一種具有生物涂層的口腔種植體及其制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有生物涂層的口腔種植體及其制作方法。本發(fā)明所述的口腔種植體采用仿生鈣磷涂層的方法將能促進(jìn)成骨的和抗感染的藥物加載到鈦合金表面，并利用藥代動力學(xué)將其逐漸緩釋到周圍溶液（組織液）中，達(dá)到促進(jìn)早期成骨且預(yù)防感染的效果，從而實(shí)現(xiàn)種植體的早期骨整合，縮短患者缺牙時(shí)間，盡早完成牙齒修復(fù)，具有制備過程簡便、經(jīng)濟(jì)、能達(dá)到顯著好于現(xiàn)在市面上廣泛流行的種植體的成骨效果的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種具有生物涂層的口腔種植體及其制作方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有生物涂層的口腔種植體及其制作方法。具體地，本發(fā)明涉及 一種具有包含能夠促進(jìn)成骨的藥物(例如辛伐他汀）和能抗感染的藥物(例如甲硝唑）的生 物涂層的口腔種植體及其制作方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 口腔種植手術(shù)中所使用的鈦合金種植體具有機(jī)械強(qiáng)度高、生物相容性好等特點(diǎn)， 但該金屬惰性強(qiáng)，植入早期不易與周圍組織發(fā)生骨整合，易發(fā)生植入早期感染導(dǎo)致種植體 周圍炎使種植體松動--種植手術(shù)失?。?近年來研究者多采用對鈦合金種植體進(jìn)行表面改性的方法來解決這一問題。
[0003] 為促進(jìn)早期成骨，常采用鈦表面微圖案、二氧化鈦納米管、聚合物分子接枝技術(shù)、 離子噴涂或采用加載生長因等方法。但這些方法的制備工藝復(fù)雜、周期長、性價(jià)比低，并且 現(xiàn)有技術(shù)難以控制生長因子的緩釋情況，存在生物安全隱患。
[0004] 為預(yù)防感染，國外研究者多采用萬古霉素，但萬古霉素屬于三線抗生素，，適應(yīng)癥 窄且存在導(dǎo)致耐藥性的潛在危險(xiǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于上述內(nèi)容，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備過程簡便、成本低廉、 具有能明顯提高早期成骨效果和抗感染效果的口腔種植體及其制作方法。
[0006] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供一種具有生物涂層的口腔種植體，所述口腔種植體 包括：基體；和涂覆在所述基體上的生物涂層，其中所述生物涂層包含能夠促進(jìn)成骨的藥 物和能夠抗感染的藥物。
[0007] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述基體為TA1鈦片。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述生物涂層可以為鈣磷涂層。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述能夠促進(jìn)成骨的藥物可以為辛伐他汀，其可以以特定的 濃度緩釋到周圍溶液中。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述能夠抗感染的藥物可以為甲硝唑，其可以以特定的濃度 緩釋到周圍溶液中。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述辛伐他汀的最終緩釋到周圍溶液中的濃度為 1(Γ5Μ數(shù)量級的濃度。在另一實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述甲硝唑的最終緩釋到周圍溶液中的 濃度為1(Γ 2Μ數(shù)量級的濃度。
[0012] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種制作具有生物涂層的口腔種植體的方法，所 述口腔種植體包括基體；和涂覆在所述基體上的生物涂層，其中所述生物涂層包含能夠促 進(jìn)成骨的藥物和能夠抗感染的藥物，所述方法包括如下步驟： 提供基體； 對所述基體進(jìn)行拋光、噴砂以及酸蝕處理，然后進(jìn)行清潔； 將能夠促進(jìn)成骨和能夠抗感染的藥物以溶液形式沉積到所述基體上；以及 對所述基體進(jìn)行凍干以獲得具有仿生鈣磷涂層的口腔種植體。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述基體為可以為TA1鈦片。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，生物涂層可以為仿生鈣磷涂層。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述能夠促進(jìn)成骨的藥物可以為辛伐他汀，其可以以特定的 濃度緩釋到周圍溶液中。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述能夠抗感染的藥物可以為甲硝唑，其可以以特定的濃度 緩釋到周圍溶液中。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述辛伐他汀的最終緩釋到周圍溶液中的濃度為 1(Γ5Μ數(shù)量級的濃度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述甲硝唑的最終緩釋到周圍溶液中 的濃度為1(Γ 2Μ數(shù)量級的濃度。
