一種卟吩類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種卟吩類化合物及其制備方法和應(yīng)用，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：將5-(4'-苯酚)-10,15,20-三苯基卟啉中加入有機(jī)溶劑中，攪拌溶解，再加入溴化1-（6'-溴己基）-3-甲基吡啶銨和堿,氮?dú)獗Ｗo(hù)下，80℃-85℃保持6-8h，反應(yīng)結(jié)束后，萃取，洗滌，干燥，靜置，分離提純，即得。卟吩類化合物在制備光動力抗腫瘤藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)明確、制備簡單，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其具有在醫(yī)藥領(lǐng)域良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種卟吩類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物的制備及其應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種卟吩類化合物及其制備和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]光動力治療(Photodynamic Therapy, F1DT)是一種治療惡性腫瘤的新方法。自問世至今的幾十年來，PDT在癌癥的臨床治療中已取得了令人矚目的成就，以其有效、安全、副作用小、可協(xié)同性、可重復(fù)性和相對低成本等優(yōu)點(diǎn)脫穎而出，并且在腫瘤的治療中顯示出很強(qiáng)的生命力，為中晚期、特別是無法(或拒絕)采用傳統(tǒng)方法治療的癌癥患者提供了一個(gè)機(jī)會，增加了一種治療手段(Ackroyd R et al., Photochem Photobiol, 74(5):656,2001)。
[0003]光動力療法的原理是光敏劑被靶細(xì)胞吸收后，在一定波長激光照射下，從基態(tài)(S。)躍遷到激發(fā)態(tài)(S1),通過系間串躍(Intersystem Crossing)進(jìn)一步躍遷到三線態(tài)激發(fā)態(tài)(T1),處于三線態(tài)的光敏劑與周圍分子發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生高氧化活性的自由基(如單線態(tài)氧)，殺傷靶細(xì)胞；并破壞照射區(qū)域血管，阻斷靶細(xì)胞營養(yǎng)和氧供給；同時(shí)激發(fā)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致腫瘤壞死(H.B.Van den Bergh et al., Lasers Opthalmol.183 - 195, 2003)。
[0004]在光動力治療中，光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁而起著決定性的作用。光敏劑是以1993年在荷蘭上市的第一個(gè)光敏劑Photofrin II (M.A.Biel et al., Photochem.Photobiol.83:1063 - 1068，2007)為代表，其適應(yīng)癥為腫瘤，雖然在臨床上療效肯定，但仍有不足之處:成分復(fù)雜，組成不定，排泄緩慢，需長時(shí)間避光防止皮膚光敏感作用(Huo Yanet al., Chin J LaserMed Surg, I (15):48-55，2006)。
[0005]因此，為了克服已有光敏劑的一些缺點(diǎn)，近年來，人們一直致力于尋找更理想的光敏劑。`
[0006]卟吩類化合物經(jīng)被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其擴(kuò)散效率隨胞外pH值降低而提高(AnaP.Castanoa et al., Photodiagnosis and Photodynamic Therapyl:279—293,2004)。通常，正常組織與腫瘤組織具有不同的PH值(分別為7.0~8.0、5.85~7.68);且腫瘤組織隨代謝加速其胞外PH值降低。因此，卟吩可更多地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，完成在腫瘤組織中的優(yōu)先聚集。該類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，有較高的純度，較好的光熱穩(wěn)定性，紅光區(qū)的吸收較強(qiáng)，體內(nèi)存留時(shí)間短；通過對卟吩結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾可以調(diào)節(jié)光敏劑的疏水分配系數(shù)(ChoiC.F.et al.，Org Biomol Chem, 6 (12): 2173-2181，2008)，有利于光敏劑在病變組織的吸收和聚積，是較為理想的光敏劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種卟吩類化合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)明確、制備簡單，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其具有在醫(yī)藥領(lǐng)域良好的應(yīng)用前景。
[0008]本發(fā)明的一種卟吩類化合物，所述卟吩類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種卟吩類化合物，其特征在于:所述卟吩類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
2.一種如權(quán)利要求1所述的卟吩類化合物的制備方法，包括: 將5-(4’_苯酚)-10，15，20-三苯基卟啉加入有機(jī)溶劑中，攪拌溶解，再加入溴化1- (6’ -溴己基)-3-甲基吡啶銨和堿，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，80°C -85 V保持6_8h，TLC監(jiān)測原料點(diǎn)消失，反應(yīng)結(jié)束，加水溶解，萃取，洗滌，干燥，靜置，分離提純，即得溴化1-[6’ _[4〃_(10〃’，15"，，20"，-三苯基卟吩-5〃’ -)苯氧基]己基]_3_甲基吡啶銨；其中5-(4’_苯酚)-10，15，20-三苯基卟啉、有機(jī)溶劑、溴化1- (6’_溴己基)-3-甲基吡啶銨、堿的摩爾比為3:30:7:7。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種卟吩類化合物的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺DMF或1，4- 二氧六環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種卟吩類化合物的制備方法，其特征在于:所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種卟吩類化合物的制備方法，其特征在于:所述分離提純?yōu)橹鶎游鎏峒?，柱層析中的填充劑為硅膠，淋洗劑是體積比為10:1~1:1的二氯甲烷、甲醇的混合溶液。
6.—種如權(quán)利要求1所述的卟吩類化合物在制備光動力抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K41/00GK103570732SQ201310525057
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】陳志龍, 張莉君, 丁海林, 丁予章, 卞俊, 鮑蕾蕾, 張海飛, 嚴(yán)懿嘉, 鄭皓, 萬娜, 鄭慧玲, 朱偉波 申請人:東華大學(xué), 陳志龍, 丁予章