kāi)了一種齊考諾肽注射型皮下植入劑的制備方法以及采用該方法制備得到的齊考諾肽注射型皮下植入劑。通過(guò)本發(fā)明的方法制備得到的植入劑，在使用前，用滅菌注射用水溶解后，再注入人體皮下組織即可。通過(guò)本發(fā)明的方法制備得到的植入劑是一種緩控釋制劑新劑型，可以以液體形式注射到皮下，在體溫的作用下，溶液變成凝膠，在體內(nèi)緩慢釋放，實(shí)現(xiàn)治療止痛的長(zhǎng)效效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種齊考諾肽注射型皮下植入劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種齊考諾肽注射型皮下植入劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】 [0002]疼痛是一種與組織損傷或潛在的損傷相關(guān)的不愉快的主觀(guān)感覺(jué)和情感體驗(yàn)，是許多疾病的共同癥狀，解決疼痛是許多醫(yī)學(xué)工作者的共同心愿。以往臨床治療以阿片類(lèi)及非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥為主，但是對(duì)慢性神經(jīng)源性等疼痛的治療效果并不理想。隨著對(duì)疼痛的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)阻斷N型鈣離子通道后疼痛介質(zhì)的釋放減少，從而可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用。N型電壓敏感鈣通道(NVSCC)能夠特異地被ω-芋螺毒素(ω-conotoxin，ω-Ctx)所阻斷。目前已發(fā)現(xiàn)十幾種ω-芋螺毒素，隨著研究工作的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)從致幻芋螺中分離出的一種25肽的ω-芋螺毒素能可逆地阻斷N型鈣離子通道，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀(guān)察均表明其具有明確的鎮(zhèn)痛作用，其現(xiàn)已上市，定名為齊考諾肽(ziconotide)，由25個(gè)氨基酸殘基組成，
氨基酸序列為:
[0003]
[0004]FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Elan公司的N2型鈣通道阻斷劑齊考諾肽(ziconotide, Prialt)鞘內(nèi)給藥治療全身疼痛以及嗎啡耐受或無(wú)效患者的嚴(yán)重慢性疼痛，為新型鎮(zhèn)痛藥物的研究開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。由于，齊考諾肽需要鞘內(nèi)滴注給藥，臨床上使用需要進(jìn)行手術(shù)將導(dǎo)管埋在人體內(nèi)部，長(zhǎng)期鞘內(nèi)給藥，存在感染風(fēng)險(xiǎn)，治療費(fèi)用昂貴且存在不足，臨床上出現(xiàn)微注射位點(diǎn)發(fā)生感染，不可控出血體質(zhì)以及椎管阻塞導(dǎo)致腦脊液循環(huán)不暢。長(zhǎng)期鞘內(nèi)給藥可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的精神病癥狀和神經(jīng)受損。FDA要求所有的病人應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)認(rèn)知功能障礙，幻覺(jué)以及情緒或意識(shí)的變化。故齊考諾肽(ziconotide, Prialt)鞘內(nèi)給藥存在較大的給藥風(fēng)險(xiǎn)。
[0005]普通的植入劑需經(jīng)手術(shù)途徑植入體內(nèi)，可持續(xù)數(shù)月釋放藥物，但手術(shù)對(duì)機(jī)體的損傷較大，病人的順應(yīng)性較差。
[0006]若將齊考諾肽制備成注射型皮下植入劑，只需皮下給藥，在體內(nèi)緩慢釋放，實(shí)現(xiàn)治療長(zhǎng)效止痛的效果，不需進(jìn)行手術(shù)，不會(huì)造成感染風(fēng)險(xiǎn)，可以避免長(zhǎng)期鞘內(nèi)給藥可能出現(xiàn)的嚴(yán)重的精神病癥狀和神經(jīng)受損。
[0007]中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN102125517A中公開(kāi)了一種小分子肽類(lèi)藥物的低濃度囊泡型磷脂凝膠劑及其制備方法，雖然該囊泡型磷脂凝膠劑達(dá)到了緩釋效果，但是在該技術(shù)中采用了高壓乳勻工藝，制備的產(chǎn)品存在乳化效果不穩(wěn)定的缺陷，長(zhǎng)期存放會(huì)出現(xiàn)破乳現(xiàn)象，導(dǎo)致藥物產(chǎn)生了突釋現(xiàn)象，影響了制劑的緩釋效果。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本發(fā)明一方面提供了一種制備齊考諾肽注射型皮下植入劑的方法，其包括以下步驟:
[0009]1、以聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA為骨架制備齊考諾肽微囊
[0010]將PLGA完全溶解到有機(jī)溶劑中，配制成PLGA有機(jī)溶液，將齊考諾肽分散于該有機(jī)溶液中，配制成含齊考諾肽的溶液，噴霧干燥或者冷凍干燥，制得微囊。
[0011]2、制備溫度敏感型水凝膠
[0012]將溫度敏感型高分子聚合物在低溫條件下用水溶解混合，使溫度敏感型高分子聚合物充分溶脹至溶液狀態(tài)，制成水凝膠溶液。
[0013]3、制備齊考諾肽注射型皮下植入劑
[0014]將齊考諾肽微囊粉末加入到水凝膠溶液中，混合均勻，加入凍干保護(hù)劑，進(jìn)行冷凍干燥，制成齊考諾肽注射型皮下植入劑。
[0015]在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，齊考諾肽、PLGA、溫度敏感型高分子聚合物與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量比為 0.05-0.5:0.5-5:5-75:0.1-1O0 [0016]在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，溫度敏感型高分子聚合物為泊洛沙姆407或聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA-PEG-PLGA，聚合物平均分子量為4000-5000道爾頓。
[0017]在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，PLGA中乳酸LA與羥基乙酸GA的摩爾比為20:80至90:10，更加優(yōu)選為75:25或50:50，聚合物的平均分子量為10000-50000道爾頓。
[0018]在本發(fā)明的制備方法中，凍干保護(hù)劑為多元糖醇，優(yōu)選為甘露醇或山梨醇。
