一種多層藥物緩釋納米纖維膜及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多層藥物緩釋納米纖維膜及其制備方法。所述多層膜的內(nèi)、外層均為生物相容性良好的聚合物A納米纖維，中間層是由姜黃素(CM)和生物相容性良好的聚合物B混紡而得的載藥納米纖維，制備方法為：將聚合物A溶解于溶劑，靜電紡絲制得內(nèi)層，同理將聚合物B和CM混合液靜電紡絲，連續(xù)沉積在內(nèi)層上制得中間層，最后再將聚合物A靜電紡絲，連續(xù)沉積在中間層上制得外層。該膜制備方法簡(jiǎn)單，能有效改善釋放初期突釋現(xiàn)象，并可通過改變聚合物A層厚度來控釋藥物。以聚合物A-聚乳酸(PLA)，聚合物B-醋酸纖維素(CA)為例，體外釋藥表明：第1h及240h后，多層載藥膜的藥物釋放率均低于單層載藥膜。
【專利說明】一種多層藥物緩釋納米纖維膜及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)用藥物緩釋膜及其制備方法，具體涉及擔(dān)載抗菌、抗凝血藥物姜黃素(CM)的一種多層藥物緩釋納米纖維膜及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]采用靜電紡絲技術(shù)制備載藥納米纖維，裝置簡(jiǎn)單，成本較低，所制得的納米纖維直徑小、孔隙率高、比表面積大，可以大大提高藥物的生物利用率，同時(shí)，纖維形狀的藥物劑型，還具有較好的物理強(qiáng)度和加工性能。將聚合物和藥物一起溶解制得同向勻質(zhì)溶液，在紡絲過程中使藥物均勻分散在納米纖維中，可以保護(hù)藥物在進(jìn)入人體過程中不被胃酸和酶類侵蝕降解，從而有效避免了藥物活性成分的變性失效，提高了藥物的穩(wěn)定性，并可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，提高生物利用度。多層藥物緩釋納米纖維，可延長(zhǎng)藥物擴(kuò)散距離，能有效改善藥物釋放初期突釋現(xiàn)象，并擴(kuò)大了藥物傳輸系統(tǒng)的研究范圍。
[0003]CM是一種從姜科植物姜黃中提取出來的β - 二酮多酚類化合物。CM —直被用作食物香料使用，同時(shí)它也是印度草藥醫(yī)學(xué)的重要藥材之一，它能抗菌，抗血小板聚集，抗腫瘤等等，因?yàn)镃M毒副作用小，獲取容易，價(jià)格低廉，服用方便，所以在臨床應(yīng)用上具有廣闊的應(yīng)用前景，然 而，許多藥物動(dòng)力學(xué)的研究表明，CM 口服的生物利用度很低，口服后以原形隨糞便排出體外約89%，少量隨尿液排出體外。導(dǎo)致低生物利用度的原因主要受CM不溶于水及易分解的性質(zhì)影響。因此，盡管CM的功效很廣，但其臨床應(yīng)用卻嚴(yán)重地被它較低的生物利用度所限制，極大的阻礙了其發(fā)展前景。
[0004]目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)載CM納米緩釋體系的制備方法的研究幾乎沒有開展，僅見有國(guó)外專利將CM制成緩釋氣溶膠用于抗炎癥治療，和國(guó)內(nèi)專利使用可降解聚合物對(duì)CM進(jìn)行包裹用于腫瘤治療領(lǐng)域，關(guān)于CM多層藥物緩釋納米纖維膜的制備方法目前尚未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提出一種基于靜電紡絲的多層藥物緩釋納米纖維膜的制備方法。針對(duì)CM不溶于水和易分解的缺陷，通過將CM包裹于中間層聚合物中制成載藥納米纖維，從而改善CM的疏水性質(zhì)，延長(zhǎng)CM的作用時(shí)間，提高CM的生物利用度，多層結(jié)構(gòu)延長(zhǎng)了藥物的擴(kuò)散距離，改善了藥物釋放初期突釋現(xiàn)象并可通過改變內(nèi)外層聚合物厚度來控緩釋藥物。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種多層藥物緩釋納米纖維膜，所述多層膜的內(nèi)、外層均為聚合物A納米纖維，所述多層膜的中間層為CM和聚合物B構(gòu)成的載藥納米纖維，所述多層膜的結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外依次為內(nèi)層、中間層、外層。
