藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供在穩(wěn)定性和溶出性質(zhì)方面優(yōu)異的固體藥物組合物,其中包含低熔點油脂狀物質(zhì)的固體劑型的藥物溶出性質(zhì)得到改善。本發(fā)明提供包含藥效成分、低熔點油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑的固體藥物組合物,以及改善藥效成分由固體藥物組合物中溶出的方法,該固體藥物組合物包含藥效成分和低熔點油脂狀物質(zhì)，該方法包括使用低粘度粘合劑。
【專利說明】藥物組合物
[0001]本申請是國際申請日為2007年08月09日的申請?zhí)枮?00780037942.5的中國發(fā)明專利申請“藥物組合物”的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及具有優(yōu)異穩(wěn)定性和溶出特性的固體藥物組合物，其包含低粘度粘合劑。
【背景技術(shù)】
[0003]當然藥物產(chǎn)品需要具有有效性和安全性。為了確保藥物產(chǎn)品的有效性和安全性，不僅藥效成分本身的有效性和安全性，而且來自制備藥劑方面的性質(zhì)，比如藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性、藥物從制劑中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制劑在剛制備后滿足一定水平的質(zhì)量，如果在制劑中的藥效成分隨時間分解，那么根據(jù)藥物產(chǎn)品的有效性和安全性該制劑是有問題的。對于藥物從制劑中的溶出特性，當藥物從制劑中溶出太慢時，該藥物在血液中可能不能達到有效濃度且可能不能實現(xiàn)所期望的效果。相反，當藥物從制劑中的溶出太快時，該藥物在血液中的濃度可能快速增加且副作用的風險也可能增加。
[0004]對于提高藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性的方法，加入低熔點油脂狀物質(zhì)是已知的。例如，具有很強血管緊張素II受體拮抗作用且用于治療高血壓等的治療藥物的式(I)所示化合物(例如，苯并咪唑-7-甲酸衍生物等)，當為單個固體化合物時，是對于溫度、濕度、熱等穩(wěn)定的結(jié)晶化合物。然而，由于制作過程中制?；蚣訅撼尚螘r施加的壓力、摩擦、加熱等，經(jīng)常導(dǎo)致晶體的變形，且隨時間的推移含量下降加快。已知制劑隨時間分解能夠通過加入低熔點油脂狀物質(zhì)抑制(專利文獻I JP-A-5-194218)。
[0005]另一方面，在藥物產(chǎn)品領(lǐng)域，許多制劑含有相同的藥效成分，而藥物含量不同，這些制劑通常用于根據(jù)疾病的嚴重度等控制劑量。在這種情況中，為了表現(xiàn)出與含量相當?shù)男Ч掖_保安全性，藥物從制劑中的溶出速率需要保持恒定而與藥物含量無關(guān)。然而，已知當片的規(guī)模增加時，由于片重增加，則片劑的崩解度降低，且藥物的溶出特性降低。由于藥物從固體劑型中的溶出與固體劑型的崩解度有關(guān)，因此作為提高藥物從固體制劑中溶出特性的方法，通常改變崩解劑的種類和加入方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]當加入低熔點油脂狀物質(zhì)以提高藥效成分在固體劑型中的穩(wěn)定性時，固體制劑的崩解度降低，藥物從固體制劑中的溶出特性明顯降低。尤其是，當固體制劑中藥效成分增加時，藥物溶出特性明顯降低。而本發(fā)明人研究了多種崩解劑及其加入方法，但不能提高溶出速度。
[0007]解決問題的方法
[0008]因此，為了提高含有低熔點油脂狀物質(zhì)的固體制劑的藥物溶出特性，本發(fā)明人經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過向制劑中加入低粘度粘合劑，可以意想不到的改善藥物從固體制劑中的溶出特性，由此完成了本發(fā)明。
[0009]因此，本發(fā)明涉及
[0010](I)固體藥物組合物，其含有藥效成分、低熔點油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑；
[0011](2)前述(I)的組合物，其中所述藥效成分為結(jié)晶性的難溶性化合物；
[0012](3)前述(2)的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物的熔點為約75°C~約250°C，且藥物在水中的溶解度為約lg/L以下；
[0013](4)前述⑵的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物為式⑴所示化合物或其鹽(下文有時也簡寫為化合物(I)):
[0014]
【權(quán)利要求】
1.固體藥物組合物，其含有: 結(jié)晶性的難溶性化合物，其為2-乙氧基-1-{[2’ -(5-氧代-4，5- 二氫-1, 2，4-遞二唑3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽； 熔點為20°C~90°C的聚乙二醇； 粘度為約I~約4mPa ? s的輕丙基纖維素；和 選自結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、小麥淀粉和低取代羥丙基纖維素中的一種以上的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其為片劑。
3.改善結(jié)晶性的難溶性化合物由固體藥物組合物中溶出的方法，該方法包括: 使用粘度為約I~約4mPa-S的羥丙基纖維素和選自結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、小麥淀粉和低取代羥丙基纖維素中的一種以上的賦形劑， 所述結(jié)晶性的難溶性化合物為2-乙氧基-l-{[2，-(5-氧代-4，5- 二氫-1, 2，4-遞二唑3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽， 所述固體藥物組合物包含:2_乙氧基-1-{[2’ -(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-1#.二挫3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-lH-苯并咪唑-7-甲酸或其鹽和熔點為20°C~90°C的聚乙二醇。
【文檔編號】A61K31/4245GK103610673SQ201310642303
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2007年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2006年8月10日
【發(fā)明者】野村幸弘, 野野村宗夫 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社