一氧化氮供體型非甾體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種一氧化氮供體型非甾體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物及其制備方法。所述一氧化氮供體型非甾體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物含有一氧化氮供體型非甾體抗炎藥和β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物，一氧化氮供體型非甾體抗炎藥與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1：1～1:25。所述包合物的生物利用度高，穩(wěn)定性好。本發(fā)明提供的包合物的制備方法實現(xiàn)了包合物與未包合原料藥的完全分離，未包合原料藥可實現(xiàn)完全回收，降低了成本。優(yōu)選的制備方法包合率可達(dá)70%以上。
【專利說明】一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]自從1903年S.Dentin首次從發(fā)酵液中成功得到β -環(huán)糊精(β _⑶)以來，研究人員在環(huán)糊精的制備、性質(zhì)和應(yīng)用等方面取得了巨大進(jìn)展，特別是近二、三十年，環(huán)糊精及其衍生物在制藥工業(yè)中的應(yīng)用備受矚目。藥物環(huán)糊精包合物在提高藥物溶解性、溶出速度、生物利用度等方面日益顯示出獨(dú)特的性質(zhì)和應(yīng)用價值。近年來，環(huán)糊精包合技術(shù)已成為制藥工業(yè)中增強(qiáng)藥物生物利用度的有效手段，國外已有眾多藥物環(huán)糊精包合物制劑成功上市。
[0003]β -環(huán)糊精(β -⑶)是最早被多個國家收入藥典的口服藥用輔料，其藥物包合物制劑如:前列腺素β_⑶包合物，吡羅昔康β_⑶包合物等已在日本和歐洲成功上市。通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化的β-CD衍生物，在增強(qiáng)藥物水溶性、緩控釋、靶向、透皮和粘膜給藥系統(tǒng)中也得到了廣泛的應(yīng)用，并已成為藥物輔料研究的新熱點(diǎn)。其中磺丁基醚環(huán)糊精(SBE-β -⑶)和羥丙基-β -環(huán)糊精(ΗΡ-β -⑶)是較為重要的β -⑶衍生物，二者均具有水溶性大(>50g/100ml)、腎毒性低、溶血作用小、安全性高等特點(diǎn)，被認(rèn)為是理想的注射用輔料。
[0004]一氧化氮供體型非留體抗炎藥是非留體抗炎藥發(fā)展的新方向，這類藥物具有經(jīng)典非甾體抗炎藥與NO供體結(jié) 構(gòu)。這類藥物通過對環(huán)氧酶(COX)具有抑制作用而起效，同時在胃部粘膜釋放低濃度的NO，低濃度的NO起到保護(hù)消化道黏膜，增加消化道黏膜毛細(xì)血管血流量，促進(jìn)粘膜受損部位損傷修復(fù)的作用，從而降低傳統(tǒng)非留體抗炎藥抑制對環(huán)氧酶(COX)對消化道產(chǎn)生的損傷。
[0005]目前，處于臨床前和臨床研究階段的一氧化氮供體型非甾體抗炎藥較多，這些藥物分子中多包括了 NO供體結(jié)構(gòu)(硝酸酯結(jié)構(gòu)和呋咱氮氧化物結(jié)構(gòu)等)見圖1和圖2。由于這些極性較小的NO供體結(jié)構(gòu)的存在，此類藥物分子的水溶性差，生物利用度低，部分藥物原料成油狀，較難實現(xiàn)穩(wěn)定的制劑生產(chǎn)，如已完成三期臨床研究的萘普西諾(Naproxcinod)。
[0006]萘普西諾(NapiOxcinod)，化學(xué)名稱為:(S)-2_(6_甲氧基_2_萘基)丙酸_4_硝基氧丁基酯，系法國NicOx公司開發(fā)的新型非留體抗炎藥，為第一種環(huán)氧合酶抑制性一氧化氮供體(CINODs)的新型的骨關(guān)節(jié)炎緩解藥物。萘普西諾的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括丁基硝酸酯結(jié)構(gòu)，與傳統(tǒng)藥物比較，其作用機(jī)制獨(dú)特，通過對環(huán)氧酶(COX)具有抑制作用而起效，同時在胃部粘膜釋放低濃度的NO，起到保護(hù)胃腸粘膜的作用。萘普西諾無胃腸道不良反應(yīng)和心血管方面的副作用，因此，該藥被預(yù)測為重磅彈級藥物，市場期待極高。萘普西諾在血液和腸道中可被水解為萘普生、硝酸鹽和其他代謝產(chǎn)物，由于硝酸酯結(jié)構(gòu)的存在，萘普西諾藥物分子脂溶性強(qiáng)，水溶性差，原料藥呈油狀，存在生物利用率低，穩(wěn)定性差，制劑困難等諸多問題。國外文獻(xiàn)報道，萘普西諾口服制劑采用一種或多種輔料與油狀原料藥通過長時間攪拌，形成物理混合物的方法制得。此方法雖成功將萘普西諾原料藥固體粉末化，但生產(chǎn)過程很難保證產(chǎn)品質(zhì)量均一化，也無法從根本上改善該藥的生物利用度。
[0007]目前，現(xiàn)有技術(shù)中環(huán)糊精包合物的制備方法一般為飽和水溶液法和研磨法。利用上述兩種方法，雖然能夠?qū)σ谎趸w型非留體抗炎藥物進(jìn)行環(huán)糊精包合，但是存在一些技術(shù)難題。首先，一氧化氮供體型非留體抗炎藥物為難溶于水的固體或油狀液體，上述兩種方法，在分離前，制備的包合物以固體形式與未包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥共同存在于包合體系中，油狀或固體的未包合藥物與包合物固體極易發(fā)生沾粘，分離困難，更談不上回收再利用，因此無法實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。第二，未包合的藥物與包合物沾粘，不易徹底分離，造成包合物均勻度下降，進(jìn)而影響制劑時的投料準(zhǔn)確性，導(dǎo)致成藥性差、制劑穩(wěn)定性差、固體制劑溶出度差等問題。第三，使用上述兩種現(xiàn)有技術(shù)，包封率低；為提高一氧化氮供體型非留體抗炎藥包封率，需要大幅增加環(huán)糊精使用量。但這樣做會降低包合物載藥量。初步的實驗結(jié)果表明:利用上述現(xiàn)有方法對一氧化氮供體型非留體抗炎藥進(jìn)行包合，包合率<20%，載藥量< 1.0%。過低的載藥量不適于制劑生產(chǎn)。因為:載藥量過低導(dǎo)致制劑中包合物的用量增加，增高了成本；過低的載藥量也使單位制劑的質(zhì)量或體積過大，造成使用不便，降低了患者的順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一氧化氮供體型非留體抗炎藥環(huán)糊精或其衍生物包合物及其制備方法和用途。采用β_環(huán)糊精或其衍生物對一氧化氮供體型非甾體抗炎藥進(jìn)行包合，增加此類藥物生物利用度，特別能夠使油狀一氧化氮供體型非甾體抗炎藥原料藥固體化。與原料藥與制劑輔料形成的物理混合物比較，本發(fā)明所述包合物穩(wěn)定性更好，水溶性強(qiáng)，生物利用度高，更適合于藥物制劑使用。