[0007]為了便于制備所述的多層藥物緩釋納米纖維膜，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是，所述納米纖維層是以靜電紡絲方式分層連續(xù)沉積制得。
[0008]為了較好地改善藥物釋放初期突釋現(xiàn)象并有效控緩釋藥物，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案還有，所述聚合物A和聚合物B為聚乳酸、醋酸纖維素、絲素、殼聚糖、明膠、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉的一種或幾種材料的混合物。[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案是設(shè)計(jì)一種多層藥物緩釋納米纖維膜的制備方法，所述制備方法包括以下步驟:
[0010]步驟1、將聚合物A溶解于溶劑中，制備內(nèi)、外層紡絲液，將CM和聚合物B溶解于溶劑中，制備中間層載藥紡絲液；
[0011]步驟2、將內(nèi)層紡絲液靜電紡絲，制得內(nèi)層納米纖維，然后將載藥紡絲液靜電紡絲，連續(xù)沉積在內(nèi)層上制得中間層納米纖維，最后，再將外層紡絲液靜電紡絲，連續(xù)沉積在中間層上制得外層納米纖維。
[0012]為了便于制備所述多層藥物緩釋納米纖維膜，優(yōu)選的技術(shù)方案是，步驟I中所述聚合物A為聚乳酸(PLA)，聚合物B為醋酸纖維素(CA)，所述溶劑為丙酮、二氯甲烷、二甲基
乙酰胺、二甲基甲酰胺。
[0013]為了更好地實(shí)現(xiàn)多層膜的緩釋性能，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是，所述CM濃度為10 %~30 % (w/w)，所述PLA層納米纖維直徑為500~700nm，所述載藥納米纖維直徑為500 ~600nmo
[0014]本發(fā)明制備的載藥納米纖維成形良好，粗細(xì)均勻，表面光滑，沒有串珠存在，且纖維在各個(gè)方向分布均勻呈非織造布狀，可作為緩釋纖維。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所制備的多層藥物緩釋納米纖維膜在磷酸鹽緩沖液中持續(xù)釋放10d，第Ih的釋放率最高為2.7%,240h后，藥物釋放率最高為55.9%，而單層結(jié)構(gòu)載藥膜第Ih釋放率為9.4%，240h后，藥物釋放率為58.8%。本制備方法簡(jiǎn)單實(shí)用，并引入了一種新型藥物傳輸系統(tǒng)(DDS)，多層藥物緩釋納米纖維膜能有效改善藥物釋放初期突釋現(xiàn)象，并可大幅度延長(zhǎng)姜黃素的作用時(shí)間，從而大大提高姜黃素的生物利用度，可通過改變PLA層厚度來控緩釋藥物。同時(shí)，采用本發(fā)明的姜黃素多層藥物緩釋納米纖維的制備方法，拓寬了藥物傳輸系統(tǒng)(DDS)的研究范圍。`【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1姜黃素多層藥物緩釋納米纖維膜的復(fù)合示意圖。
[0016]圖2CA擔(dān)載CM載藥納米纖維掃描電鏡圖(X 10000)。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面結(jié)合附圖和實(shí)施實(shí)例，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0018]實(shí)施例1
