黑皮質(zhì)素受體配體的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及根據(jù)式(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1的化合物，和其可藥用鹽，其作為一種或多種黑皮質(zhì)素受體的配體，涉及使用此類(lèi)化合物治療哺乳動(dòng)物的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】黑皮質(zhì)素受體配體
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年7月10日、發(fā)明名稱(chēng)為“黑皮質(zhì)素受體配體”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200910174061.9的分案申請(qǐng)，其中中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200910174061.9為發(fā)明名稱(chēng)為“黑皮質(zhì)素受體配體”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200680032423.5 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2006/026586)的分案申請(qǐng)。
[0002]發(fā)明背景
[0003]本發(fā)明涉及肽，其是一種或多種黑皮質(zhì)素受體(MC-R)的配體，涉及所述肽的可藥用鹽，涉及使用此類(lèi)肽治療哺乳動(dòng)物的方法，還涉及包含所述肽的有用的藥物組合物。 [0004]黑皮質(zhì)素屬于調(diào)節(jié)肽家族，其通過(guò)激素原阿片皮質(zhì)素原(P0MC; 131個(gè)氨基酸長(zhǎng))的翻譯后加工形成。POMC被加工成三類(lèi)激素:黑皮質(zhì)素、促腎上腺皮質(zhì)激素，和多種內(nèi)啡月太(例如，促脂解素)(Cone,等人，Recent Prog.Horm.Res., 51:287-317, (1996);Cone 等人，Ann.N.Y.Acad.Sc1., 31:342-363，(1993))。
[0005]已經(jīng)在多種正常化人組織中發(fā)現(xiàn)了黑皮質(zhì)素，所述組織包括腦、腎上腺、皮膚、睪丸、脾臟、腎、卵巢、肺、甲狀腺、肝臟、結(jié)腸、小腸和胰腺(Tatro, J.B.等人，Endocrinol.121:1900-1907(1987) ;Mountjoy, K.G.等人，Science257:1248-1251 (1992) ; Chhajlani, V.等人，F(xiàn)EBS Lett.309:417-420 (1992) ; Gantz, 1.等人 J.Biol.Chem.268:8246-8250 (1993)和Gantz, 1.等人，J.Biol.Chem.268:15174-15179 (1993))。
[0006]已經(jīng)表明黑皮質(zhì)素肽顯示出多種生理活性，包括行為和記憶的控制、影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和解熱性質(zhì)，以及影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。除了它們對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能(促腎上腺皮質(zhì)素，ACTH)和黑素細(xì)胞(促黑激素，MSH)的公知的作用外，還已經(jīng)表明黑皮質(zhì)素控制心血管系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、溫度調(diào)節(jié)和釋放其他神經(jīng)元介質(zhì)物質(zhì)，包括催乳素、促黃體素和生物胺類(lèi)(De ffied, D.等人，Methods Achiev.Exp.Pathol.15:167-199 (1991) ; De ffied, D.等人，Physiol.Rev.62:977-1059 (1982) ; Guber, K.A.等人，Am.J.Physiol.257: R681-R694 (1989) ; Walker J.M.等人，Science210:1247-1249 (1980) ; Murphy, Μ.T.等人，Science221:192-193(1983);Ellerkmann, E.等人,Endocrinol.130:133-138(1992)和 Versteeg, D.H.G.等人，Life Sc1.38:835-840(1986))。
[0007]還已經(jīng)表明黑皮質(zhì)素的結(jié)合位點(diǎn)分布在許多不同的組織類(lèi)型中，包括淚腺和下頜下腺、胰腺、脂肪、膀胱、十二指腸、脾臟、腦和性腺組織以及惡性黑素瘤腫瘤中。迄今已經(jīng)表征了五種黑皮質(zhì)素受體(MC-R)。這些包括黑素細(xì)胞特異性受體(MCl-R)J^i腺皮質(zhì)特異性ACTH受體(MC2-R)、黑皮質(zhì)素-3 (MC3-R)、黑皮質(zhì)素_4 (MC4-R)和黑皮質(zhì)素-5受體(MC5-R)。所有的黑皮質(zhì)素受體都應(yīng)答肽激素類(lèi)別的促黑激素(MSH) (Cone, R.D.等人，Ann.N.Y.Acad.Sc1.，680:342-363 (1993) ; Cone, R.D.等人，Recent Prog.Horm.Res.，51:287-318(1996))。
[0008]在本領(lǐng)域中稱(chēng)作黑素細(xì)胞刺激激素受體(MSH-R)、促黑素細(xì)胞激素受體或者黑皮質(zhì)素_1受:體的MCl-R是315個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，其屬于G-蛋白偶聯(lián)受:體家族。MCl-R是MSH和ACTH的受體。MCl-R的活性由G-蛋白介導(dǎo)，其激活腺苷酸環(huán)化酶。在黑素細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)組織以及多種其他組織中發(fā)現(xiàn)MCl-R受體，所述其他組織如腎上腺、白細(xì)胞、肺、淋巴結(jié)、卵巢、睪丸、垂體、胎盤(pán)、脾臟和子宮。MC2-R也稱(chēng)作促腎上腺皮質(zhì)素受體(ACTH-R)，是在黑素細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)組織中發(fā)現(xiàn)的297個(gè)氨基酸的跨膜蛋白。MC2-R介導(dǎo)ACTH的促腎上腺皮質(zhì)效果。在人類(lèi)中，MC3-R是在腦組織中發(fā)現(xiàn)的360AA蛋白質(zhì)；在小鼠和大鼠中，MC3-R是323AA蛋白質(zhì)。MC4-R是332個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，其也在腦以及胎盤(pán)和腸組織中表達(dá)。MC5-R是在腎上腺、胃、肺和脾臟中表達(dá)的325個(gè)氨基酸的跨膜蛋白并且在腦中以極低水平表達(dá)。MC5-R也在三層腎上腺皮質(zhì)中，主要在產(chǎn)生醛固酮的球狀帶細(xì)胞中表達(dá)。
