一種冰片鴉膽子油納米乳及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種冰片鴉膽子油納米乳及其制備方法，所述冰片鴉膽子油納米乳主要由質(zhì)量配比如下的原料以轉(zhuǎn)相法制得：肉豆蔻酸異丙酯30~40份，含0.5%~2.0%（w/w）冰片的鴉膽子油30~40份，乳化劑CremopherRH40?15~20份，助乳化劑Labrasol?10~15份。本發(fā)明提供了一種可通過血腦屏障的冰片鴉膽子油納米乳及其制備方法，制得冰片鴉膽子油納米乳粒徑分布均勻，油酸含量較高，穩(wěn)定性較好，對大鼠膠質(zhì)瘤具有較強的抑瘤作用，為鴉膽子油治療腦膠質(zhì)瘤劑型開發(fā)提供參考，為納米乳新型給藥系統(tǒng)的研究提供實驗依據(jù)。
【專利說明】一種冰片鴉膽子油納米乳及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種冰片鴉膽子油納米乳及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鴉膽子油(Bruceajavanica oil)為苦木科植物鴉膽子(Brucea javanica.L.Merr)的干燥成熟果實中提取得到的脂肪油，主要活性成分為不飽和脂肪酸——油酸和亞油酸，其中油酸含量達到60%。藥理研究發(fā)現(xiàn)鴉膽子油有低毒、高效和抗癌譜廣等諸多優(yōu)點，用于治療肺癌、肝癌、胃癌和乳腺癌等腫瘤，還可用于抑制腦膠質(zhì)瘤，并能降低顱內(nèi)壓，顯示出良好的應(yīng)用前景。主要上市制劑為注射用鴉膽子油乳劑，但由于乳劑屬于多相的動力學不穩(wěn)定分散體系，粒徑較大，易發(fā)生破乳分層現(xiàn)象，并且由于血腦屏障導致鴉膽子油入腦藥物濃度較低，因此其臨床應(yīng)用受到一定限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明目的是針對鴉膽子油及其制劑目前存在的不足，提供一種新型制劑一冰片鴉膽子油納米乳(Borneol and Brucea javanica oil nanoemulsion , BBNE)?
[0004]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
一種冰片鴉膽子油納米乳，主要由質(zhì)量配比如下的原料以轉(zhuǎn)相法制得:
肉豆蘧酸異丙酯30-40份
含0.5%~2.0% (w/w)冰片 的鴉膽子油30~40份
乳化劑 Cremopher RH4015~20 份
助乳化劑Labrasol10~15份。
[0005]上述處方為制備過程中所用的主要原料，不包括制備過程中所用的水。
[0006]優(yōu)選的，其主要原料質(zhì)量組成如下:
肉豆蘧酸異丙酯35%
含1.0%冰片的鴉膽子油35%
乳化劑 Cremopher RH4018%
助乳化劑Labrasol12%。
[0007]冰片(Borneol)是龍腦香科植物龍腦香樹脂的提取物，《本草綱目》記載冰片有“引藥上行”之功效，在許多中成藥中常作為“藥引”，特別是可以促進藥物跨過血腦屏障，常作為腦部病變的引經(jīng)藥。因此在治療腦膠質(zhì)瘤劑型開發(fā)的過程中，冰片將是一種非常理想的輔料。
[0008]本發(fā)明還涉及所述的冰片鴉膽子油納米乳的制備方法，所述方法包括:
(1)油相制備:將配方量的含冰片的鴉膽子油、乳化劑和助乳化劑加入肉豆蘧酸異丙酯中，攪拌均勻，得到油相；
