專利名稱：一種含有鴉膽子油的微乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有鴉膽子的微乳及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鴉膽子油為苦木科植物鴉膽子的干燥成熟果實(shí)中提取得到的脂
肪油。其中主要含85%三油酸甘油脂，以及飽和或不飽和脂肪酸。用 其制得的鴉膽子油乳劑能透過血腦屏障，在腦內(nèi)產(chǎn)生較高的濃度，并能 使顱內(nèi)壓下降。鴉膽子油不僅用于治療肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移、肝癌、胃 癌和乳腺癌等多種惡性腫瘤，還可用于治療慢性胃炎、結(jié)腸炎和尖銳 濕疣等非腫瘤疾病。
聚乙二醇硬脂酸酯15 (SolutolHS15)是一種聚乙二醇(PEG) 十二羥基硬脂酸鋰，室溫下外觀為淡黃白的糊劑。該品已通過注射藥 物應(yīng)用驗(yàn)證，并已被收錄在德國藥典中，而且將通過美國和歐洲藥典 的審定。SolutolHS 15是一種極低毒性的乳化劑。SolutolHS 15具有 低溶血作用和較高的生理耐受性。這種乳化劑還有一個(gè)積極的效應(yīng)就 是逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)多種抗癌藥物的抗藥性。
現(xiàn)有技術(shù)中將鴉膽子油應(yīng)用于制備抗癌藥物，毒性與不良反應(yīng)明 顯，而且制劑穩(wěn)定性不夠，制成的微乳劑一般不能使用12rC蒸汽滅 菌，其制備過程的安全性較低，且成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有鴉膽子油的微乳。 本發(fā)明的另一 目的是提供上述含有鴉膽子油的微乳的制備方法。所述的含有鴉膽子油的每100ml微乳中所含的組分的重量為 鴉膽子油 0.5~20g， 油相 l~15g， 乳化劑 0.5~20g， 助乳化劑 0.5~10g， 注射用水 余量。 所述的油相優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯或中鏈脂肪酸三甘油酯。 所述的乳化劑優(yōu)選大豆磷酯、波洛沙姆188或Solutol HS 15中 的一種或一種以上的混合物。所述的助乳化劑優(yōu)選山梨醇、甘油、葡萄糖或甘露醇。 將精制的鴉膽子油與乳化劑，助乳化劑及油相配伍制成具有抗腫 瘤作用的微乳制劑。將微乳制劑的粒徑范圍控制在10~200nm，最佳 粒徑在lOOnm左右。本發(fā)明所述的上述微乳的制備方法包括以下步驟(1) 將乳化劑、助乳化劑和水在20 6(TC下用以每分鐘 2000~20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至均勻透明；(2) 將鴉膽子油及油相在20~60°C的以每分鐘2000-20000轉(zhuǎn)的 轉(zhuǎn)速攪拌至混合均勻；(3) 將步驟(2)混合均勻的溶液加入到步驟(1)的透明溶液 中，以每分鐘2000-20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至均勻分散得到初乳；(4)向初乳中加入預(yù)熱至20-6(TC的注射用水并勻化。 制得的微乳取樣測(cè)定粒徑，其粒徑范圍在10~100nm為合格。 本發(fā)明所述制備方法中步驟(4)的溶液經(jīng)制藥工業(yè)中的常規(guī)程 序勻化、分裝和滅菌即可得到含有鴉膽子油的微乳注射劑。本發(fā)明與已有技術(shù)相比，具有以下有益效果本發(fā)明所述的微乳 所采用的原料處方中將Solutol HS 15作為乳化劑，并可以與波洛沙 姆188及卵磷脂混合使用，制備的微乳毒副作用低，物理穩(wěn)定性好， 制成的微乳劑可以使用12rc蒸汽滅菌，制備的微乳安全性高，成本 低，同時(shí)提高了患者使用微乳的安全性，也更好地發(fā)揮了鴉膽子油的 抗癌作用。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1每lOOmL微乳包含有0.5g鴉膽子油，lg肉豆蔻酸異丙酯,5g大 豆磷脂，5g的波洛沙姆188， 0.5g的甘露醇，其余為注射用水。微乳 粒徑分布在10~100nm，用于靜脈注射。 實(shí)施例2每100mL微乳包含有10g鴉膽子油，10g肉豆蔻酸異丙酯，0.5g 大豆磷脂，10g的SolutolHS 15， 5g的山梨醇、甘油、葡萄糖、甘露 醇，其余為注射用水。微乳粒徑分布在10~100nm，用于靜脈注射。 實(shí)施例3每100mL微乳包含有20g鴉膽子油，15g肉豆蔻酸異丙酯，10g SolutolHS 15， 5g的山梨醇、甘油、葡萄糖、甘露醇，其余為注射用水。微乳粒徑范圍分布在10~100nm，用于靜脈注射。 實(shí)施例4波洛沙姆188和大豆磷脂作乳化劑
(1) 稱量3g大豆磷脂，9g波洛沙姆188， 10g甘露醇及適量的 水在6(TC的條件下用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至均 勻透明；