[0009]然而，這五種已知的黑皮質(zhì)素受體的功能不同。例如，MCl-R是G蛋白偶聯(lián)的受體，其調(diào)節(jié)應(yīng)答α-MSH (MC1-R的強(qiáng)烈激動(dòng)劑)的色素形成。MCl-R受體的激動(dòng)導(dǎo)致刺激黑素細(xì)胞，其引起真黑色素和增加皮膚癌癥的危險(xiǎn)。MCl-R的激動(dòng)還具有神經(jīng)學(xué)作用。MC2-R活性的刺激可以導(dǎo)致腎上腺組織癌。最近的藥理學(xué)證明已經(jīng)確定重要的MC4-R受體是分別為黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑和拮抗劑報(bào)道的減食欲和促進(jìn)食欲作用的主要介體。MC3-R和MC5-R的激動(dòng)作用還未知。
[0010]對(duì)黑皮質(zhì)素(MC-R)受體作為設(shè)計(jì)用于治療體重紊亂如肥胖和惡病質(zhì)的新的治療劑的靶標(biāo)存在極大的興趣。遺傳學(xué)和藥理學(xué)證據(jù)將主要的MC4-R受體指向?yàn)橹饕锇蜆?biāo)(Giraudo, S.Q.等 A , Brain Res., 809:302-306(1998);Farooqi, 1.5.等A ,NE J Med., 348:1085-1095(2003) ; MacNei I, D.J.等人，Eu.J.Pharm.，44:141-157(2002) ;MacNeil, D.J.等 A , Eu.J.Pharm., 450:93-109 (2002) ; Kask, A.等人，NeuroReport, 10:707-711 (1999))。當(dāng)前使用受體選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的進(jìn)展證明黑皮質(zhì)素受體激活，尤其是MC4-R的治療潛力。
[0011]激活一種或多種黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或者其他配體化合物將可以用于治療需要其或者處于其危險(xiǎn)中的多種適應(yīng)癥，包括急性和慢性炎性疾病，如全身炎癥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，613，874; Catania, A .等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，炎性腸病(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，713，487; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，腦炎癥(Catania, A.等人，Pharm.Rev.,56:1-29(2004))，膿毒癥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,613,874;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)
6,713, 487; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))和膿毒性休克(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004));具有自身免疫組分的疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，713, 487; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29(2004))，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004)，Getting, S.J.等人，Curr.0pin.1nvestig.Drugs, 2:1064-1069 (2001)),和多發(fā)性硬化((美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，713，487);伴隨著體重增長(zhǎng)的代謝疾病和醫(yī)學(xué)狀況如肥胖癥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874;美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6, 600, 015; Fehm, H.L.等人,J.Cl in.End0.&Metab., 86:1144-1148 (2001) ; Hansen, Μ.J.等人，Brain Res., 1039:137-145 (2005) ; Ye, Z.等人，P印tides, 26:2017-2025 (2005);Farooqi, 1.S.等人，NE J Med.，348:1085-1095 (2003) ;MacNei 1，D.J.等人，Eu.J.Pharm.,44:141-157(2002) ; MacNei 1，D.J.等人，Eu.J.Pharm.，450:93-109 (2002) ; Kask, A.等人,NeuroReport, 10:707-711 (1999);Schwartz, M.ff., J.Clin.1nvest.,108:963-964 (2001), Gura, T., Science, 287:1738-1740 (2000), Raff in-Sanson, M.L., Eu.J.End0., 144: 207-208 (2001), Hamilton, B.S.等人，Obesity Res.10:182-187 (2002))，進(jìn)食障礙(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，720，324;Fehm, H.L.等人，J.Clin.End0.&Metab.，86:1144-1148(2001) ;Pontillo, J.等人,Bioorganic&Med.Chem.Ltrs., 15:2541-2546(2005))和普-威綜合征(GE, Y.等人，Brain Research, 957:42-45 (2002));伴隨著體重減輕的代謝疾病和醫(yī)學(xué)狀況，如厭食癥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，613，874; Wisse, B.R.等人，End0.，142:3292-3301 (2001))，貪食癥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，720，324)，艾滋病消瘦(Marsilje, T.H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett., 14:3721-3725(2004);Markison, S.