與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應(yīng)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)如式（I）所示：體外競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，該類分子與Aβ1-42聚集體具有中等親和力；體外放射自顯影實(shí)驗(yàn)表明Tc-99m標(biāo)記的該類分子可特異性、高親和力的與人腦血管中的Aβ斑塊結(jié)合；正常小鼠體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)表明，部分Tc-99m標(biāo)記的顯像劑具有很低初始腦攝取，血清除快等優(yōu)點(diǎn)，有望成為一種新的用于CAA或AD早期臨床診斷的單光子Aβ斑塊顯像劑。
【專利說明】與Αβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及一種與Αβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]淀粉樣蛋白異常沉積是導(dǎo)致眾多疾病的元兇，其中阿爾茲海默癥(AD)，腦淀粉樣血管病(CAA)都與β_淀粉樣蛋白異常沉積有關(guān)。研究表明，CAA以β-淀粉樣蛋白(Αβ )在腦血管壁上的沉積為特征，與阿爾茲海默癥(AD)有明顯的重疊現(xiàn)象，而且基于對(duì)AD和CAA患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦部的A β斑塊沉積主要存在于大腦實(shí)質(zhì)和大腦皮質(zhì)組織，而CAA患者的A β斑塊主要沉積在軟腦膜和皮質(zhì)的動(dòng)脈血管壁上。
[0003]阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease, AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能下降，日常生活能力減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。AD已成為繼腫瘤、心臟病和中風(fēng)之后，嚴(yán)重威脅老年人身心健康的主要疾病。統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國AD的患病率在65歲以上人群中平均患病率為6.6%，發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，75-80歲平均患病率為11%，80歲以上高達(dá)22%。而腦淀粉樣血管病(CAA)是誘發(fā)腦卒中和血管疾病的常見原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有80萬美國人遭受新的或復(fù)發(fā)性腦卒中，每4分鐘便有一人死于腦卒中，已經(jīng)成為美國位于第四位的死亡原因。2010年美國用于腦卒中的直接和間接費(fèi)用估計(jì)超過74億美元。我國每年發(fā)生腦卒中病人達(dá)200萬，而且發(fā)病率正以每年8.7%的速率上升。目前幸存腦卒中病人700萬，其中450萬病人不同程度喪失勞動(dòng)力，生活不能自理，致殘率高達(dá)75%，因此，腦卒中的防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻。目前為止，兩種疾病的病因不能完全明了，準(zhǔn)確診斷只能通過尸檢或腦組織的病理調(diào)查后才能得出，還沒有確切的診斷方法可以無創(chuàng)傷的發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)或腦血管壁上的Αβ斑塊，所以利用腦內(nèi)的Αβ斑塊為靶點(diǎn)，開發(fā)與之具有高親和性和 選擇性的分子探針，從分子水平上早期診斷AD與CAA具有重要的意義和廣泛的應(yīng)用前景。
[0004]在過去的十年里，已經(jīng)有很多Αβ分子探針進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，尤其像[nC]PIB和[18F] f 1rbetapir的PET顯像劑在無創(chuàng)傷診斷AD上顯示了很好的效果。然而，SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù))顯像劑由于進(jìn)腦量或其他體內(nèi)性質(zhì)的限制始終沒有一個(gè)有效的Αβ分子探針。因此以Αβ斑塊為靶點(diǎn)，開發(fā)與之具有高親和力和高選擇性的SPECT顯像劑用于AD和CAA的臨床影像學(xué)準(zhǔn)確診斷具有非常重要的科學(xué)意義和實(shí)際價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種新型的與Αβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應(yīng)用。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種與A β斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:[0007]
【權(quán)利要求】
1.與Αβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(IV)所示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(V)所示:
4.權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，當(dāng)M為Re、X為CH、η為3，且R為CH3時(shí)，所述化合物的制備方法包括以下步驟: 1)將270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羥基和404.8mgl，3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱分離，得化合物VII ； 2)將40.1mg 二甲基吡啶胺和77.4mg化合物VII溶于適量的乙腈中，90°C回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，經(jīng)CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，色譜柱分離，得標(biāo)記前體VDI ； 3)將47.9mg標(biāo)記前體VDI和36.2mg Re (CO)5Cl溶于IOmL甲醇中，反應(yīng)回流4h，旋蒸溶劑，用氧化鋁柱分離，乙酸乙酯重結(jié)晶，即得。