[0009]本發(fā)明的上述目的是采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
[0010]一方面，本發(fā)明提供一種一氧化氮供體型非留體抗炎藥β -環(huán)糊精或其衍生物包合物，其含有一氧化氮供體型非留體抗炎藥和β_環(huán)糊精或β_環(huán)糊精衍生物，其中一氧化氮供體型非甾體抗炎藥與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1:1~1:25。
[0011]優(yōu)選地，一氧化氮供體型非留體抗炎藥與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1:1~1:10。
[0012]優(yōu)選地， 所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥β -環(huán)糊精或其衍生物包合物主客體分子比為1:2或1:1。
[0013]在前述一氧化氮供體型非留體抗炎藥環(huán)糊精或其衍生物包合物中，所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥選自具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物中的一種:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物，其特征在于，含有一氧化氮供體型非留體抗炎藥和β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物，一氧化氮供體型非留體抗炎藥與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1:1~1:25。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β_環(huán)糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥與所述β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1:1~1:10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥β_環(huán)糊精或其衍生物包合物主客體分子比為1:2或1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥選自具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物中的一種:
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥選自萘普西諾、2-(乙酰氧基)苯甲酸-3-(硝基氧甲基)苯酯、2-(乙酰氧基)苯甲酸-4-(硝基氧甲基)苯酯、2-(乙酰氧基)苯甲酸-2-(硝基氧甲基)苯酯或2-(乙酰氧基)苯甲酸-2- (2-硝基氧基乙氧基)乙酯；優(yōu)選為萘普西諾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述β -環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-β -環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、二羥基丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羧甲基-β -環(huán)糊精；優(yōu)選為羥丙基-β -環(huán)糊精或磺丁基醚-β -環(huán)糊精。
7.一種制備權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物的方法，包括: 1.油狀或固體的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥先溶解于有機(jī)溶劑中，加入包合助齊?，劇烈攪拌、超聲或研磨下，與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物水溶液進(jìn)行包合；或 I1.油狀的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入包合助劑，劇烈攪拌、超聲或研磨下，與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物水溶液進(jìn)行包合； 其中，所述包合助劑選自季胺類包合助劑、冠醚類包合助劑或聚乙二醇類包合助劑中的一種或幾種； 所述有機(jī)溶劑選自與水不相混溶的有機(jī)溶劑或與水相混溶的有機(jī)溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述 的制備方法，其特征在于，所述季胺類包合助劑選自四丁基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、芐基三乙基氯化銨或芐基三丁基氯化銨中的一種或幾種，優(yōu)選為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨； 所述冠醚類包合助劑選自通式為(_C2H40-)n的化合物，其中，η為1-6的自然數(shù)；優(yōu)選為15-冠醚-5、18-冠醚-6、12-冠醚-4、二環(huán)己基18-冠醚-6或二苯并18-冠醚-6中的一種或幾種； 所述聚乙二醇類包合助劑選自 PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000 或PEG-6000中的一種或幾種；優(yōu)選為PEG-400和PEG-6000。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，所述包合助劑使用量為所述一氧化氮供體型非甾體抗炎藥質(zhì)量的0.1%_10%，優(yōu)選為0.1-5%。