(2) 稱量3g中鏈脂肪酸甘油三酯，10g鴉膽子油在60°C的條件 下用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至混合均勻；
(3) 將混合均勻的中鏈脂肪酸甘油三酯和鴉膽子油加入到(1) 步驟中的透明溶液中，用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至 均勻分散得到初乳；
(4) 向初乳中加入預(yù)熱至6(TC的注射用水至100mL，再用高壓 納米均質(zhì)機(jī)勻化3次，取樣測(cè)定粒徑，測(cè)得其粒徑范圍為10~100nm。
將微乳分裝，于105'C滅菌45分鐘，即得注射劑。 實(shí)施例5 Solutol HS 15和大豆磷脂作乳化劑
(1) 稱量3g大豆磷脂，3g Solutol HS 15， 2g山梨醇及適量的 水在室溫的條件下用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至均 勻透明；
(2) 稱量2g中鏈脂肪酸甘油三酯，10g鴉膽子油在室溫的條件 下用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至混合均勻；
(3) 將混合均勻的中鏈脂肪酸甘油三酯和鴉膽子油加入到(1) 步驟中的透明溶液中，用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至 均勻分散得到初乳；(4)向初乳中加入注射用水至100mL，再用高壓納米均質(zhì)機(jī)勻 化3次，取樣測(cè)定粒徑，測(cè)得其粒徑范圍為10 100nrn。 將微乳分裝，于105"C滅菌45分鐘，即得注射劑。 實(shí)施例6 Solutol HS 15作乳化劑(1) 稱量6g Solutol HS 15， 2g山梨醇與適量的水在室溫的條件 下用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至均勻透明；(2) 稱量3g中鏈脂肪酸甘油三酯，10g鴉膽子油在室溫的條件 下用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至混合均勻；(3) 將混合均勻的中鏈脂肪酸甘油三酯和鴉膽子油加入到(1) 步驟中的溶液中，用高速勻質(zhì)機(jī)以每分鐘20000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌至均勻 分散；(4) 向上述制備的初乳中加入注射用水至100mL，再用高壓納 米均質(zhì)機(jī)勻化3次，取樣測(cè)定粒徑，測(cè)得其粒徑范圍為10~100nm。將微乳分裝，于12rC滅菌15分鐘，即得注射劑。
權(quán)利要求
1、一種含有鴉膽子油的微乳，其特征在于所述每100ml微乳中所含的組分的重量為鴉膽子油 0.5～20g，油相 1～15g，乳化劑 0.5～20g助乳化劑 0.5～10g，注射用水 余量。
2、 如權(quán)利要求1所述的微乳，其特征在于所述的油相是肉豆蔻 酸異丙酯或中鏈脂肪酸三甘油酯。
3、 如權(quán)利要求1所述的微乳，其特征在于所述的乳化劑是大豆 磷酯、波洛沙姆188或聚乙二醇硬脂酸酯15中的一種或一種以上的 混合物。
4、 如權(quán)利要求1所述的微乳，其特征在于所述的助乳化劑是山 梨醇、甘油、葡萄糖、乙醇或甘露醇。
5、 如權(quán)利要求1所述的微乳，其特征在于所述微乳粒徑范圍是 10~200nm。
6、 一種權(quán)利要求1所述微乳的的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 將乳化劑、助乳化劑和水在20 6(TC下攪拌至均勻透明；(2) 將鴉膽子油及油相在20 6(TC下攪拌，混合均勻；(3) 將步驟(2)混合均勻的溶液加入到步驟(1)的透明溶液中，攪拌均勻，得到初乳；(4)向初乳中加入預(yù)熱至20 6(TC的注射用水并勻化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有鴉膽子油的微乳，每100ml微乳中所含的組分的重量為鴉膽子油0.5～20g，油相1～15g，乳化劑0.5～20g，助乳化劑0.5～10g，余量為注射用水。本發(fā)明還公開了上述微乳的制備方法，包括步驟將乳化劑、助乳化劑混勻至透明；將鴉膽子油及油相混勻；再將二者混勻乳化；用水補(bǔ)至全量后勻化即得。本發(fā)明還公開了上述微乳在制藥中的應(yīng)用，用于制備靜脈注射用抗癌藥。本發(fā)明的技術(shù)方案提高了已有技術(shù)中微乳及其藥物制劑的生物利用度和穩(wěn)定性，能更好地發(fā)揮鴉膽子油的抗癌作用。
文檔編號(hào)A61K47/26GK101288682SQ20081002863
公開日2008年10月22日 申請(qǐng)日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者飛 喬, 帆 楊 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院