等人,Endocrinology, 146:2766-2773 (2005))，惡病質(zhì)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，613，874; Lechan, R.M.等人，End0.，142:3288-3291 (2001);Pontillo, J.等 A , Bioorganic&Med.Chem.Ltrs., 15:2541-2546 (2005)),癌惡病質(zhì)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，639，123)和虛弱老人消瘦(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，639，123);糖尿病(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487)和糖尿病相關(guān)的疾病和糖尿病的并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，525，019);瘤性增生(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，713，487)如皮膚癌(Sturm, R.A.，Melanoma Res.，I2:405-416 (2002) ; Bastiens, Μ.T.等人，Am.J.Hum.Genet.，68:884-894 (2001))，和前列腺癌(Luscombe, C.J.等人，British J.Cancer, 85:1504-1509 (2001);生殖或性醫(yī)學(xué)狀況，如子宮內(nèi)膜異位癥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487)和女性中子宮出血(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，性功能障礙(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，720，324;Van der Ploeg, L.H.T.等人，PNAS, 99:11381-11386 (2002), Molinoff, P.B.等人,Ann.N.Y.Acad.Sc1., 994:96-102 (2003), Hopps, C.V.等人,BJU International, 92:534-538 (2003)),勃起功能障礙((美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6, 613, 874; Diamond, L.E.等人，Urology, 65:755-759 (2005)，Wessells, H.等 A , Int.J.1mpotence Res., 12:S74-S79(2000), Andersson, K-E.等人，Int.J.1mpotence Res., 14:S82-S92 (2002), Bertolini, A.et.al., Sexual Behavior:Pharmacology andBiochemistry, Raven Press, NY, p 247-257(1975);ffessells, H.等人,Neuroscience,118:755-762(2003),ffessells,H.等人,Urology, 56:641-646(2000), Shadiack,A.M.等人，Society for Neuroscience Abstract, (2003);ffessells, H.等人，J.Urology, 160:389-393 (1998), Rosen, R.C.等人，Int.J.1mpotence Res.，16:135-142 (2004),ffessells,H.等人，Peptides, 26:1972-1977 (2005))和女性中降低的性反應(yīng)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，713，487; Fourcroy, J.L.，Drugs, 63:1445-1457 (2003));治療或者損傷器官引起的疾病或病癥如器官移植排斥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487; Catania，A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，缺血和再灌注損傷(Mioni, C.等人，Eu.J.Pharm.，477:227-23`4(2003) ; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，脊髓損傷治療和加速傷口愈合(Sharma H.S.等人,Acta.Nerochir.Suppl., 86:399-405 (2003) ; Sharma H.S., Ann.N.Y.Acad.Sc1.1053:407 - 421(2005);美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，525,019),以及化學(xué)療法、放射療法、暫時(shí)或者永久固定術(shù)(Harris, R.B.等人，Physiol.Behav.，73:599-608 (2001))或透析引起的體重減輕；心血管病或者病癥，如出血性休克(Catania, A.等人，Pharm.Rev.,56:1-29(2004)),心源性休克(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，低血容量性休克(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，心血管病癥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)和心性惡液質(zhì)(Markison, S.等人，Endocrinology, 146:2766-2773(2005);肺部疾病或病癥，如急性呼吸窘迫綜合征(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，350，430; Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29 (2004))，慢性阻塞性肺病(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487)，哮喘(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487)和肺纖維化;增強(qiáng)免疫耐受(Luger, T.A.等人，Pathobiology, 67:318-321 (1999))和抵抗對(duì)免疫系統(tǒng)的攻擊，如與某些變應(yīng)原相關(guān)的攻擊(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487)或器官移植排斥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，713, 487;Catania, A.等人，Pharm.Rev.