[0018] 通過上述種植體及其制造方法，本發(fā)明獲得了如下有益效果：采用生物涂層的方 法將能夠促進(jìn)成骨和能夠抗感染的藥物加載到經(jīng)過處理的鈦合金表面，并利用藥代動力學(xué) 將其逐漸緩釋到周圍溶液(組織液）中，達(dá)到促進(jìn)早期成骨且預(yù)防感染的效果，從而實(shí)現(xiàn)種 植體的早期骨整合，縮短患者缺牙時(shí)間，盡早完成牙齒修復(fù)，具有制備過程簡便、經(jīng)濟(jì)，能達(dá) 到顯著好于現(xiàn)在市面上廣泛流行的種植體的成骨效果的優(yōu)點(diǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 以下將結(jié)合附圖對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。根據(jù)這些描述，本發(fā)明的目的、特征和優(yōu) 點(diǎn)將變得明顯，也將易于被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解和實(shí)施。
[0020] 附圖中的標(biāo)記分別代表如下含義： SLA :噴砂酸蝕 Ca-P:仿生鈣磷涂層 MNZ :甲硝唑 SIM :辛伐他汀 圖1為實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1制備的種植體中甲硝唑和辛伐他汀的緩釋曲線，其中A為甲硝唑 7天緩釋曲線；B為辛伐他汀14天緩釋曲線； 圖2為顯示鈣磷涂層+甲硝唑+辛伐他汀的鈦片和鈣磷涂層+甲硝唑的鈦片抑制牙齦 卟啉單胞菌的效果圖，其中A為僅含鈣磷涂層的鈦片；B為鈣磷涂層+甲硝唑鈦片；C為鈣磷 涂層+辛伐他汀鈦片；D為鈣磷涂層+甲硝唑+辛伐他汀鈦片； 圖3為在實(shí)施例3中人骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMMSCs)和人脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞 (hASCs)生長曲線，其中A為hBMMSCs增殖曲線；B為hASCs增殖曲線； 圖4為在實(shí)施例3中的hBMMSCs ALP定量檢測結(jié)果和hASCs定量檢測結(jié)果的比較，其 中A為hBMMSCs ALP定量檢測結(jié)果；B為hASCs定量檢測結(jié)果；*代表與SLA組相比有統(tǒng)計(jì) 學(xué)差異；Λ代表與Ca-P/Ca-P+MNZ組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異； 圖5為在實(shí)施例3中對于人骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMMSCs)和人脂肪來源間充質(zhì)干 細(xì)胞（hASCs)實(shí)驗(yàn)組各組與對照組SLA之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異圖，其中*代表與SLA組相比有 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Λ代表與Ca-P/Ca-P+MNZ組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；以及 圖6為進(jìn)行成骨誘導(dǎo)7和14天時(shí)hBMMSCs和hASCs成骨相關(guān)基因表達(dá)結(jié)果以及與 SLA組以及Ca-P/Ca-P+MNZ組的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異圖，其中A為成骨誘導(dǎo)7天時(shí)hBMMSCs成骨相關(guān) 基因表達(dá)結(jié)果；B為成骨誘導(dǎo)7天時(shí)hASCs成骨相關(guān)基因表達(dá)結(jié)果；C為成骨誘導(dǎo)14天時(shí) hBMMSCs成骨相關(guān)基因表達(dá)結(jié)果；D為成骨誘導(dǎo)14天時(shí)hASCs成骨相關(guān)基因表達(dá)結(jié)果；*代 表與SLA組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；以及Λ代表與Ca-P/Ca-P+MNZ組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下實(shí)施例僅用于對本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思進(jìn)行舉例說明，使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 能夠更好地理解和實(shí)施本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不限于以下描述的各個(gè)實(shí)施方案或具體 的實(shí)施例。