(2)水相制備:以去離子水作為水相；
(3)納米乳制備:向所得油相中緩慢滴加水相，邊滴加邊磁力攪拌，油相和水相的混合體系由澄清變?yōu)榛鞚嵩僮優(yōu)檎吵?，繼續(xù)滴加并攪拌直至最終恢復(fù)澄清，即得所述冰片鴉膽子油納米乳。
[0009]水相的用量受到很多因素的影響(溫度、氣壓、攪拌速度、儀器等)，最終用量以油相和水相的混合體系恢復(fù)澄清時為準(25°C，磁力攪拌速度為800 rXmirT1時，V水相:V油相=3飛:I，并具有稀釋穩(wěn)定性)。
[0010]本發(fā)明冰片鴉膽子油納米乳采用轉(zhuǎn)向法進行制備，并借助偽三元相圖篩選納米乳最佳處方和制備工藝，初步考察BBNE理化性質(zhì)和對大鼠腦膠腫瘤的抑瘤作用，為鴉膽子油治療腦膠質(zhì)瘤劑型開發(fā)提供參考，為納米乳新型給藥系統(tǒng)的研究提供實驗依據(jù)。
[0011]篩選獲得冰片鴉膽子油納米乳最佳處方為:油相IPM 35%，鴉膽子油(含1%冰片)35%，乳化劑Cremopher RH40 18%, Labrasol 12%，納米乳外觀呈圓整球形，平均粒徑(47.60±0.57)nm，PDI 為(0.22±0.01)，Zeia 電位為(-L 06±0.12) mV，載藥量(0.4241 ±0.0056)mg/mL。抑瘤實驗顯示，模型組、鴉膽子油注射劑組、鴉膽子油納米乳組和冰片鴉膽子油納米組的瘤重分別為(1.32±0.19) g、(0.84±0.08) g、(0.76±0.06) g、(0.57±0.10) g，腫瘤體積分別為(72.2±9.4)mm3、(44.2±5.1) mm3、(42.3±4.9) mm3、(27.9±2.5) mm3，鴉膽子油注射劑組、鴉膽子油納米乳組和冰片鴉膽子油納米組的腫瘤質(zhì)量抑制率分別為36.49%, 42.80%, 56.94%。
[0012]本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在:本發(fā)明提供了一種可通過血腦屏障的冰片鴉膽子油納米乳及其制備方法，制得冰片鴉膽子油納米乳粒徑分布均勻，油酸含量較高，穩(wěn)定性較好，對大鼠膠質(zhì)瘤具有較強的抑瘤作用，為鴉膽子油治療腦膠質(zhì)瘤劑型開發(fā)提供參考，為納米乳新型給藥 系統(tǒng)的研究提供實驗依據(jù)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1為油酸對照品、空白納米乳、鴉膽子油納米乳供試品溶液的GC色譜圖；A:油酸對照品，B:空白納米乳，C:鴉膽子油納米乳。
[0014]圖2為偽三元相圖篩選乳化劑和助乳化劑及與油相的比例；A:SolutolHS15和正丁醇，B:SolutolHS15 和 Labrasol ，C:Cremopher RH40 和正丁醇，D:Cremopher RH40 和Labrasol, a:Km=3: I, b:Km=3: 2, c:Km=l: I。
[0015]圖3為BBNE透射電鏡照片。
[0016]圖4為BBNE的粒徑分布。
[0017]圖5 為 BBNE 的 Zeta 電位。
[0018]圖6為各組瘤重對比情況；A:模型組，B:陽性組，C:鴉膽子油納米乳組，D =BBNE組。
[0019]圖7為各組瘤體積對比情況；A:模型組，B:陽性組，C:鴉膽子油納米乳組，D:BBNE組。
【具體實施方式】
[0020]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此:
實施例1:I材料 1.1儀器