，56:1-29(2004));皮膚病和狀況如銀屑病的治療(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487)，皮膚色素沉著衰竭(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，713，487;Ye，Z.等人，Peptides, 26:2017-2025 (2005))，痤瘡(Hatta, N.等人，J.1nvest.Dermatol.,116:564-570(2001) ;Bohm, Μ.等人，J.1nvest.Dermatol.，118: 533-539 (2002))，瘢痕疙瘩形成(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，525，019)和皮膚癌(Sturm, R.A.，Melanoma Res., 12:405-416 (2002) ; Bastiens, Μ.T.等人，Am.J.Hum.Genet.，68:884-894 (2001));行為、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者神經(jīng)元狀況和病癥，如焦慮(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，720，324;Pontillo，J.等人，Bioorganic&Med.Chem.Ltrs.，15:2541-2546(2005))，抑郁癥(Chaki，S.等人，Peptides, 26:1952-1964(2005)，Bednarek, Μ.A.等人，Expert Opinion Ther.Patents, 14:327-336 (2004);美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，720，324)，記憶和記憶功能障礙(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6, 613, 874; Voisey, J.等人，Curr.DrugTargets, 4:586-597 (2003)),調(diào)節(jié)疼痛感覺(jué)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，613, 874;Bertolini, A.等人，J.Endocrinol.1nvest., 4:241-251 (1981) ;Vrinten, D.等人,J.Neuroscience, 20:8131-8137 (2000))和治療神經(jīng)性疼痛(Pontillo, J.等人，Bioorganic&Med.Chem.Ltrs.，15:2541-2546 (2005));與飲酒、酒精濫用和/或酒精中毒有關(guān)的病癥和疾病(W005/060985;Navarro, M.等人，Alcohol Clin.Exp.Res.，29:949-957(2005));和腎病癥或疾病，如腎病性惡病質(zhì)的治療(Markison, S.等人，Endocrinology, 146:2766-2773(2005))或鈉尿排泄(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，613，874)。
[0012]激活一種或多種黑皮質(zhì)素受體的配體化合物將可以用于調(diào)節(jié)需要其的受試者中的多種正?；蛘邇?nèi)穩(wěn)態(tài)活性，包括甲狀腺素釋放(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，醛固酮合成和釋放(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，體溫(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，血壓(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，心率(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，血管緊張度(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，腦血流(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613 ，874)，血糖水平(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，骨代謝、骨形成或發(fā)育(Dumont, L.Μ.等人，Peptides, 26:1929-1935 (2005)，卵巢重量(美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，613，874)，胎盤(pán)發(fā)育(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，催乳素和FSH分泌(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，分娩(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，精子發(fā)生(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，皮脂和外激素分泌(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，神經(jīng)保護(hù)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)
6,639, 123)和神經(jīng)生長(zhǎng)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)以及調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)，學(xué)習(xí)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)和其他行為(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，613，874)。
[0013]因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供黑皮質(zhì)素受體的配體，其顯示出比天然的黑皮質(zhì)素受體配體更大的穩(wěn)定性和對(duì)黑皮質(zhì)素受體的選擇性。
[0014]發(fā)明概述
[0015]一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物:
[0016](R2R3) -A1-C (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9) -A10-R1
[0017]其中:
[0018]A1 是 Acc、HN- (CH2) m-C (0)、L-或 D-氨基酸，或缺失;
[0019]A2 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp,或 Glu;
[0020]A3 是 Gly、Ala、β -Ala、Gaba, Aib、D-氨基酸，或缺失;