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一所述的制備方法，其特征在于，所述與水不相混溶的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲苯、苯、石油醚、正己烷；優(yōu)選為乙酸乙酯或二氯甲烷； 質(zhì)量比:所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥:所述與水不相混溶的有機(jī)溶劑=1:1~1:65。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述與水相混溶的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丙二醇、乙二醇和丙三醇；優(yōu)選為乙醇、異丙醇和丙三醇； 質(zhì)量比:所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥:所述與水相混溶的有機(jī)溶劑=1:2~1:10。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項所述的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟:(1)取油狀或固體的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入I~65倍質(zhì)量的與水不相混溶的有機(jī)溶劑使其溶解； (2)按照摩爾比取β-環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，加入10~350倍摩爾量蒸餾水，加熱攪拌至完全溶解； (3)將上述步驟I和2得到的兩種溶液混合后加入所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥質(zhì)量0.1%_10%，優(yōu)選為0.1-5%的所述包合助劑，劇烈攪拌、超聲或研磨10-60min ； (4)將步驟3得到的溶液靜置，分液，有機(jī)相減壓濃縮至干，得到未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (5)將步驟4分離得到的水溶液用所述與水不相混溶的有機(jī)溶劑洗滌后冷凍干燥或噴霧干燥，即得一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求7、8、9或11中任一項所述的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟: (1)取油狀或固體的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入2~10倍質(zhì)量的所述與水相混溶的有機(jī)溶劑，超聲10~20min ； (2)按照摩爾比取β-環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，加入20~100倍摩爾量的蒸餾水，使包合材料β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物完全溶解； (3)將步驟I和步驟2得到兩種溶液混合，加入所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥質(zhì)量0.1%_10%，優(yōu)選為0.1-5%的包合助劑，劇烈攪拌、超聲或研磨30min-2h，減壓下蒸出所述與水相混溶的有機(jī)溶劑； (4)對油狀的一氧化氮供體型非留體抗炎藥，將步驟3剩余的溶液靜置20~40min，直接分離并回收下層油狀的未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥；對固體的一氧化氮供體型非留體抗炎藥，將步驟3剩余物的過濾，回收濾渣，即得固體的未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (5)將步驟4分離得到的水溶液冷凍干燥或噴霧干燥處理，即得一氧化氮供體型非甾體抗炎藥β_環(huán)糊精或其衍生物包合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項所述的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟: (1)取油狀的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入I~25倍質(zhì)量的蒸餾水和I~25倍摩爾量的β-環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，再加入所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥質(zhì)量0.1%_10%，優(yōu)選為0.1-5%的包合助劑，劇烈攪拌、超聲或研磨20min-2h ； (2)加入所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥10~350倍摩爾量的蒸餾水，攪拌10~30min，靜置20~40min，分液，直接分離并回收下層未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥；或者， 加入10~150倍質(zhì)量的與水不相混溶的有機(jī)溶劑，攪拌10~30min，靜置20~40min，分離有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮至干，得到未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (3)將步驟2分離得到的水溶液冷凍干燥或噴霧干燥處理，即得一氧化氮供體型非甾體抗炎藥β_環(huán)糊精或其衍生物包合物。