島津GC-2010氣相色譜儀(日本島津公司)，JEM-1200EX透射電子顯微鏡(日本Hitachi公司),380 ZLS激光粒度測定儀(美國Nicomp公司),立體定位儀(日本Narishige公司)，Bio-RAD 680酶標儀(美國Bio-RAD公司)，ZEISS Axiovert 200熒光倒置顯微鏡(德國Carl Zeiss 公司)，Thermo Scientific Forma II 水套 CO2 培養(yǎng)箱(美國 Thermo 公司)，CP225D電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)，KQ5200DE型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)，HZ-92125恒溫振蕩器(江蘇太倉市科教器材廠)，DF-1OlS集熱式恒溫攪拌器(鞏義市英峪予華儀器廠)，HJ-6B多頭測速加熱攪拌機(金壇市金偉實驗儀器廠)，TGL-16B高速臺式離心機(上海安亭科學儀器廠)，pH儀(上海梅特勒-托利多儀器有限公司)。
[0021]1.2藥品與試劑
鴉膽子油(江西省吉水縣康民本草藥用油提煉廠，批號0110914)；
油酸對照品(中國食品藥品生物制品檢定所，批號111621-201004)
冰片(浙江中醫(yī)藥大學中藥飲片廠，批號101201)；
正己烷(美國TEDIA天地試劑公司，批號1203063)；
氟化硼乙醚(江蘇永華粗細化學品有限公司，批號20120901)；
卵磷脂(國藥集團化學試劑有限公司，批號20100601)；
Cremopher RH 40 (德國 BASF 公司，批號 79062488Q)；
Cremorpher EL (德國 BASF 公司，批號 61623988Q)；
SolutolHS15 (德國 BASF 公司，批號 27927024U)；
甘油(天津市永大化學試劑有限公司，批號20120308)；
PEG400 (上海浦東高南化工廠，批號:021032);
Labraso (法國 GATTEF0SSE 公司，批號 135760)；
肉豆蘧酸異丙酯IPM (阿拉丁化學試劑公司，批號47116)；
腦膠質(zhì)瘤細胞株(中國科學院上海細胞研究所);
胰蛋白酶(美國Gibco公司)；
DMEM高糖培養(yǎng)液(吉諾生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司)；
鴉膽子油注射乳(浙江九旭藥業(yè)有限公司，批號20120510)；
其他試劑均為分析純。
[0022]1.3實驗動物
清潔級Wistar大鼠，體重(28(T300) g，雄性，由浙江中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供，SCXK (滬2007- 0005)。所有動物實驗均按照浙江大學動物飼養(yǎng)和使用指南進行。
[0023]2 方法
2.1鴉膽子油GC分析方法
2.1.1鴉膽子油的衍生化方法鴉膽子油衍生化處理:取鴉膽子油適量，加正己烷10mL，精密量取5mL，置具塞試管中，用氮氣吹干，加入0.5mol X I/1 KOH甲醇2mL，于65°C水浴皂化25min，放冷加15%三氟化硼乙醚2mL，于65°C水浴甲酯化15min，冰浴5min，加正己烷2mL，振搖2min，加飽和NaCl溶液ImL,使溶液上浮至瓶頸，取上層，加0.5g無水Na2SO4,振搖脫水，吸取上清液，即得。
[0024]2.1.2色譜條件