[0022] 本發(fā)明旨在提供一種制備過程簡便、成本低廉、具有能明顯提高早期成骨效果和 抗感染效果的口腔種植體及其制作方法。
[0023] 具體而言，本發(fā)明提供了一種具有生物涂層的口腔種植體，所述口腔種植體包括： 基體；和涂覆在所述基體上的生物涂層，其中所述生物涂層包含能夠促進(jìn)成骨的藥物和能 抗感染的藥物。
[0024] 所述基體可以為TA1鈦片，所述生物涂層可以為仿生鈣磷涂層。所述能夠促進(jìn)成 骨的藥物可以為辛伐他汀。所述能夠抗感染的藥物可以為甲硝唑。
[0025] 另外，本發(fā)明還提供制作口腔種植體的方法，所述口腔種植體包括基體；和涂覆在 所述基體上的生物涂層，其中所述生物涂層包含能夠促進(jìn)成骨的藥物和/或能抗感染的藥 物，所述方法包括如下步驟：提供基體；對所述基體進(jìn)行噴砂、酸蝕和清潔處理；將能夠促 進(jìn)成骨和能夠抗感染的藥物以溶液形式沉積到所述鈦片或鈦合金片上；以及對所述鈦片進(jìn) 行凍干以獲得具有促成骨和抗感染效果的生物涂層的口腔種植體。
[0026] 通過利用梯度溶液沉積法將兩種藥物即辛伐他汀和甲硝唑共同加載到處理過的 TA1鈦片上并使其同時(shí)發(fā)揮作用，帶來了出乎意料的技術(shù)效果，即這種仿生鈣磷涂層可以同 時(shí)發(fā)揮促成骨和抗菌的作用，這種共同的作用是目前的現(xiàn)有技術(shù)中所沒有實(shí)現(xiàn)的。另外，這 些出乎意料的技術(shù)效果在以下實(shí)施例以及說明書附圖中明確地體現(xiàn)出來。
[0027] 以下將對本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行描述，以便于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解和實(shí)施本 發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，給出這些實(shí)施例的目的僅僅是為了舉例說明本發(fā)明的原理，而不應(yīng)理解為 本發(fā)明僅限于這些實(shí)施例。
[0028] 制備實(shí)施例 所述具有生物涂層的口腔種植體的制作過程如下： 1) 將國標(biāo)為TA1的純鈦片在P240-P400-P600目的砂紙上依次打磨拋光后，在0. 6MPa 的壓力下每片均勻噴砂30秒后清洗； 2) 把清洗后的鈦片放入體積比為濃硫酸：濃鹽酸=1 :1的酸蝕液中反應(yīng)30分鐘后取 出，分別用丙酮一75%乙醇一蒸餾水超聲清洗15分鐘，硅膠顆粒干燥，獲得SLA鈦片； 3) 在 250mlddH20 中依次加入一定量的 NaCl、Na2HP04 · 12H20、MgCl2 ·6Η20Χ&(：12 ·2Η20， 邊通C02邊加入NaHC03達(dá)澄清狀態(tài)，獲得5 X SBF ; 4) 將已經(jīng)過SLA處理的鈦片分別置于盛有5XSBF溶液的50ml離心管中，在37°C， 60rpm的搖床中過夜24h后取出，干燥待用； 5) 在 200mlddH20 中加入 6. 25ml lmol/L HC1，分別加入一定量的 Na2HP04 · 12H20， CaCl2 · 2H20, NaCl，定容至250ml，在pH計(jì)監(jiān)測下，用Tris粉劑調(diào)節(jié)至pH=7. 4 ; 6) 在200mlddH20中加入6. 25ml lmol/L HC1及0. 428g甲硝唑粉劑，分別加入一定量 的Na2HP04 · 12H20, CaCl2 · 2H20, NaCl，定容至250ml，在pH計(jì)監(jiān)測下，用Tris粉劑調(diào)節(jié)至 ρΗ=7· 4 ; 7) 4.5mg SM+1.8ml 95% 乙醇+2.7ml 0.1mol/L Na0H，70DC 水浴 2h，用 0.1mol/L HC1 調(diào)節(jié)pH=7. 0,定容至10ml得10_3mol/L SIM濃縮液； 8) lml SIM 濃縮液+99ml Ca-P 得到 1(T5 mol/LCa-P+SIM; 9) 在200mlddH20中加入6. 25ml lmol/L HC1及0. 428g甲硝唑粉劑，分別加入一定量 的Na2HP04 · 12H20, CaCl2 · 2H20, NaCl，定容至250ml，在pH計(jì)監(jiān)測下，用Tris粉劑調(diào)節(jié)至 ρΗ=7· 4 ; 10) 將已經(jīng)過5XSBF處理的鈦片分別置于盛有Ca-P溶液/ Ca-P+S頂溶液/ Ca-P+MNZ 溶液/ Ca-P+MNZ+SM溶液的50ml離心管中，在37°C，60rpm搖床中過夜（24h)后取出，干 燥，凍干機(jī)內(nèi)凍干24h后取出。
[0029] 采用掃描電鏡（SEM)和能量衍射X線（EDAX)觀察分析涂層的表面形貌，晶體結(jié)構(gòu) 和化學(xué)組成。
[0030] 效果實(shí)施例1 : 1)將制備好的含甲硝唑鈣磷涂層的鈦片（實(shí)驗(yàn)組：2個(gè)鈦片）和僅有鈣磷涂層的鈦片 (對照組：2個(gè)鈦片）分別置于2mlEP管內(nèi)，每管預(yù)先加入lmlMili-Q水，37°C、60rpm/min搖 床中振蕩。
[0031] 從Id到7d每隔24h取出鈦片，放入新的lmlMili-Q水中，同等條件下?lián)u床中振蕩， 同時(shí)將舊的Mi 1 i-Q水溶液收集儲存。
