注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用柔紅霉素組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：柔紅霉素13.45～15.23份，殼聚糖納米粒6.70～7.65份，注射用水76.14～80.27份。本發(fā)明的優(yōu)點是：本發(fā)明提供了一種高效低毒性抗腫瘤藥物組合物，提高了腫瘤的抑制率；該組合物制成凍干粉針劑，原料處方由柔紅霉素、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，殼聚糖納米?？梢宰鳛槿峒t霉素的載體、增效劑，提高了柔紅霉素的抗腫瘤作用，同時降低其劑量，降低毒性。
【專利說明】注射用柔紅霉素組合物凍干粉針【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用柔紅霉素組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】:
[0002]腫瘤疾病現(xiàn)已上升為世界第2號“殺手”，其死亡人數(shù)僅次于心血管病。幾年來，國外醫(yī)學界對于腫瘤疾病的發(fā)病機理在細胞基礎(chǔ)上又有了新的認識?；趯δ[瘤發(fā)病機制的進一步理解，人們利用各種途徑來研制和開發(fā)能夠特異，有效地殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無毒性的藥物。目前，對于癌癥的治療仍以化療及放療為首選，二者雖對腫瘤的治療取得了相當?shù)寞熜?，但由于缺乏對腫瘤細胞的特異性因而具有較大的毒副作用以及某些腫瘤細胞對化療和放療處理的不敏感，因此在很大程度上限制了它們在臨床上的應用。
[0003]鹽酸柔紅霉素是臨床上常用的蒽環(huán)類光譜的抗腫瘤藥物。目前主要應用于急慢性白血病,淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤，以及一些實體腫瘤,如神經(jīng)母細胞瘤，腎母細胞瘤和Ewing肉瘤等。但是如同其他抗腫瘤化療藥物一樣，鹽酸柔紅霉素在使用過程中對患者產(chǎn)生較大的毒副作用，主要限制量的毒副作用有骨髓抑制和心臟毒性，此外還有胃腸道反應、脫發(fā)，藥量蓄積產(chǎn)生的對鹽酸柔紅霉素的耐藥等。這些毒副作用極大地限制了鹽酸柔紅霉素的臨床應用。
[0004]殼聚糖是天然 多糖甲殼素部分脫乙?；漠a(chǎn)物，是自然界唯一的堿性多糖，其分子鏈上有羥基和胺基2種活性反應基團以及各種功能基團，通過酯化、?；?、羧基化、醚化、醛化以及水解等各種反應，引入親水基團從而得到水溶性的殼聚糖衍生物，可在鹽酸、醋酸等低PH水溶液以及酸性消化液中膨脹形成凝膠，從而阻止藥物擴散和溶出，根據(jù)殼聚糖的以上特性制成殼聚糖載藥緩釋系統(tǒng)，對肝臟、脾臟、肺以及結(jié)腸等部位腫瘤發(fā)揮靶向緩釋藥物的作用，同時明顯提高了化療藥物的抗腫瘤效果，降低了藥物的毒副作用，是一種較為理想的抗腫瘤緩釋藥物治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005]本發(fā)明的目的是提供一種新的組合物；柔紅霉素與殼聚糖納米粒。
[0006]本發(fā)明提供柔紅霉素組合物，該組合物的處方由柔紅霉素、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米?？梢宰鳛槿峒t霉素的載體、增效劑，提高了柔紅霉素的抗腫瘤作用，同時降低其劑量，降低毒性。
[0007]—種注射用柔紅霉素組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0008]柔紅霉素 13.45~15.23份
[0009]殼聚糖納米粒6.70~7.65份
[0010]注射用水 76.14~80.27份。
[0011]本發(fā)明提供一種注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0012]1、將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0013]2、稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0014]3、用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=4.0 ；
[0015]4、攪拌條件下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0016]5、將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀,用純水洗漆3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ；
[0017](二)注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制備:
[0018](I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0019](2)再加入處方量的柔紅霉素并攪拌溶解至澄清；
[0020](3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至4.6，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按柔紅霉素每瓶0.2g計算裝量；
[0021](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至_5°C~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0022]本發(fā)明的有益效果為:
[0023]本發(fā)明提供了一種高效低毒性抗腫瘤藥物組合物，提高了腫瘤的抑制率；該組合物制成凍干粉針劑，原料處方由柔紅霉素、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，殼聚糖納米?？梢宰鳛槿峒t霉素的載體、增效劑，提高了柔紅霉素的抗腫瘤作用，同時降低其劑量，降低毒性。
【具體實施方式】:
[0024]以下實施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實施例不限制本發(fā)明范圍。
[0025]實施例一、注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0026]處方:
[0027]柔紅霉素300g
[0028]殼聚糖納米粒150g
[0029]注射用水2000ml
[0030]2.制備工藝:
[0031](I)稱取150g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0032](2)加入300g的柔紅霉素并攪拌溶解至澄清。
[0033](3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)PH至4.6，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按柔紅霉素計每瓶0.2g計算裝量。[0034](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至_5°C~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0035]實施例二、注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0036]1.處方:
[0037]柔紅霉素300g
[0038]殼聚糖納米粒130g
[0039]注射用水2000ml
[0040]2.制備工藝:
[0041](I)稱取130g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0042](2)加入300g的柔紅霉素并攪拌溶解至澄清。
[0043](3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)PH至4.6，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按柔紅霉素計每瓶0.2g計算裝量。
[0044](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至_5°C~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0045]實施例三、注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制備，以1000支計。
[0046]處方:
[0047]柔紅霉素300g
[0048]殼聚糖納米粒80g
[0049]注射用水2000ml
[0050]2.制備工藝:
[0051](I)稱取80g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0052](2)加入200g的柔紅霉素并攪拌溶解至澄清。
[0053](3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)PH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按柔紅霉素計每瓶0.2g計算裝量。
[0054](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至_5°C~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0055]試驗例一:柔紅霉素組合物凍干粉針的穩(wěn)定性
[0056]對實施例1制得的柔紅霉素組合物凍干粉針與常規(guī)小水針進行穩(wěn)定性考察，影響因素采用4500LX光照下放置10天，分別在第五天和第十天取樣測定，結(jié)果如表1。
[0057]表1柔紅霉素組合物凍干粉針與常規(guī)小水針穩(wěn)定性比較
【權(quán)利要求】
1.一種注射用柔紅霉素組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 柔紅霉素 13.45~15.23份 殼聚糖納米粒6.70~7.65份 注射用水 76.14~80.27份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: (1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩； (2)稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
(3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=4.0 ； (4)攪拌條件下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； (5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用柔紅霉素組合物凍干粉針的制備: (1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； (2)再加入處方量的柔紅霉素并攪拌溶解至澄清； (3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至4.6，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按柔紅霉素每瓶0.2g計算裝量； (4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號】A61K9/19GK103536545SQ201310481422
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 顧建軍 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司