色譜柱:StabiIwax-DA (30X0.25mm,0.25mm) ；FID 檢測器；進樣口溫度 250°C ;檢測器溫度250°C ;柱溫170°C ;升溫速率10°C Xmin—1，最終柱溫220°C，保溫3min ;載氣為氮氣，流速 0.SmLXmirT1 ;進樣量 0.5 μ L0
[0025]2.1.3對照品和供試品溶液的配制
精密稱取油酸對照品30mg，溶于IOmL正己烷，配制成含油酸3.0mgXmL—1的對照品貯備液。取冰片鴉膽子油納米乳適量，加0.5g無水硫酸鈉超聲破乳30min。用石油醚萃取三次(4mL、2mL、2mL)后,合并石油醚層,用氮氣吹干,加入正己燒2mL溶解,配制成供試品溶液。
[0026]2.1.4專屬性考察
取油酸對照品貯備液、空白納米乳、鴉膽子油納米乳供試品溶液分別按照“2.1.1”項下衍生化方法處理后進樣記錄色譜圖。
[0027]2.1.5標準曲線的制備
分別精密吸取油酸對照品貯備液0.5、1.0、1.5,2.0,2.5mL于IOmL容量瓶，然后按照“2.1.1”項下衍生化處理方法處理，分別制備成濃度為0.15,0.30,0.45,0.60,0.TSmgXmr1供進樣的對照品溶液。每個樣品取2μ L上樣，重復(fù)進樣6次，以峰面積A (mV*s)為縱坐標，濃度C (mgXmL—1)為橫坐標繪制標準曲線。
[0028]2.1.6精密度和回收率試驗
精密吸取對照品貯備液0.7,0.15,0.23mL于IOmL容量瓶，配制成低、中、高3個濃度分別為0.21,0.45,0.69 mgXmL—1的對照品溶液，然后按照“2.1.1”項下衍生化處理方法處理后進樣測定，每個濃度連續(xù)測定5次，連續(xù)測定5 d，計算日內(nèi)、日間精密度。分別取空白輔料適量，按相當于鴉膽子油中油酸含量的80%、100%、120%加入不同量的油酸對照品，按照“2.1.1”項下衍生化處理方法處理后進樣測定，平行測定3次，計算加樣回收率。
[0029]2.1.7穩(wěn)定性和重復(fù)性試驗
取同一樣品溶液室溫下放置，于0、2、4、8、12、24h測定，考察鴉膽子油穩(wěn)定性。量取鴉膽子油約20mg，6份，分別溶于IOmL正己烷，精密量取，按照“2.1.1”項下衍生化處理方法處理后進樣測定，計算RSD。
[0030]2.2冰片鴉膽子油納米乳的制備
2.2.1納米乳的制備方法
BBNE的制備采用轉(zhuǎn)相法，將乳化劑和助乳化劑加入油相中，攪拌均勻，然后向混合體系中緩慢滴加水相(去離子水)，邊加邊磁力攪拌(800 rXmirT1)，開始時，體系為黏度較小的澄清油相，加入水相后體系變混濁，當水相水加到臨界點時，體系會突然變?yōu)檎吵硗噶?，同時難以攪拌，此時為液晶相或凝膠相；繼續(xù)滴加水相并不斷攪拌，當水相加到一定量時，體系會突然變稀恢復(fù)澄清狀態(tài)；形成水包油(0/W)型納米乳，即所述冰片鴉膽子油納米乳。
[0031]2.2.2繪制偽三元相圖篩選處方
實驗中以肉豆蘧酸異丙酯(IPM)作為油相，將乳化劑和助乳化劑按一定質(zhì)量比(Km=3:1、3:2、1:1)混合，必要時水浴加熱使固體或者半固體乳化劑溶化溶解，將乳化劑與助乳劑攪拌混合均勻后成為混合乳化劑(MS);取IPM與冰片鴉膽子油(含1%冰片，將冰片溶于鴉膽子油)混合均勻(1:1)成為油相混合物(OS)。將MS與OS分別按質(zhì)量比(9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9)稱取MS與OS，分別置于小燒杯中，25°C下，恒溫磁力攪拌器攪拌使充分混勻。在攪拌狀態(tài)下，用裝有水相(去離子水)的微量注射器滴定以上的混合物體系，觀察可能發(fā)生的變化，記錄變“澄清透明”的相變化點及加入的水量。記錄不同的MS與OS的比例,用Origin 8.0軟件繪制偽三元相圖，比較納米乳區(qū)域面積的大小來進一步篩選冰片鴉膽子油納米乳最佳處方。