15.一種制備權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物的方法，具體包括如下步驟: (I)取油狀或固體的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入I~65倍質(zhì)量的與水不相混溶的有機(jī)溶劑，使其溶解； (2)按照摩爾比取β-環(huán)糊精或β_環(huán)糊精衍生物，加入10~350倍摩爾量蒸餾水，加熱攪拌至完全溶解； (3)將上述步驟I和2得到的兩種溶液混合，劇烈攪拌、超聲或研磨10-60min； (4)將步驟3得到的溶液靜置，分液，有機(jī)相減壓濃縮至干，得到未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (5)將步驟4分離得到的水溶液用所述與水不相混溶的有機(jī)溶劑洗滌后，冷凍干燥或噴霧干燥，即得一氧化氮供體型非留體抗炎藥環(huán)糊精或其衍生物包合物； 其中，所述與水不相混溶的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、石油醚、正己烷；優(yōu)選為乙酸乙酯或二氯甲烷。
16.一種制備權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物的方法，具體包括如下步驟: (1)取油狀或固體的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入2~10倍質(zhì)量的與水相混溶的有機(jī)溶劑，超聲10~20min ； (2)按照摩爾比取β-環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，加入20~100倍摩爾量的蒸餾水，使包合材料β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物完全溶解； (3)將步驟I和步驟2得到的兩種溶液混合，劇烈攪拌、超聲或研磨30min-2h，減壓下蒸出所述與水相混溶的有機(jī)溶劑； (4)對油狀的一 氧化氮供體型非留體抗炎藥，將步驟3剩余的溶液靜置20~40min，直接分離并回收下層油狀的未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥；對固體的一氧化氮供體型非留體抗炎藥，將步驟3剩余物的過濾，回收濾渣，即得固體的未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (5)將步驟4分離得到的水溶液冷凍干燥或噴霧干燥處理，即得一氧化氮供體型非甾體抗炎藥β_環(huán)糊精或其衍生物包合物； 其中，所述與水混溶的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丙二醇、乙二醇和丙三醇；優(yōu)選為乙醇、異丙醇和丙三醇。
17.一種制備權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物的方法，具體包括如下步驟: (1)取油狀所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入I~25倍質(zhì)量的蒸餾水和I~25倍摩爾量的β -環(huán)糊精或β -環(huán)糊精衍生物，劇烈攪拌、超聲或研磨10~60min ； (2)加入10~350倍摩爾量蒸餾水，攪拌30~60min，加入10~150倍的與水不相混溶的有機(jī)溶劑，攪拌20min; (3)將步驟2所得溶液置入分液漏斗靜置20~40min,分液，回收有機(jī)層萃取液,有機(jī)層萃取液減壓濃縮至干，回收一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (4)將步驟3得到的水相冷凍干燥或噴霧干燥處理，即得一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物； 其中，所述與水不相混溶的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲苯、苯、石油醚、正己烷；優(yōu)選為乙酸乙酯或二氯甲烷。
18.一種制備權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物的方法，具體包括如下步驟: (1)取油狀的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入I~25倍質(zhì)量的蒸餾水和I~25倍摩爾量的β -環(huán)糊精或β -環(huán)糊精衍生物，劇烈攪拌、超聲或研磨10~60min ； (2)加入10~350倍摩爾量蒸餾水，攪拌10~30min； (3)將步驟2所得溶液靜置20~40min，分液，直接分離并回收未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (4)將步驟3分離得到的水溶液冷凍干燥或噴霧干燥處理，即得一氧化氮供體型非甾體抗炎藥β_環(huán)糊精或其衍生物包合物。
19.一種制備權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β -環(huán)糊精或其衍生物包合物的方法，具體包括如下步驟: (1)取固體的所述一氧化氮供體型非留體抗炎藥，加入I~25倍摩爾量的β-環(huán)糊精或β -環(huán)糊精衍生物，加入10~350倍摩爾量蒸餾水，加熱至60-80°C劇烈攪拌、超聲或研磨 10 ~60min ； (2)趁熱過濾，回收濾餅，即得未被包合的一氧化氮供體型非留體抗炎藥； (3)濾液冷凍干燥或噴霧干燥處理，即得一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物。
20.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物及藥學(xué)輔料。
21.根據(jù)權(quán)利要求20 所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為注射劑或口服制劑；優(yōu)選地，所述注射劑為輸液、水針或粉針制劑；所述口服制劑為口服液、糖漿、片齊?、膠囊劑或顆粒劑；所述藥學(xué)輔料選自可壓性淀粉、硬脂酸鎂、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、水和山梨醇中的一種或多種。
22.權(quán)利要求1至6中任一項所述的一氧化氮供體型非留體抗炎藥β-環(huán)糊精或其衍生物包合物以及權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物在制備治療炎癥性疾病中的用途；所述炎癥性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
【文檔編號】A61K9/48GK103599547SQ201310655243
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月6日
【發(fā)明者】張愷, 薛娜, 石曉偉, 杜玉民 申請人:河北醫(yī)科大學(xué)