5.權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，當(dāng)M為99mTc、X為CH、η為3，且R為CH3時(shí)，所述化合物的制備方法包括以下步驟: .I’)將5mg硼氫化鈉、4mg碳酸鈉和20mg酒石酸鉀鈉裝入IOmL密封瓶中，通CO氣體將瓶中空氣排凈，加入3mL高锝酸鈉淋洗液，置于75°C水浴反應(yīng)30min，冷卻至室溫，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中間體； . 2’)將270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羥基和404.8mgl，3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱分離，得化合物VII ； .3’ )將40.1mg 二甲基吡啶胺和77.4mg化合物YD溶于適量的乙腈中，90°C回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，經(jīng)CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，色譜柱分離，得標(biāo)記前體VDI ； . 4，)取ImL["mTc (CO) 3 (H2O) 3] +加入另一 IOmL密封瓶中，調(diào)pH值7，再加入0.5mg標(biāo)記前體珊，加適量乙醇使其溶解，置于沸水浴中反應(yīng)10min即得。
6.權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于，當(dāng)M為Re、X為CH、η為3，且R為CH3時(shí)，所述化合物的制備方法包括以下步驟: i)將270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羥基和404.8mgl，3_ 二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，經(jīng)CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱分離，得化合物VII ； ii)將247.3mg,化合物YD和178.2mg亞氨基二乙酸二乙酯溶于IOmL乙腈中，加入268.7mg 1(20)3和107.7mg KI，90°C回流反應(yīng)30h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱分離，得淡黃色油狀物，乙醚重結(jié)晶得標(biāo)記前體IX； iii)將79.7mg標(biāo)記前體IX溶于2mL的甲醇中，加入2M氫氧化鈉水溶液lmL，加熱回流2h至酯完全水解后，加入濃鹽酸數(shù)滴至弱堿性，繼續(xù)回流30min，然后加入56.7mgRe (CO) 5C1，加熱回流2h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加蒸餾水，有淡黃色粉末析出，抽濾，用石油醚和乙酸乙酯洗滌即得。
7.權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于，當(dāng)M為99mTc、X為CH、η為3，且R為CH3時(shí)，所述化合物的制備方法包括以下步驟: i’)將5mg硼氫化鈉、4mg碳酸鈉和20mg酒石酸鉀鈉裝入IOmL密封瓶中，通CO氣體將空氣排凈，加入3mL高锝酸鈉淋洗液，置于75°C水浴反應(yīng)30min，冷卻至室溫，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中間體； ii’)將270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羥基和404.8mgl，3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱分離，得化合物VII ； iii’)將247.3mg,化合物YD和178.2mg亞氨基二乙酸二乙酯溶于IOmL乙腈中，加Λ 268.7mg K2CO3和107.7mg KI，90°C回流反應(yīng)30h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸溶劑，加適量水，經(jīng)CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱分離，得淡黃色油狀物，乙醚重結(jié)晶得標(biāo)記前體K ; iv’ )將標(biāo)記前體IX在乙醇與IM NaOH等體積混合的溶液中回流lh，鹽酸調(diào)pH值2，抽濾得黃色固體-M 0.5mg溶于200 μ L乙醇中，向其中加入["mTc (CO) 3 (H2O) 3]+200 μ L，調(diào)pH值7，80°C反應(yīng)30min，冷卻至室溫即得。
8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物在制備與蛋白沉積相關(guān)的AD或CAA顯像劑中的應(yīng)用。
9.一種與β_淀粉樣蛋白沉積相關(guān)中樞疾病診斷的顯像劑，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(IV)所示:
10.一種與β_淀粉樣蛋白沉積相關(guān)中樞疾病診斷的顯像劑，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(V)所示:
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103497217SQ201310447043
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】崔孟超, 劉伯里, 賈建華 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)