[0032]在前期的預(yù)實驗研究中，已經(jīng)篩選確定了乳化劑與助乳化劑的組合分別是SolutolHS15 與正丁醇、Solutol HS15 與 Labrasol、Cremopher RH與正丁醇、Cremopher RH與 Labrasolο
[0033]2.2.3形態(tài)、粒徑和Zeta電位的測定
取適量冰片鴉膽子油納米乳滴于銅網(wǎng)上，靜置10 min后用濾紙片吸干，再滴加2.0%磷鎢酸溶液于銅網(wǎng)上負染5 min，自然揮干，用透射電子顯微鏡觀察冰片鴉膽子油納米乳。采用激光粒度測定儀測定冰片鴉膽子油納米乳平均粒徑和Zeta電位。
[0034]2.2.4載藥量的測定
精密量取按照最優(yōu)處方自制得到的BBNE 2mL，6份，置于50mL具塞潔凈試管中，按照“2.1.3”和“2.1.1”項下方法處理后進樣測定計算BBNE的載藥量。
[0035]2.2.5穩(wěn)定性試驗
取按照最優(yōu)處方自制得到的BBNE適量，分別用滅菌注射用水、5%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉注射液稀釋觀察，并在不同時間點，測定其PH值及粒徑，測試稀釋穩(wěn)定性。取適量冰片鴉膽子油納米乳于3500 rXmirT1離心I h> 10000 rXmirT1離心20 min后，觀察形態(tài)，測定粒徑，測試離心穩(wěn)定性。取適量冰片鴉膽子油納米乳密封保存，于室溫下放置，分別于
1、2、3、4個月后觀察形態(tài)測定粒徑，測試長期穩(wěn)定性。
[0036]2.3冰片鴉膽子油納米乳對大鼠腦膠質(zhì)瘤抑瘤作用初步研究
2.3.1腦膠質(zhì)瘤大鼠模型的建立
健康Wistar雄性大鼠30只，體重28(T300g，參照文獻方法制作模型。用10%的水合氯醛腹腔注射麻醉。在立體定位儀引導下將微量加樣器中的IXlO6個XmL—1大鼠膠質(zhì)瘤細胞15 μ L細胞懸液緩慢注入大鼠右側(cè)尾狀核部位(針尖對準顱骨前因正中，將針尖向右移3mm、向后移1mm)。用骨臘封住頡骨開口，將頡頂皮膚縫合,用碘氟進行消毒。細胞接種完畢后，注意保持大鼠體溫和呼吸道通暢，予以側(cè)臥位放入鼠籠，直至大鼠恢復(fù)正?；顒雍惋嬍常曫B(yǎng)觀察三周。
[0037]2.3.2動物分組與給藥方案
選取生存狀況良好造模成功大鼠24只，隨機分為4組。A組:模型組(生理鹽水);B組:陽性組，鴉膽子油注射劑GmLXkg-1X(T1)5C組:鴉膽子油納米乳組(未加入冰片、其他同最優(yōu)處方，2 mLXkfXcT1，折合鴉膽子油量)；D組:冰片鴉膽子油納米乳組(按照最優(yōu)處方自制得到)(2 mLXkfXcT1，折合鴉膽子油量)。分別大鼠尾靜脈注射給藥，連續(xù)給藥一周，自由飲食飲水。
[0038]2.3.3抑瘤作用的評價
大鼠稱重后頸椎脫白處死，解剖大鼠，取出完整腦組織，分離腫瘤塊并稱重，將腫瘤塊用4%多聚甲醛固定，測量腫瘤長短徑，按照公式分別計算各組腫瘤體積、各組腫瘤抑制率。
[0039]腫瘤體積=a2XbX X6—1 (a為腫瘤短徑，b為腫瘤長徑)腫瘤抑制率=(模型組平均瘤重一給藥組平均瘤重)X模型組平均瘤重H X 100% (抑瘤率> 30%為腫瘤對藥物敏感)。
