含有利伐沙班的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有利伐沙班的藥物制劑。具體而言，所述藥物制劑是由3～30%的利伐沙班、7～50%的崩解劑、45～90%的稀釋劑、0.1～5%的潤濕劑和0.1～1%潤滑劑組成，上述各組分的重量百分比之和為100%。本發(fā)明突破崩解劑的常規(guī)用量，增加粘性成分的比例，延長崩解時間以增加利伐沙班的潤濕時間，解決了難溶性藥物利伐沙班的溶出度差的問題，同時提高了制劑的穩(wěn)定性。
【專利說明】含有利伐沙班的藥物制劑

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及用于治療擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患 者，以預防靜脈血栓形成（VTE)的含有利伐沙班的藥物制劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeil Pharmaceutical (強生子公司）研發(fā)和上市，是 一種口服的Xa因子抑制劑。2008年于歐洲首先上市，2011年于美國上市，2010年在中國獲 批上市，商品名為拜瑞妥，由拜耳公司生產(chǎn)。
[0003] 根據(jù)歐洲藥監(jiān)局（EM)針對拜瑞妥（Xarelto)的藥物評估報告報道，利伐沙班在 生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS)中屬于第II類的藥物(低溶解，高滲透)，溶解度將成為其體外 溶出和體內(nèi)吸收的障礙，它是通過將原料微粉后處理來克服這個障礙的。
[0004] 為了提高難溶性藥物的體外溶出度有多種方法，降低活性成分的粒度、增加活性 成分在親水性輔料中的分散度、提高崩解劑用量以增加活性成分在溶出過程中與溶出介質(zhì) 的接觸面積等。專利CN1886120B保護了制備利伐沙班可口腔給藥的固態(tài)藥物組合物的方 法，其特征在于在濕法造粒階段將活性成分使用親水性粘合劑處理，從而顯著提高生物利 用度。
[0005] 研究中嘗試采用專利CN1886120B實施例的處方和制備工藝制備片劑，將所得片 劑按照FDA的溶出度方法進行評價，并與市售的拜瑞妥對比，結果發(fā)現(xiàn)所得片劑溶出的速 度和程度都不及拜瑞妥。
[0006] 崩解劑在片劑的處方中一般的用量為2?8%，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮 和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉在片劑中的一般用量分別為：〇. 5?5. 0%、2?5%和2?8%(Raymond C Rowe，《藥用輔料手冊》，第六版第206頁、208頁和663頁)。趙楠等在《新型口服固體速 釋制劑-口腔崩解片的研究概況》（《藥學實踐雜志》，2000年，第18卷，第3期）一文中介 紹，孔隙率和強溶脹性是上述崩解劑最重要的崩解機理。一般情況下，當崩解劑含量超過 8%時，片劑內(nèi)部毛細管變粗，水的快速滲透反而隔離了周圍的細孔結構區(qū)，使其中的空氣不 能及時逸出，阻止水分進入細孔區(qū)，崩解效果反而不佳。出乎意料的是，在活性成分不采用 親水性粘合劑處理，雖然崩解劑用量超過8%崩解時間增加，但是溶出的速度和程度均有提 高，優(yōu)于市售品。受此啟發(fā)，增加處方中粘性成分的比例，也能解決利伐沙班溶出差的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種突破崩解劑的常規(guī)用量而無需加入親水性粘合劑的利 伐沙班制劑，以解決利伐沙班需加入親水粘合劑改善溶出度的問題。
[0008] 本發(fā)明提供一種含有利伐沙班的藥物制劑，其由利伐沙班、崩解劑、稀釋劑、潤濕 劑和潤滑劑組成，其中各組分的重量百分比如下：
[0009] 利伐沙班 3?30% 崩解劑 7?50% 稀釋劑 45?90% 潤濕劑 0.1-5% 潤滑劑 0.1-1%
[0010] 上述各組分的重量百分比之和為100%，本發(fā)明制劑中不包含親水性粘合劑。
[0011] 作為優(yōu)選方案，所述含有利伐沙班的藥物制劑中各組分的重量百分比如下：
[0012] 利伐沙班 5?25% 崩解劑 7?40% 稀釋劑 45?90% 潤濕劑 0.5?2.5% 潤滑劑 0.5?1%
[0013] 上述各組分的重量百分比之和為100%。
[0014] 所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種 或幾種，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；優(yōu)選地，所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量為9%-20%。
[0015] 特別優(yōu)選地，所述含有利伐沙班的藥物制劑中各組分的重量百分比如下：
[0016] 利伐沙班 5?25% 崩解劑 9?40% 稀釋劑 45?90% 潤濕劑 0 5?2.5% 潤滑劑 0.5?1%
[0017] 上述各組分的重量百分比之和為100%。
[0018] 進一步優(yōu)選地，所述含有利伐沙班的藥物制劑中各組分的重量百分比如下：
[0019] 利伐沙班 5-25% 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9?40% 微晶纖維素和乳糖 45?90% 潤濕劑 0.5?2.5% 潤滑劑 0.5?1%
[0020] 上述各組分的重量百分比之和為100%。
[0021] 特別優(yōu)選地，所述含有利伐沙班的藥物制劑中各組分的重量百分比如下：
[0022] 利伐沙班 5?25% 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10?30% 微晶纖維素和乳糖 45?90% 潤濕劑 0.5?2.5% 潤滑劑 0.5-1%
[0023] 上述各組分的重量百分比之和為100%。
[0024] 所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖和甘露醇中的一種或多種，優(yōu)選微晶纖維素和 乳糖；優(yōu)選地，所述微晶纖維素和乳糖的比例為2:1?1:6。
[0025] 在本發(fā)明的實施方案中，所述活性物質(zhì)以微粉化形式使用。其中粒徑d(0. 9) < 20 μ m，優(yōu)選 d (0· 9) < 15 μ m。
[0026] 所述含有利伐沙班的藥物制劑的制備方法是將微粉后的原料藥先分散到潤濕劑 溶液中，然后加入已混合均勻的稀釋劑和崩解劑進行濕法制粒，烘干后加入潤滑劑混合均 勻，然后壓片，包衣；或?qū)⑽⒎酆蟮脑纤幣c稀釋劑和崩解劑混合均勻，然后加入潤濕劑溶 液濕法制粒，烘干后加入潤滑劑混合均勻，然后壓片，包衣。
[0027] 在一般情況下，如果制劑中的崩解劑突破常規(guī)用量，則會造成崩解延遲，進而會影 響藥物溶出效果。本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過突破崩解劑的常規(guī)用量，利用了崩解劑過量加入 造成的崩解延遲，延長了活性成分的潤濕時間，意外地解決了利伐沙班溶解性差造成的溶 出度低的缺陷。尤其是在不加親水性粘合劑的情況下，所制備的片劑的溶出度卻優(yōu)于添加 親水性粘合劑的現(xiàn)有制劑。
[0028] 除此之外，本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性經(jīng)過驗證也具有非常好的效果。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0029] 圖1為不含親水性粘合劑自制品與市售品拜瑞妥的溶出曲線對比；
[0030] 圖2為含有親水性粘合劑自制品與市售品拜瑞妥的溶出曲線對比；
[0031] 圖3為崩解劑用量為7%的不含親水化粘合劑自制品與市售品拜瑞妥的溶出曲線 對比；
[0032] 圖4為崩解劑用量為7%的含有親水化粘合劑自制品與市售品拜瑞妥的溶出曲線 對比；
[0033] 圖5為崩解劑用量為15%的不含親水化粘合劑自制品與市售品拜瑞妥的溶出曲線 對比；
[0034] 圖6為崩解劑用量為50%的不含親水化粘合劑自制品與市售品拜瑞妥的溶出曲線 對比；
[0035] 圖7為崩解劑用量為7%的不含親水化粘合劑(微晶纖維素：乳糖=1:6)自制品與 市售品拜瑞妥的溶出曲線對比。