[0019]在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟I中所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和丙酮。
[0020]在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟I中配制成2-20%的PLGA有機(jī)溶液。
[0021]在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟I中的噴霧干燥條件為25°C，0.2_4MPa。
[0022]在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟2中的低溫條件為2-25 °C。
[0023]通過(guò)本發(fā)明的方法制備得到的齊考諾肽注射型皮下植入劑，在使用前，用0.2-2ml的滅菌注射用水將齊考諾肽注射型皮下植入劑溶解，再注入人體皮下組織即可。
[0024]本發(fā)明另一方面還提供了根據(jù)上述方法制備得到的齊考諾肽注射型皮下植入劑。
[0025]通過(guò)本發(fā)明的方法制備得到的齊考諾肽注射型皮下植入劑是一種緩控釋制劑新劑型，其特點(diǎn)是齊考諾肽和高分子聚合物粉末在臨用時(shí)在2 - 25°C下用水將它們混合以液體形式注射入皮下，注射入皮下后高分子聚合物溶液在體溫作用下使高分子聚合物基質(zhì)在注射部位固化、凝膠化，藥物通過(guò)水溶脹的高分子聚合物擴(kuò)散釋放或高分子聚合物表面或整體溶蝕釋放，達(dá)到緩釋作用。由此可見(jiàn)，該劑型制備工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，藥物的活性損失小，載藥量容易控制，藥物包封完全，批量生產(chǎn)易于實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，使用生物可降解的高分子聚合物作為基質(zhì)，具有良好的生物相容性，釋藥完畢后無(wú)需手術(shù)取出。
[0026]此外，與中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN102125517A不同的是，在本發(fā)明的制備方法中，無(wú)需采用高壓乳勻工藝，制備得到的齊考諾肽注射型皮下植入劑有效克服了乳化效果不穩(wěn)定的缺陷，即使長(zhǎng)期存放也不會(huì)出現(xiàn)破乳現(xiàn)象，藥物不會(huì)產(chǎn)生突釋現(xiàn)象，從而保證了植入劑的緩釋效果?！緦?zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0027]圖1:本發(fā)明采用的自制的體外釋放裝置圖。
[0028]1:10ml PBS 溶液；
[0029]2:濾膜圓筒；
[0030]3:齊考諾肽注射型皮下植入劑。
[0031]圖2:實(shí)施例1制備的齊考諾肽注射型皮下植入劑的體外釋放結(jié)果圖。
[0032]圖3:實(shí)施例5制備的齊考諾肽注射型皮下植入劑的體外釋放結(jié)果圖。
[0033]圖4:齊考諾肽注射型皮下植入劑的體外膠凝效果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034]下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，旨在用于說(shuō)明本發(fā)明而非限定本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也同樣落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0035]實(shí)施例1:齊考諾肽注射型皮下植入劑的制備
[0036]1、處方(1000 支)
[0037]
【權(quán)利要求】
1.一種制備齊考諾肽注射型皮下植入劑的方法，其包括以下步驟: (1)以聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA為骨架制備齊考諾肽微囊 將PLGA完全溶解到有機(jī)溶劑中，配制成PLGA有機(jī)溶液，將齊考諾肽分散于該有機(jī)溶液中，配制成含齊考諾肽的溶液，噴霧干燥或者冷凍干燥，制得微囊； (2)制備溫度敏感型水凝膠 將溫度敏感型高分子聚合物在低溫條件下用水溶解混合，使溫度敏感型高分子聚合物充分溶脹至溶液狀態(tài)，制成水凝膠溶液； (3)制備齊考諾肽注射型皮下植入劑 將齊考諾肽微囊粉末加入到水凝膠溶液中，混合均勻，加入凍干保護(hù)劑，進(jìn)行冷凍干燥，制成齊考諾肽注射型皮下植入劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中齊考諾肽、PLGA、溫度敏感型高分子聚合物與凍干保護(hù)劑的質(zhì)量比為 0.05-0.5:0.5-5:5-75:0.1-1O0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中溫度敏感型高分子聚合物為泊洛沙姆407或聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA-PEG-PLGA，聚合物平均分子量為4000-5000道爾頓。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中PLGA中乳酸LA與羥基乙酸GA的摩爾比為20:80至90:10，優(yōu)選為75:25或50:50，聚合物的平均分子量為10000-50000道爾頓。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中凍干保護(hù)劑為多元糖醇，優(yōu)選為甘露醇或山梨醇。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和丙酮。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(1)中配制成2-20%的PLGA有機(jī)溶液。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(1)中噴霧干燥的條件為25°C，0.2~4MPa0
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(2)中的低溫條件為2-25°C。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在使用前，用0.2-2ml的滅菌注射用水將齊考諾肽注射型皮下植入劑溶解，再注入人體皮下組織即可。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的方法制備得到的齊考諾肽注射型皮下植入劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK103705910SQ201310751946
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】鄭春蓮, 康旭, 徐春蓮, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司