[0021]八4是把8、2-?&1、3-?&1、4-?&1、丁&2、2-1111、3-1111，或(X11X2,X3, X4, X5) Phe;
[0022]A5 是 D-Phe、D-l-Nal、D_2_Nal、D-Trp, D-Bal, D- (X1, X2, X3, X4, X5) Phe, L-Phe 或D- (Et)Tyr;[0023]A6 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn,或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (O);
[0024]A7 是 Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp, D-l-Nal、D_2_Nal、D-Bal 或 D-Bip;
[0025]A8 是 Gly、D_Ala、Acc、Ala、β-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN_ (CH2) S_C (O)，或缺失；
[0026]A9 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D_Pen、Dab、Dap、Orn,或 Lys;
[0027]A10 是 Acc、HN- (CH2) t_C (O)、L_ 或 D_ 氨基酸，或缺失；
[0028]R1 是-OH,或-NH2;
[0029]R2和R3各自在每種情況下獨(dú)立地選自H、(C1-C30)烷基、(C1-C3tl)雜烷基、(C1-C3tl)?；?、(C2-C3tl)烯基、(C2-C3tl)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、芳基(C1-C3tl)?；?、被取代的(C1-C3tl)烷基、被取代的(C1-C3tl)雜烷基、被取代的(C1-C3tl)?；⒈蝗〈?C2-C3tl)烯基、被取代的(C2-C30)炔基、被取代的芳基(C1-C3tl)烷基、和被取代的芳基(C1-C3tl)酰基；
[0030]R4和R5各自在每種情況下是H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)雜烷基、(C1-C40)?；?C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)?；?、被取代的(C1-C40)烷基、被取代的(C1-C4tl)雜烷基、被取代的(C1-C4tl)?；⒈蝗〈?C2-C4tl)烯基、被取代的(C2-C40)炔基、被取代的芳基(C1-C4tl)烷基、被取代的芳基(C1-C4tl)?；?C1-C4tl)烷基磺?；?，或-C (NH)-NH2;
[0031]m在每種情況下獨(dú)立地是1、2、3、4、5、6或7;
[0032]η在每種情況下獨(dú)立地是1、2、3、4或5;
[0033]s在每種情況下獨(dú)立地是1、2、3、4、5、6，或7;
[0034]t在每種情況下獨(dú)立地是1、2、3、4、5、6，或7;
[0035]X\X2、X3、X4和X5各自在每種情況下獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、1、(C1,)烷基、被取代的(C1,)烷基、(C2_1Q)烯基、被取代的(C2_1Q)烯基、(C2_1Q)炔基、被取代的(C2_1Q)炔基、芳基、被取代的芳基、0H、NH2、N02，或CN;
[0036]條件是
[0037](I).當(dāng)R4是(C1-C4tl)?；?、芳基(C1-C4tl)酰基、被取代的(C1-C4tl)酰基、被取代的芳基(C1-C4tl)?；?、(C1-C4tl)烷基磺?；⒒?C(NH)-NH2時(shí)，那么R5是H或(C1-C4tl)烷基、(C1-C40)雜烷基、(C2-C4tl)烯基、(C2-C4tl)炔基、芳基(C1-C4tl)烷基、被取代的(C1-C4tl)烷基、被取代的(C1-C4tl)雜烷基、被取代的(C2-C4tl)烯基、被取代的(C2-C4tl)炔基，或被取代的芳基(C1-C4tl)烷基;
[0038](II).當(dāng)R2為(C1-C3tl)?；?、芳基(C1-C3tl)?；⒈蝗〈?C1-C3tl)?；?、或被取代的芳基(C1-C30)酰基時(shí)，R3 是 H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)雜烷基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、被取代的(C1-C3tl)烷基、被取代的(C1-C3tl)雜烷基、被取代的(C2-C3tl)烯基、被取代的(C2-C3tl)炔基、或被取代的芳基(C1-C3tl)烷基；
[0039](III).A3或A8或兩者必須存在于所述化合物中；
[0040](IV) ?當(dāng) A2 是 Cys、D-Cys、hCys、D_hCys、Pen、或 D-Pen 時(shí)，A9 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys> Pen、或 D-Pen;
[0041](V).當(dāng) A2 是 Asp 或 Glu 時(shí)，A9 是 Dab、Dap、Orn,或 Lys;
[0042](VI).當(dāng) A8 是 Ala 或 Gly 時(shí)，A1 不是 Nle;
[0043](VII).當(dāng)A1缺失時(shí)，R2和R3不能都是H;
[0044]或其可藥用鹽。[0045]前面通式的一組優(yōu)選的化合物是其中A1是A6c、Gaba.Nle、Met、Phe.D-Phe.D_2_Nal、hPhe、Chg、D_Chg、Cha、hCha、hPro、hLeu、Nip、β -hMet 或 Oic;
[0046]A2 是 Cys、D-CysΛ hCys、D-hCys、Pen、D-PenΛ Asp 或 Glu;
[0047]A3 是 Gly、Ala、D_Ala、D_Glu、β-Ala、Gaba、Aib，或缺失;
[0048]A4 是 His;
[0049]A5 是 D-Phe、D-l-Nal、D_2_Nal、D_Trp、D-Balj 或 D-(Et) Tyr;
[0050]A6 是 Arg，或 hArg;
[0051]A7 是 Trp、Bip、D_Trp、1-Nal，或 2_Nal;
[0052]A8 是 A6c、Ala、β-Ala、Gaba、Apn，或 Ahx;
[0053]A9 是 Cys、D_Cys、hCys、D-hCys、Pen、D_Pen，或 Lys;
[0054]Aici 是 Thr，或缺失，
[0055]或其可藥用鹽。
[0056]前面組化合物的一組優(yōu)選的化合物是其中R2和R3各自獨(dú)立地為H、?；⒄；蛘□；蚱淇伤幱名}。
[0057]式(I)的更優(yōu)選的化合物是其中所述化合物為如下式:
[0058]A1 是Acc、Arg、`D-Arg、Cha、D-Cha、hCha、Chg、D_Chg、Gaba、Ile、Leu、hLeu、β -hMet、2-Nal、D-2-Nal、Nip、Nle、Oic、Phe、D_Phe、hPhe、hPro、Val 或缺失；
[0059]A2 是 Cys、D-CysΛ Pen 或 Asp;
[0060]A3 是 Gly、Ala、β -Ala、Gaba、Aib、D-Ala、D-Abu、D-Cha、D-1le、D-Leu、D-Tle、D_Val或缺失；
