注射用頭孢尼西鈉組合物粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用頭孢尼西鈉組合物粉針，涉及藥品及藥品制造【技術領域】，包含以下重量份原料成分：頭孢尼西鈉7.26～9.17份，殼聚糖納米粒5.16～6.50份，注射用水82.38～88.10份。本發(fā)明的優(yōu)點是：1）該組合物對于革蘭氏陰性菌大腸桿菌與革蘭氏陽性菌四聯球菌效果進抗菌活性明顯提高；2）且該納米粒能穿透組織間隙，可在組織和細胞中長期駐留并釋放藥物，靜脈注射后主要集中在單核巨噬細胞豐富的器官，尤其是肝、骨髓中；3）活性的增強使患者用藥周期縮短，降低了頭孢尼西鈉蓄積引起不良反應發(fā)生的可能性；4）殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇?，消除了甘露醇對人體的活性作用。
【專利說明】注射用頭孢尼西鈉組合物粉針
【技術領域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術領域】，尤其涉及一種注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針。
【背景技術】:
[0002]頭孢尼西鈉為半合成的第三代頭孢菌素，對大多數革蘭氏陽性菌和陰性菌都有強大抗菌活性，抗菌譜包括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、產氣腸桿細菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及金葡菌等。
[0003]注射用頭孢尼西鈉作用快，臨床常用。但安全范圍小，有效血漿范圍狹窄，治療指數窄，影響其藥動學因素較多，體內消除消除速率個體差異較大，臨床用藥劑量難以掌握。
[0004]藥物的濫用導致的耐藥性，已經給細菌感染性疾病的防治帶來了新的問題。超級細菌的出現給我們敲響了警鐘。如何減少細菌耐藥性，已經成為人們越來越關心的話題。著眼于目前臨床用藥的實際情況，聯合用藥是解決細菌耐藥性的有效方法。
[0005]殼聚糖的結構與纖維素 十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，這些氨基通過結合負電子來抑制細菌。殼聚糖呈弱堿性，有很強的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機或有機酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領域有著廣泛的應用。
[0006]殼聚糖納米粒作為藥物輸送系統，可以增加藥物的溶解度，改善藥物的吸收和提高藥物的生物利用度，改變藥物動力學性質，有效地減少用藥劑量和降低藥物的毒副作用，該納米粒對多數細菌由質粒及染色體介導的β_內酰胺酶較為穩(wěn)定，作為一種藥物載體具有緩釋、靶向作用且單獨使用時具有較弱的抗菌、抑菌作用。

【發(fā)明內容】
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[0007]本發(fā)明的目的就是針對含單一成分的頭孢尼西鈉抗菌藥物，對革蘭氏陰性菌大腸桿菌與革蘭氏陽性菌四聯球菌不敏感、療效欠佳的缺陷、生物利用度不高的問題提供一種抗菌譜更廣、抗菌作用更強生物利用度的頭孢尼西鈉抗菌藥物組合物及其藥物制劑。
[0008]本發(fā)明所要解決的技術問題采用以下技術方案來實現。
[0009]本發(fā)明提供頭孢尼西鈉組合物，該組合物的處方由頭孢尼西鈉、殼聚糖納米粒、注射用水構成，其特征在于:殼聚糖納米?？梢宰鳛轭^孢尼西鈉的骨架劑、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性，與頭孢尼西鈉組合后起到協同抗菌作用)。
[0010]一種注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0011]頭孢尼西鈉 7.26~9.17份
[0012]殼聚糖納米粒5.16~6.50份
[0013]注射用水82.38~88.10份[0014]本發(fā)明提供一種注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0015](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0016]I)將殼聚糖粉末粉碎后經過100目篩網過篩；
[0017]2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0018]3 )用 l%NaOH 調節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0019]4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒；
[0020]5)將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤1OOnm, zeta電位約為15mv ；
[0021](二)注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針的制備:
[0022]I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0023]2)加入處方量的頭孢尼西鈉并攪拌溶解至澄清；
[0024]3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢尼西鈉計每瓶80mg計算裝量；
[0025]4)根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。
[0026]本發(fā)明的有益效果為:
[0027]本發(fā)明提供一種頭孢尼西鈉與殼聚糖納米粒按1:0.7比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗菌藥物用于臨床。本發(fā)明人通過查閱大量的文獻資料和多次試驗篩選論證,該組合物具有如下優(yōu)點:
[0028]I)該組合物對于革蘭氏陰性菌大腸桿菌與革蘭氏陽性菌四聯球菌效果進抗菌活性明顯提聞。
[0029]2)且該納米粒能穿透組織間隙，可在組織和細胞中長期駐留并釋放藥物，靜脈注射后主要集中在單核巨噬細胞豐富的器官，尤其是肝、骨髓中。
[0030]3)活性的增強使患者用藥周期縮短，降低了頭孢尼西鈉蓄積引起不良反應發(fā)生的可能性。
[0031]4)殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇?，消除了甘露醇對人體的活性作用。
【具體實施方式】:
[0032]以下實施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實施例不限制本發(fā)明范圍。
[0033]實施例一、注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0034]處方:
[0035]頭孢尼西鈉 80g[0036]殼聚糖納米粒56g
[0037]注射用水2000ml
[0038]2.制備工藝:
[0039]稱取56g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0040]加入80g的頭孢尼西鈉并攪拌溶解至澄清。
[0041]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢尼西鈉計每瓶80mg計算裝量。
[0042]根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。
[0043]實施例二、注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0044]1.處方:
[0045]頭孢尼西鈉 80g
[0046]殼聚糖納米粒68g
[0047]注射用水2000ml
[0048]2.制備工藝:
[0049]稱取68g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0050]加入80g的頭孢尼西鈉并攪拌溶解至澄清。
[0051]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢尼西鈉計每瓶80mg計算裝量。
[0052]根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。
[0053]實施例三、注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0054]處方:
[0055]頭孢尼西鈉 80g
[0056]殼聚糖納米粒47g
[0057]注射用水2000ml
[0058]2.制備工藝:
[0059]稱取47g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0060]加入80g的頭孢尼西鈉并攪拌溶解至澄清。
[0061]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢尼西鈉計每瓶80mg計算裝量。
[0062]根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。[0063]實驗資料
[0064]1.1 方法
[0065]1.1.1稀釋藥物無菌精確稱取頭孢尼西鈉(A司)、頭孢尼西鈉(B司)、實施例一組合物樣品水溶解并稀釋成2048 Ug / mL的溶液，于一 20°C保存。
[0066]1.1.2菌懸液的制備從過夜培養(yǎng)的大腸桿菌、四聯球菌瓊脂培養(yǎng)基平板上分別挑取3個菌落，接種于倆種相同的MH肉湯中增菌6h。以平板計數法進行細菌計數后，用MH肉湯稀釋 1.5X105CFU / mL。
[0067]1.1.3最小抑菌濃度的測定(MIC)參照微量肉湯稀釋法測定各抗生素的最小抑菌濃度(MIC)。將頭孢尼西鈉(A司)、頭孢尼西鈉(B司)、實施例一組合物樣品3種抗菌藥物以滅菌MH肉湯倍比稀釋成23個濃度，分別為2048、1024……0.0005 μ g/mL.分別取100 μ L依次加入96孔板，再將1.5X105CFU / mL菌液100 μ L加入孔中，37°C培養(yǎng)，觀察結果，以無菌生長的最低濃度為該藥最小抑菌濃度MIC。
[0068]2結果及分析
[0069]表1五種藥物對大腸桿菌ATCC25922的MIC結果(ug/mL)
【權利要求】
1.一種注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 頭孢尼西鈉 7.26~9.17份 殼聚糖納米粒5.16~6.50份 注射用水 82.38~88.10份。
2.—種權利要求1所述注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: 1)將殼聚糖粉末粉碎后經過100目篩網過篩； 2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 調節(jié) pH=5.0 ； 4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒； 5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用頭孢尼西鈉組合物凍干粉針的制備: 1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； 2)加入處方量的頭孢尼西鈉并攪拌溶解至澄清； 3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按頭孢尼西鈉計每瓶80mg計算裝量； 4)根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。
【文檔編號】A61K31/722GK103536564SQ201310482350
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 張慶慶 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司