【具體實施方式】
[0036] 下面將結合具體實施例，對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述。下面實施例僅用于 說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。
[0037] 實施例1.不含親水性粘合劑的片劑的制備(崩解劑用量為3. 5%)
[0038] 1 · 1片劑的組成（mg/片）

【權利要求】
1. 含有利伐沙班的藥物制劑，其由利伐沙班、崩解劑、稀釋劑、潤濕劑和潤滑劑組成，其 中各組分的重量百分比如下： 利伐沙班 3?30% 崩解劑 7?50% 稀釋劑 45?90% 潤濕劑 0.1-5% 潤滑劑 0.1-1% 上述各組分的重量百分比之和為1〇〇%。
2. 根據(jù)權利要求1所述的含有利伐沙班的藥物制劑，其特征在于，各組分的重量百分 比如下： 利伐沙班 5?25% 崩解劑 7?40% 稀釋劑 45?90% 潤濕劑 0.5?2.5% 潤滑劑 0.5-1% 上述各組分的重量百分比之和為100%。
3. 根據(jù)權利要求1所述的含有利伐沙班的藥物制劑，其特征在于，所述崩解劑選自交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
4. 根據(jù)權利要求3所述的含有利伐沙班的藥物制劑，其特征在于，所述崩解劑為交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選地，所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量為9%-20%。
5. 根據(jù)權利要求1所述的含有利伐沙班的藥物制劑，其特征在于，所述稀釋劑選自微 晶纖維素、乳糖和甘露醇中的一種或多種。
6. 根據(jù)權利要求1所述的含有利伐沙班的藥物制劑，其特征在于，所述稀釋劑為微晶 纖維素和乳糖。
7. 根據(jù)權利要求6所述的含有利伐沙班的藥物制劑，其特征在于，所述微晶纖維素和 乳糖的比例為2:1?1:6。
8. 根據(jù)權利要求1所述的含有利伐沙班的藥物制劑，其特征在于，所述利伐沙班的粒 徑 d (0? 9) < 20 u m。
9. 一種制備根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的含有利伐沙班的藥物制劑的方法，其 包括將微粉后的原料藥先分散到潤濕劑溶液中，然后加入已混合均勻的稀釋劑和崩解劑進 行濕法制粒，烘干后加入潤滑劑混合均勻，然后壓片，包衣。
10. -種制備根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的含有利伐沙班的藥物制劑的方法，其 包括將微粉后的原料藥與稀釋劑和崩解劑混合均勻，然后加入潤濕劑溶液濕法制粒，烘干 后加入潤滑劑混合均勻，然后壓片，包衣。
【文檔編號】A61K47/38GK104337787SQ201310340710
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月6日 優(yōu)先權日:2013年8月6日
【發(fā)明者】孫運棟, 孫長安, 王小雷 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司