[0032] 將收集到的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品（Mili-Q水溶液）在4°C、10000rpm/min條件下離心 10min。棄上清，向沉淀中分別加入lmL無水乙醇，60°C水浴加熱lh使沉淀完全溶解。每個(gè) EP管內(nèi)吸取200 μ 1樣品液于96孔板中（每管2個(gè)復(fù)孔)，313nm波長下測0D值，并按照標(biāo) 準(zhǔn)曲線計(jì)算各自濃度值。
[0033] 2)將制備好的含SIM鈣磷涂層的鈦片（實(shí)驗(yàn)組：2個(gè)鈦片）和僅有鈣磷涂層的鈦 片(對照組：2個(gè)鈦片)分別置于2mlEP管內(nèi)，每管預(yù)先加入lml Mili-Q水，37°C、60rpm/min 搖床中振蕩。
[0034] 從Id到14d每隔24h取出鈦片，放入新的lml Mili-Q水中，同等條件下?lián)u床中振 蕩，同時(shí)將舊的溶液收集儲存。
[0035] 將收集到的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品（Mili-Q水溶液）在25°C、8000rpm/min條件下離心 5min。棄上清，向沉淀中分別加入lmL無水乙醇，60°C水浴加熱lh使沉淀完全溶解。每個(gè) EP管內(nèi)吸取200 μ 1樣品液于96孔板中（每管2個(gè)復(fù)孔)，238nm波長下測0D值，并按照標(biāo) 準(zhǔn)曲線計(jì)算各自濃度值，結(jié)果示于下表以及圖1中。
[0036] 表1.辛伐他汀和甲硝唑的緩釋結(jié)果

【權(quán)利要求】
1. 一種具有生物涂層的口腔種植體，所述口腔種植體包括：基體；和涂覆在所述基體 上的生物涂層，其特征在于所述生物涂層包含能夠促進(jìn)成骨的藥物和能抗感染的藥物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔種植體，其特征在于所述基體為TA1鈦片。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔種植體，其特征在于所述生物涂層為仿生鈣磷涂層。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔種植體，其特征在于所述能夠促進(jìn)成骨的藥物為辛伐他 汀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔種植體，其特征在于所述能夠抗感染的藥物為甲硝唑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔種植體，其特征在于，所述仿生鈣磷涂層同時(shí)緩釋發(fā)揮 促成骨作用的辛伐他汀和抗感染作用的甲硝唑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔種植體，其特征在于，最終緩釋到周圍溶液中的所述辛 伐他汀的濃度為1(Γ5Μ數(shù)量級的濃度。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔種植體，其特征在于，最終緩釋到周圍溶液中的所述甲 硝唑的濃度為1(Γ2Μ數(shù)量級的濃度。
9. 一種制作具有生物涂層的口腔種植體的方法，所述口腔種植體包括基體；和涂覆在 所述基體上的生物涂層，其中所述生物涂層包含能夠促進(jìn)成骨的藥物和能抗感染的藥物， 所述方法的特征在于包括如下步驟： 提供基體； 對所述基體進(jìn)行拋光、噴砂以及酸蝕處理，然后進(jìn)行清潔； 將能夠促進(jìn)成骨和能夠抗感染的藥物以溶液形式沉積到所述基體上；以及 對所述基體進(jìn)行凍干以獲得具有生物涂層的口腔種植體。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述基體為ΤΑ1鈦片。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述生物涂層為仿生鈣磷涂層。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述能夠促進(jìn)成骨的藥物為辛伐他汀。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述能夠抗感染的藥物為甲硝唑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述仿生鈣磷涂層同時(shí)緩釋發(fā)揮促成 骨作用的辛伐他汀和抗感染作用的甲硝唑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，最終緩釋到周圍溶液中的所述辛伐他 汀的濃度為1(Γ5Μ數(shù)量級的濃度。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，最終緩釋到周圍溶液中的所述甲硝唑 的濃度為1(Γ2Μ數(shù)量級的濃度。
【文檔編號】A61L27/32GK104117093SQ201310390239
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】靳瀟瀟, 周永勝, 劉云松, 范聰, 張曉
申請人:靳瀟瀟