[0061]A4 是 His 或 3-Pal;
[0062]A5 是 D-Phe、D-2-Nal 或 D-(Et)Tyr;
[0063]A6 是 Arg 或 hArg;
[0064]A7 是 Trp、1-Nal、2_Nal、Bal、Bip 或 D-Trp;
[0065]A8 是 Gly、D_Ala、Acc、Ala、β-Ala、Gaba、Αρη、Ahx、Aha 或缺失;
[0066]A9 是 Cys、D-CysΛ Pen 或 Lys;
[0067]A10 是 Thr 或缺失；
[0068]其中A3或A8的至少一個(gè)但不是兩者缺失，
[0069]或其可藥用鹽。
[0070]前面組的更優(yōu)選的化合物是其中所述化合物為下式:
[0071]Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1
[0072]Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c_Lys)-NH2; SEQ ID NO:1
[0073]Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 2
[0074]D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 3
[0075]D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 3
[0076]D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO: 3
[0077]Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 2
[0078]Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:4
[0079]Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 5
【權(quán)利要求】
1.式(I)的黑皮質(zhì)素受體配體化合物:
(R2R3) -A1-C (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9) -A10-R1
其中:
A1 是 Arg、D-Arg 或 Nle;
A2 是 Cys 或 Pen;
A3 是 D-Ala、D-Abu, D-Cha, D-1le, D-Leu, D-Tle 或 D-Val;
A4 是 His;
A5 是 D-Phe 或 D-2-Nal;
A6 是 Arg;
A7 是 Trp、2-Nal 或 Bal; A8缺失；
A9 是 Cys、D-Cys 或 Pen; A10缺失；
R1 是 _0H 或 _NH2 ； R2和R3在每種情況下獨(dú)立地是H或?；?； 其中所述化合物不是 Ac- Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2 (SEQ IDNO:50), 或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是:
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A1 是 Arg、D-Arg 或 Nle;A2 是 Cys 或 Pen;A3 是 D_Ala，A4 是 His;A5 是 D-Phe 或 D-2-Nal;A6 是 Arg;A7 是 Trp、2-Nal 或 Bal;A8缺失；A9 是 Cys、D-Cys 或 Pen;或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 21Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 28Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID NO: 28Ac-Nle-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 16Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 16Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:20 或Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 49或其可藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A1 是 Arg、D-Arg 或 Nle ;A2 是 Cys 或 Pen;A3 是 D_Ala，A4 是 His;A5 是 D-Phe;A6 是 Arg;A7 是 Trp;A8缺失；`A9 是 Cys 或 Pen;或其可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 21Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29 或Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A1Is D-Arg 或 Nle;A2 是 Cys;A3 是 D-Ala;A4 是 His;A5 是 D-Ph e;A7 是 Trp;A8缺失；A9 是 Cys 或 Pen;或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29 或Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36或其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是:Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 7Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 22Ac-Nle-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;SEQ ID NO:29 或Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;SEQ ID NO:36或其可藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是:Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51 或Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO: 50或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物是:
Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO: 51 或其可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物是:
Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2; SEQ ID NO: 50 或其可藥用鹽。
13.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體或稀釋劑，其中所述組合物可用于治療伴隨著體重增加的代謝疾病或醫(yī)學(xué)病癥，其中所述疾病或病癥選自肥胖癥、進(jìn)食障礙和普-威綜合征。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述化合物是選擇性黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中肥胖癥被治療。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其用于治療肥胖癥、進(jìn)食障礙和普-威綜合征，其中所述化合物選自 Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2SEQ ID NO: 50、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2SEQ ID NO:51、Ac_Nle_c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2SEQ ID NO: 7、和 Ac-Nle-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen) -NH2SEQ ID NO:22,或其可藥用鹽。
17.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體或稀釋劑，其中所述組合物用于減少食物攝入，或用于減輕體重，或用于減少食物攝入并且減輕體重。`
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述化合物是選擇性黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其用于減少食物攝入，或用于減輕體重，或用于減少食物攝入并且減輕體重，其中所述化合物選自Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2SEQ ID NO: 50, Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen) -NH2SEQ IDNO: 51、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2SEQ ID NO: 7、和 Ac-Nle_c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2SEQ ID NO:22，或其可藥用鹽。
20.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到12的化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體或稀釋劑，其中所述組合物可用于治療糖尿病、糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病的并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述化合物是選擇性黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽。
22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中糖尿病被治療。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其用于治療糖尿病、糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病的并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病，其中所述化合物選自Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) -NH2SEQ ID NO: 50, Ac-D-Arg-c (Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen) -NH2SEQ IDNO: 51、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2SEQ ID NO: 7、和 Ac-Nle_c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2SEQ ID NO:22,或其可藥用鹽。
24.式(II)的黑皮質(zhì)素受體配體化合物:
(R2R3) -A1-C (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9) -A10-R1其中:
A1 是 hCha 或 D-Phe;
A2 是 Cys 或 Asp; A3缺失；
A4 是 His;
A5 是 D-Phe 或 D- (Et) Tyr;
A6 是 Arg 或 hArg;
A7 是 Trp 或 Bip;
A8 是 Gaba 或 β -Ala;
A9 是 Cys 或 Lys; A10是Thr或缺失； R1 是-OH 或-NH2; R2和R3各自獨(dú)立地 是H或?；?； 當(dāng)A2是Cys時(shí)，A9必須是Cys; 當(dāng)A2是Asp時(shí)，A9必須是Lys, 或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物是:
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
D-Phe-c(Cy s-Hi s-D-Phe-hArg-B i p-B-AIa-D~Cy s)-Thr~NH2
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
D-Phe-c (Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2,或
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-B-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 或其可藥用鹽。
26.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求24或25的化合物，或其其可藥用鹽，和可藥用載體或稀釋劑。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK103755786SQ201310495024
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2006年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2005年7月8日
【發(fā)明者】董正欣, J-P·莫羅 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司