[0019](I)將稱量好的CA、CM溶于丙酮和二甲基乙酰胺的混合溶劑中(體積比3:2)，配制成CA濃度為13%，CM濃度為10%~30% (w/w)的載藥紡絲液，將稱量好的PLA溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑中(體積比7: 3)，配制成PLA濃度為8%的紡絲液。
[0020](2)將PLA紡絲液注入到靜電紡絲裝置的注射器中，固定在微量注射泵上，采用平板收集法，設(shè)定接收時(shí)間為2h，工藝參數(shù)為，電壓18kV，流速1.0ml/h，距離17cm，得到第一層PLA納米纖維，即圖1中最下層。
[0021](3)紡?fù)甑谝粚又?，根?jù)(2)的方法，同理接著將載藥紡絲液繼續(xù)進(jìn)行靜電紡絲，設(shè)定接收時(shí)間為18h，工藝參數(shù)為18kV，流速0.5ml/h，距離為16cm，得到第二層載藥納米纖維，即圖1中中間層。[0022](4)紡?fù)甑诙又螅貜?fù)(2)，得到第三層PLA納米纖維，即圖1中最上層。
[0023]結(jié)果表明，通過SEM圖觀察，Photoshop CS4軟件測(cè)量，PLA納米纖維直徑為500~700nm, CA載藥納米纖維成形良好，粗細(xì)均勻，表面光滑，沒有串珠存在，且纖維在各個(gè)方向分布均勻呈非織造布狀，可作為緩釋纖維，纖維直徑為500~600nm。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，多層藥物緩釋納米纖維膜在磷酸鹽緩沖液中持續(xù)釋放10d，第Ih的釋放率為2.7%，240h后，藥物釋放率為55.9%，而單層結(jié)構(gòu)載藥膜第Ih釋放率為9.4%,240h后，藥物釋放率為58.8%。
[0024]實(shí)施例2
[0025](I)將稱量好的CA、CM溶于丙酮和二甲基乙酰胺的混合溶劑中(體積比3:2)，配制成CA濃度為13%，CM濃度為10%~30% (w/w)的載藥紡絲液，將稱量好的PLA溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑中(體積比7: 3)，配制成PLA濃度為8%的紡絲液。
[0026](2)將PLA紡絲液注入到靜電紡絲裝置的注射器中，固定在微量注射泵上，采用平板收集法，設(shè)定接收時(shí)間為5h，工藝參數(shù)為，電壓18kV，流速1.0ml/h，距離17cm，得到第一層PLA納米纖維。
[0027](3)紡?fù)甑谝粚又?，根?jù)(2)的方法，同理接著將載藥紡絲液繼續(xù)進(jìn)行靜電紡絲，設(shè)定接收時(shí)間為18h，工藝參數(shù)為18kV，流速0.5ml/h，距離為16cm，得到第二層載藥納米纖維。
[0028](4)紡?fù)甑诙又?，重?fù)(2)，得到第三層PLA納米纖維。
[0029]結(jié)果表明，通過SEM圖觀察，Photoshop CS4軟件測(cè)量，PLA納米纖維直徑為500~700nm, CA載藥納米纖維成形良好，粗細(xì)均勻，表面光滑，沒有串珠存在，且纖維在各個(gè)方向分布均勻呈非織造布狀，可作為緩釋纖維，纖維直徑為500~600nm。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，多層藥物緩釋納米纖維膜在磷酸鹽緩沖液中持續(xù)釋放10d，第Ih的釋放率為2.4%，240h后，藥物釋放率為53.1 %，而單層結(jié)構(gòu)載藥膜第Ih釋放率為9.4%，240h后，藥物釋放率為58.8%。
[0030]實(shí)施例3
[0031](I)將稱量好的CA、CM溶于丙酮和二甲基乙酰胺的混合溶劑中(體積比3:2)，配制成CA濃度為13%，CM濃度為10%~30% (w/w)的載藥紡絲液，將稱量好的PLA溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑中(體積比7: 3)，配制成PLA濃度為8%的紡絲液。