[0040]3 結(jié)果
3.1鴉膽子油衍生化GC分析方法
3.1.1專屬性考察
油酸對照品、空白納米乳、鴉膽子油納米乳供試品溶液氣相進樣得色譜圖(圖1)，可見雜質(zhì)峰與油酸峰分離較好，且峰形良好，測定干擾較小，專一性良好，油酸的出峰時間為
11.5min 左右。
[0041]3.1.2標準曲線和方法學考察結(jié)果
油酸在0.15~0.7 mgXrnL—1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，回歸方程:A = 346583C -3039.5，r = 0.9999。低、中、高3種濃度的回收率分別為99.8%、98.3%、99.4% ;日內(nèi)精密度RSD分別為0.14%、0.16%,0.5%，日間精密度RSD分別為1.1%、1.0%、1.5%。油酸的穩(wěn)定性RSD為1.24% ;重復(fù)性RSD為1.26%，均符合方法學要求。
[0042]3.2冰片鴉膽子油納米乳的制備
3.2.1最佳處方的確定
通過比較偽三元相圖的區(qū)域面積，可以得到Cremopher RH40為乳化劑與Labrasol為助乳化劑，且乳化劑和助乳化劑的Km=3:2時區(qū)域面積最大，最終篩選BBNE的處方以IPM為油相，Cremopher RH40為乳化劑與Labrasol為助乳化劑,且乳化劑和助乳化劑的Km值為3:2。最佳處方為:油相IPM 35%、鴉膽子油(含1%冰片)35%、乳化劑Cremopher RH40 18%、Labrasol 12%。
[0043]3.2.2外觀形態(tài)
BBNE負染后通過透射電鏡觀察形態(tài)，可見呈圓整球形、大小分布均勻、粒子相互之間分散無黏連。結(jié)果表明，按最佳處方成功制得的冰片鴉膽子油0/W型納米乳。
[0044]3.2.3粒徑及Zeta電位
BBNE平均粒徑(47.60±0.57)nm，PDI為(0.22±0.01 )，粒徑在納米乳的最佳粒徑范圍內(nèi)，粒徑分布范圍窄，利于納米乳體系的穩(wěn)定。
[0045]3.2.4油酸的含量
測定冰片鴉膽子油納米乳中的油酸含量為0.42 mgXmL'
[0046]3.2.5 穩(wěn)定性
考察了冰片鴉膽子油納米乳(按最佳處方制得)與注射溶劑配伍后的穩(wěn)定性、離心條件下穩(wěn)定性及長期穩(wěn)定性。在稀釋過程中納米乳的狀態(tài)仍保持澄清帶有淡藍色乳光的均勻透明狀態(tài)，且稀釋后的納米乳不分層、沒有藥物析出、無沉淀，說明其配伍穩(wěn)定性好，且PH值接近中性，符合靜脈注射的要求。在離心穩(wěn)定性試驗后，納米乳均能保持均勻透明的穩(wěn)定狀態(tài)。長期存放下，納米乳仍保持穩(wěn)定狀態(tài)，粒徑無明顯改變，納米乳穩(wěn)定性較好。
[0047]3.3冰片鴉膽子油納米乳對大鼠腦膠質(zhì)瘤抑瘤作用
稱取各組瘤重，A、B、C、D組的瘤重分別為(1.32±0.19) g，(0.84±0.08) g，(0.76±0.06) g，(0.57±0.10) g，(圖 6);計算 A、B、C、D 組的腫瘤體積分別為(72.2±9.4)mm3, (44.2±5.l)mm3，(42.3±4.9) mm3，(27.9±2.5) mm3 (圖 7) ;B、C、D 組的腫瘤質(zhì)量抑制率分別為36.49%，42.80%, 56.94%，結(jié)果表明B、C、D組對大鼠膠質(zhì)瘤均有抑制作用，具有統(tǒng)計學差異，且D組對大鼠膠質(zhì)瘤的抑制作用強于B、C組。
