一種治療痛風(fēng)的新型藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種治療痛風(fēng)的新型藥物組合物，是以非布司他和雙醋瑞因?yàn)榛钚猿煞郑湟运帉W(xué)上可接受的藥用載體，采用現(xiàn)有制備工藝制備而成。本發(fā)明的藥物組合物具有協(xié)同作用，既方便病人給藥，又能從源頭上減少尿酸的形成，同時(shí)能防止前期尿酸沉積導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作給患者帶來的痛苦。
【專利說明】一種治療痛風(fēng)的新型藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及一種治療痛風(fēng)的新型藥物組合物，該組合物包含一種黃嘌呤氧化酶(X0)抑制劑非布司他和一種骨關(guān)節(jié)炎IL-1抑制劑雙醋瑞因。
【背景技術(shù)】
[0002]痛風(fēng)(metabolic arthritis)是一種因嘌呤代謝障礙,使尿酸累積而引起的疾病，屬于關(guān)節(jié)炎的一種，又稱代謝性關(guān)節(jié)炎。由于尿酸在人體血液中濃度過高，在軟組織如關(guān)節(jié)膜或肌腱里形成針狀結(jié)晶，導(dǎo)致身體免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)(敏感)而造成痛苦的炎癥。
[0003]痛風(fēng)的發(fā)病與生活水平密切相關(guān)，以往我國人民生活水平較低，飲食中的動(dòng)物性食品較少，因而痛風(fēng)的患病率較低，一直被認(rèn)為是一種少見病，以前被稱為“帝王病”。據(jù)2004年中國疾病與健康調(diào)查中心的分析報(bào)告表明，由于現(xiàn)代生活水平的提高，人們過多的攝入富含嘌呤的肉食、酒類等食物，今日的痛風(fēng)已不再是帝王們的專利了。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國高尿酸血癥患者人數(shù)已達(dá)1.2億，其中痛風(fēng)患者超過7500萬人，而且正以每年9.7%的年增長率迅速增加。痛風(fēng)已經(jīng)成為我國次于糖尿病的第二大代謝類疾病，肆意吞噬著人們的健康。
[0004]在痛風(fēng)的控制過程 中，需要多類藥物的配合使用，鑒于痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，目前對痛風(fēng)的主流藥物以抑制尿酸合成和抗炎為主。
[0005]目前抑制尿酸合成藥，主流藥物有非布司他、別嘌呤醇、別嘌呤二醇醇等，作用機(jī)理是抑制黃嘌呤氧化酶的活性，使次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸受阻。其中日本帝人制藥公司的非布司他片劑(商品名:UL0RIC)于2009年2月13日獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，是40年來首個(gè)獲準(zhǔn)治療伴有高尿酸血癥痛風(fēng)患者的新藥，療效優(yōu)于別嘌醇，不良反應(yīng)相對較輕。非布司他目前在國內(nèi)為3.1類新藥，國內(nèi)企業(yè)的研究階段多為臨床前后。
[0006]而目前主要的抗炎藥物中，從源頭抑制炎癥的發(fā)生從而改善病情藥物的主要是IL-1抑制劑，其主流藥物有:雙醋瑞因等，作用機(jī)理是從軟骨降解反應(yīng)的源頭來抑制IL-1誘導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而阻止軟骨被破壞，同時(shí)具有促進(jìn)軟骨合成及修復(fù)作用。
[0007]基于上述兩種藥物的作用機(jī)制，在大量臨床調(diào)研及動(dòng)物模型試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，為方便病人服用，發(fā)揮藥物協(xié)同作用，本發(fā)明中將非布司他和雙醋瑞因聯(lián)合使用，制備成組合物，既能從源頭上減少尿酸的形成，又能防止前期尿酸沉積導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作給患者帶來的痛苦。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種含有非布司他和雙醋瑞因以協(xié)同比率存在的藥物組合物，用于治療痛風(fēng)。
[0009]本發(fā)明在大量臨床調(diào)研的基礎(chǔ)上，通過動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，驚奇地發(fā)現(xiàn):非布司他與雙醋瑞因以1:0.2~5的比例組成藥物組合物具有意想不到的協(xié)同作用，這樣使其組合物制成的制劑給藥后生物利用度高，使兩者能有效地發(fā)揮治療作用。[0010]下面的藥理實(shí)驗(yàn)研究表明:非布司他和雙醋瑞因的組合物在降低血清中尿酸濃度及治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面具有協(xié)同作用。
[0011]1實(shí)驗(yàn)材料
[0012]1.1藥品及試劑
[0013]非布司他，白色粉末，湖北華世通生物醫(yī)藥科技有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液，供動(dòng)物灌胃給藥用。