[0032](2)將PLA紡絲液注入到靜電紡絲裝置的注射器中，固定在微量注射泵上，采用平板收集法，設(shè)定接收時(shí)間為7h，工藝參數(shù)為，電壓18kV，流速1.0ml/h，距離17cm，得到第一層PLA納米纖維。
[0033](3)紡?fù)甑谝粚又?，根?jù)(2)的方法，同理接著將載藥紡絲液繼續(xù)進(jìn)行靜電紡絲，設(shè)定接收時(shí)間為18h，工藝參數(shù)為18kV，流速0.5ml/h，距離為16cm，得到第二層載藥納米纖維。
[0034](4)紡?fù)甑诙又螅貜?fù)(2)，得到第三層PLA納米纖維。
[0035]結(jié)果表明，通過SEM圖觀察，Photoshop CS4軟件測(cè)量，PLA納米纖維直徑為500~700nm, CA載藥納米纖維成形良好，粗細(xì)均勻，表面光滑，沒有串珠存在，且纖維在各個(gè)方向分布均勻呈非織造布狀，可作為緩釋纖維，纖維直徑為500~600nm。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，多層藥物緩釋納米纖維膜在磷酸鹽緩沖液中持續(xù)釋放10d，第Ih的釋放率為2.2%，240h后，藥物釋放率為50.8%，而單層結(jié)構(gòu)載藥膜第Ih釋放率為9.4%，240h后，藥物釋放率為58.8%。
[0036] 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種多層藥物緩釋納米纖維膜，其特征在于，所述的多層膜的內(nèi)、外層均為聚合物A納米纖維，所述多層膜的中間層為藥物姜黃素(CM)和聚合物B構(gòu)成的載藥納米纖維，該多層膜由內(nèi)到外依次為聚合物A納米纖維，載藥納米纖維、聚合物A納米纖維。
2.如權(quán)利要求1所述的多層藥物緩釋納米纖維膜，其特征在于，所述內(nèi)外層為生物相容性良好的聚合物納米纖維，所述中間層為擔(dān)載了 CM的生物相容性良好的聚合物載藥納米纖維。
3.如權(quán)利要求2所述的多層藥物緩釋納米纖維膜，其特征在于，所述多層膜是將納米纖維以靜電紡絲方式分層連續(xù)沉積制得。
4.如權(quán)利要求3所述的多層藥物緩釋納米纖維膜，其特征在于，所述聚合物A和聚合物B為聚乳酸、醋酸纖維素、絲素、殼聚糖、明膠、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉的一種或幾種材料的混合物。
5.一種制備如權(quán)利要求1所述的多層藥物緩釋納米纖維膜的方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟: 步驟1、將聚合物A溶解于溶劑中，制備內(nèi)、外層紡絲液，將藥物和聚合物B溶解于溶劑中，制備中間層載藥紡絲液； 步驟2、將內(nèi)層紡絲液靜電紡絲，制得內(nèi)層納米纖維，然后將載藥紡絲液靜電紡絲，連續(xù)沉積在內(nèi)層上制得中間層納米纖維，最后，再將外層紡絲液靜電紡絲，連續(xù)沉積在中間層上制得外層納米纖維。
6.如權(quán)利要求5所述的制備多層藥物緩釋納米纖維膜的方法，其特征在于，步驟I中所述聚合物A為聚乳酸(PLA)，聚合物B為醋酸纖維素(CA)，所述溶劑為丙酮、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基 甲酰胺。
7.如權(quán)利要求5所述的制備多層藥物緩釋納米纖維膜的方法，其特征在于，所述CM濃度為10%~30% (w/w)，所述PLA層納米纖維直徑為500~700nm，所述載藥納米纖維直徑為 500 ~600nm。
【文檔編號(hào)】A61K9/70GK103599090SQ201310322613
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月30日
【發(fā)明者】王鴻博, 秦靜雯, 萬玉芹, 高衛(wèi)東, 傅佳佳 申請(qǐng)人:江南大學(xué)