[0048]4 討論
鴉膽子中的脂肪酸特別是長碳鏈脂肪酸極性較強，高溫下不穩(wěn)定，易發(fā)生聚合、脫酸、裂解等副反應(yīng)，分析中易造成損失，難以直接進行氣相色譜分析。因此，對脂肪酸的色譜分析進行脂肪酸衍生化處理，本實驗采用三氟化硼乙醚進行甲酯化，在甲酯化的過程中，甲酯化時間和溫度的變化均對油酸的測定產(chǎn)生一定的影響，在甲酯化時間為15分鐘，甲酯化溫度為65°C時，出峰峰面積最大，并且隨著時間的延長和溫度的升高，峰面積反而減小，因此，為了達到較好的衍生化效果，注意選擇甲酯化時間和溫度。 [0049]研究中采用繪制偽三元相圖篩選乳化劑和助乳化劑，并確定最佳處方。在篩選處方中除了考慮納米乳形成的區(qū)域面積外，還應(yīng)該綜合考慮乳化劑和助乳化劑用量少、粒徑小、乳化速度快、穩(wěn)定性高的原則。偽三元相圖相對于正交設(shè)計和均勻設(shè)計篩選處方，雖然試驗次數(shù)多，但是精度高，具有良好的預(yù)測性，可以直接獲取較佳處方。相對于星點設(shè)計效應(yīng)面優(yōu)化法，仍有一定的缺點，特別是星點設(shè)計效應(yīng)面優(yōu)化法所建立的數(shù)學模型描繪效應(yīng)面，可以通過在較優(yōu)區(qū)域的多個效應(yīng)所選擇的較佳條件進行疊加，縮小較佳條件范圍，因此BBNE處方可以運用星點設(shè)計效應(yīng)面優(yōu)化法做進一步的研究。研究中所制備BBNE粒徑小、穩(wěn)定性高、載藥量大，可以歸功于處方中IPM油相，能夠?qū)Ⅷf膽子油相溶，使藥物與各輔料相互溶解，從而增加系統(tǒng)的含藥量；選擇的Cremopher RH40和Labrasol,乳化能力強,納米乳粒徑小，保持很聞的穩(wěn)定性。
[0050]實驗初步考察BBNE的抑瘤作用，BBNE相對于鴉膽子油注射乳和鴉膽子油納米乳，具有更強的抑瘤作用，初步驗證冰片可以運用于治療腦膠質(zhì)瘤劑型設(shè)計中達到“引藥上行”的功效，可能由于冰片能夠促進藥物跨血腦屏障，增加藥物腦部靶向性，提高藥物的治療效果，在后期將做進一步藥效研究。
【權(quán)利要求】
1.一種冰片鴉膽子油納米乳，主要由質(zhì)量配比如下的原料以轉(zhuǎn)相法制得: 肉豆蘧酸異丙酯30-40份 含0.5%~2.0%冰片的鴉膽子油30-40份 乳化劑 Cremopher RH4015~20 份 助乳化劑Labrasol10~15份。
2.如權(quán)利要求1所述的冰片鴉膽子油納米乳，其特征在于其主要原料質(zhì)量組成如下: 肉豆蘧酸異丙酯35% 含1.0%冰片的鴉膽子油35% 乳化劑 Cremopher RH4018% 助乳化劑Labrasol12%。
3.權(quán)利要求1或2所述的冰片鴉膽子油納米乳的制備方法，所述方法包括: 油相制備:將配方量的含冰片的鴉膽子油、乳化劑和助乳化劑加入肉豆蘧酸異丙酯中，攪拌均勻，得到油相； 水相制備:以去離子水作為水相； 納米乳制備:向所得油相中緩慢滴加水相，邊滴加邊磁力攪拌，油相和水相的混合體系由澄清變?yōu)榛鞚嵩僮優(yōu)檎吵恚?繼續(xù)滴加并攪拌直至最終恢復(fù)澄清，即得所述冰片鴉膽子油納米乳。
【文檔編號】A61K9/107GK103610711SQ201310589308
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月21日
【發(fā)明者】李范珠, 王國偉, 徐駿軍, 李穎芳, 魏穎慧, 郭曼曼, 徐秀玲 申請人:浙江中醫(yī)藥大學