[0014]雙醋瑞因，黃色或黃棕色粉末，中美華世通生物醫(yī)藥科技(武漢)有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉配置成所需濃度的混懸藥液，供動(dòng)物灌胃給藥用。
[0015]I.2 動(dòng)物
[0016]昆明種小鼠，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
[0017]1.3儀器及耗材
[0018]LD-6M立式低速大容量冷凍離心機(jī)，四川蜀科儀器有限公司生產(chǎn)；
[0019]722光柵分光光度計(jì)，上海天翔光學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)；
[0020]K608-100尿酸檢 測分析試劑盒，艾美捷科技有限公司生產(chǎn)。
[0021]2方法與結(jié)果
[0022]2.1取昆明種小鼠160只，體重為160~180g，隨機(jī)分成5組，每組10只。分別為空白對照組、模型對照組、非布司他低劑量組、非布司他中劑量1組、非布司他中劑量2組、非布司他高劑量組、雙醋瑞因低劑量組、雙醋瑞因中劑量1組、雙醋瑞因中劑量2組、雙醋瑞因高劑量組、非布司他與雙醋瑞因組合物低劑量組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量1組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量2組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量3組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量4組、非布司他與雙醋瑞因組合物高劑量組。
[0023]2.2分別給各組小鼠灌胃給藥，非布司他4個(gè)劑量組的小鼠分別灌胃給藥相應(yīng)劑量的非布司他，雙醋瑞因4個(gè)劑量組小鼠分別灌胃給藥相應(yīng)劑量的雙醋瑞因，非布司他和雙醋瑞因組合物6個(gè)劑量組的小鼠分別同時(shí)給藥相應(yīng)劑量的非布司他和雙醋瑞因制成的組合物?？瞻讓φ战M和模型對照組小鼠分別給予等容積的生理鹽水。每日1次，連續(xù)7天。
[0024]2.3第7天，在末次給藥前1小時(shí)，取各組小鼠左后足踝關(guān)節(jié)處用記號筆作一清晰橫線，用足趾容積測量儀測量大鼠足趾容積。除空白對照組外，其余各組給予氧嗪酸鉀鹽300mg/kg鼠腹腔注射。
[0025]2.41小時(shí)后各組灌胃給藥，并進(jìn)行無菌操作，除對照組外，給各組小鼠左后足趾分別注射10%微晶型尿酸鈉混懸液0.lmL (磷酸鹽緩沖液配制)，在注射后第lh、第2h、第3h、第4h、第5h測定大鼠足趾容積，并計(jì)算足腫脹度。同時(shí)在末次給藥后lh時(shí)，將各組小鼠，在鼠尾取血測定血尿酸。
[0026]2.5足腫脹度及尿酸水平測定
[0027]足腫脹度=腫脹后各時(shí)間點(diǎn)足容積-腫脹前足容積
[0028]將取得的小鼠血液，離心，制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平
【權(quán)利要求】
1.一種治療痛風(fēng)的新型藥物組合物，包括在藥學(xué)上可接受的藥用載體中配制的治療有效量的非布司他和雙醋瑞因。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述非布司他和雙醋瑞因的重量份數(shù)比是1:0.2~1:5，優(yōu)選為1:0.5~1:1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還包括其他藥學(xué)上可接受的載體添加劑，具體的是選自藥學(xué)上可接受的溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進(jìn)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、緩沖齊?、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物可以制備成固體制劑或液體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體制劑為藥學(xué)上常見的制劑形式，包括但不限于片劑，顆粒劑，膠囊劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥 物組合物，其特征在于，所述液體制劑為藥學(xué)上常見的制劑形式，包括但不限于注射劑，糖漿劑，乳劑，混懸劑。
7.權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關(guān)的各種病癥的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述的高尿酸血癥包括原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥。
9.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述的各種病癥包括急性和慢性痛風(fēng)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病及腎結(jié)石。
【文檔編號】A61K31/222GK103638020SQ201310710777
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】劉大鵬, 劉欣, 張發(fā)明, 崔健, 錢麗娜 申請人:中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司