Gpr40激動劑及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)GPR40功能，尤其是用于預防或治療糖尿病的新的苯炔類化合物及其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的化合物的有用中間體，本發(fā)明化合物的制備方法，含有本發(fā)明的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶的藥物組合物，以及本發(fā)明的化合物和組合物用于預防或治療糖尿病的應用。本發(fā)明的化合物具有好的預防或治療糖尿病的作用。
【專利說明】GPR40激動劑及其應用

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體涉及一類GTP結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體40 (G protein coupled receptor40, GPR40)激動劑、含有其的組合物及其在制備治療或預防糖尿病及相 關疾病藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種由多種病因引起以慢性高血糖為特征的常見內(nèi)分泌代謝紊亂疾病， 伴有因胰島素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常。該病在臨床上的主要病 征為"三多一少"，即多飲、多食、多尿、體重減輕。糖尿病分為胰島素依賴性糖尿?。↖型糖 尿病）和非胰島素依賴型糖尿?。↖I型糖尿?。﹥煞N，I型糖尿病患者體內(nèi)胰腺產(chǎn)生胰島素 的細胞已經(jīng)損壞，失去了產(chǎn)生胰島素的功能，依賴胰島素治療；II型糖尿病患者以胰島素 抵抗為主，伴胰島素分泌不足，不需要依靠胰島素，可以使用口服降糖藥物來進行治療。
[0003] 迄今，臨床上應用胰島素促泌劑治療糖尿病長達30年，常用的磺脲類藥物的降糖 機制不依賴外周血糖變化，因此，此類患者治療期間承擔著潛在低血糖的風險。但研究發(fā) 現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)受體40 (GPR40)介導游離脂肪酸作用的胰島素分泌具有葡萄糖依賴性，當外 周血糖低于一定程度時，其降糖作用消失，從而減少低血糖發(fā)生率。
[0004] G蛋白偶聯(lián)受體40是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的一員，中、長鏈游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA)是其特異性配體，主要分布于胰島β細胞中。研究發(fā)現(xiàn)，中、長鏈游離脂 肪酸能通過刺激胰島β細胞膜上的GPR40,引起細胞內(nèi)Ca 2+濃度升高，激活胰島β細胞內(nèi) 信號轉(zhuǎn)導途徑，調(diào)節(jié)胰島素分泌。已有大量研究表明，中、長鏈游離脂肪酸受體GPR40在脂 肪酸誘導的胰島素急性分泌反應中具有重要作用，可以增強胰島β細胞的胰島素分泌功 能，對治療或預防因胰島素分泌能力不足導致血糖偏高的患者具有重要作用。
[0005] GPR40激動劑作為一類可口服、高效活化GPR40的藥物，僅在血糖升高時刺激胰島 素分泌而對胰高血糖素無影響的特性，讓我們有理由期待開發(fā)GPR40激動劑，可以為某些 胰島素分泌能力不足的患者帶來新型的抗糖尿病藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供通式（I)所示的一類新型的具有GPR40激動作用的苯炔類化 合物及其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶：

【權(quán)利要求】
1. 以下通式（I)的苯炔類化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶， 其中，
Ri選自氫*、CV6燒基、齒素、齒代Ci_6燒基、Ci_6燒氧基、齒代Ci_ 6燒氧基；和 R2選自氫、(^_6烷基-o-c^烷基、苯基、雜芳基、CHjOfCi,烷基、CHjOfCK烷基-0-、 O^SC^-Ch烷基-O-Ch烷基，其中所述的苯基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、氨基、烷基、 羥基、羥烷基、烷氧基、酰胺基、酯基、CHjC^-CK烷基-0-、CHjC^-CK烷基-O-Ch烷基取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶，其中&選自氫、(V6烷 基、鹵素、鹵代心_ 6烷基；優(yōu)選地,?選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟、氯、三氟甲基、三氟 乙基、三氯甲基；更優(yōu)選地，&選自氫、甲基、氟。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶，其中R2選自氫、 (V6烷基-ο-(ν6烷基、苯基、雜芳基、α^ο2-(ν6烷基、CHjOfC^烷基-〇-、CHjOfC^烷 基-〇-(ν 6烷基，其中所述的苯基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、氨基、羥基、羥甲基、酰 胺基、酯基、C^SC^-Ch烷基-〇-、O^SC^-Ch烷基-o-Ch烷基取代；優(yōu)選地，R 2選自氫、甲 基 _0_CH2-、苯基、雜芳基、燒基、燒基 -0-、CHjOfCH 燒基燒 基，其中所述的苯基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、氨基、羥基、羥甲基、甲酰氨基、乙酰氨 基、甲醜氧基、乙醜氧基、CI^SC^-Ck燒基-〇-、CI^SC^-Ck燒基-〇_CH 2取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶，所述化合物是 2- (6- ((3- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙 酸， 2- (6- ((3-乙塊基節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3-(苯基乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((3-(輕甲基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2-(6-((3-((1H-吲唑-5-基）乙炔基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙 酸， 2- (6- ((2-氟-5- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基） 乙酸， 2- (6- ((5-乙塊基_2_氟節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ (苯基乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3- ((4-氨基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸， 2-(6-((3-((4-輕基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）_2,3_二氫苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ ((4-輕基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2- (6- ((3- ((4-乙醜胺基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙 酸， 2- (6- ((3- ((4-乙醜氧基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙 酸， 2- (6- ((2-氟-5- ((4- (3-(甲磺?；┍趸┍交┮胰不┢S基）氧基）-2, 3-二 氫苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3- (3-(甲橫醜基）丙氧基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二 氫苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3-輕基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2-(6-((3-((3-氨基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）_2,3_二氫苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3- ((3- (3-(甲橫醜基）丙氧基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并 呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((4- (3-(甲橫醜基）丙氧基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并 呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((5- ((3-氨基苯基）乙塊基）_2_氟節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸， 2- (6- ((3- ((3- ((3-(甲橫醜基）丙氧基）甲基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二 氫苯并呋喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((2-氨基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸， 2- (6- ((3- (4-((甲磺?；┘籽趸┒?-1-炔基-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯 并呋喃-3-基）乙酸， 2-(6-((3-(4-(甲磺?；┒?1-炔基-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸， 2-(6-((3-(6-(甲磺酰基）己-1-炔基-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸， 2-(6-((2-氟-5-((4-(甲磺?；┍交┮胰不┢S基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸， 2- (6- ((3- ((4-(甲磺?；┍交┮胰不┢S基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基） 乙酸。
5.以下通式（II)的苯炔類化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶，其為制備權(quán)利 要求1-4之任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶的中間體 其中，
&選自氫*、CV6燒基、齒素、齒代(^_6燒基、(^_6燒氧基、齒代(^_ 6燒氧基； R2選自氫、(^_6烷基-0-C^烷基、苯基、雜芳基、CHjOfCi,烷基、CHjOfCK烷基-0-、 O^SC^-Ch烷基-O-Ch烷基，其中所述的苯基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、氨基、烷基、 羥基、羥烷基、烷氧基、酰胺基、酯基、CHjC^-CK烷基-O-XHjC^-CK烷基-O-Ch烷基取代； 和 R3選自（ν6燒基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶，其中 札選自氫、Q _6烷基、鹵素、鹵代Q _6烷基，優(yōu)選地，&選自氫、甲基、氟；和 R2選自氫、(^_6烷基-ο-(ν6烷基、苯基、雜芳基、O^SC^-Ch烷基、CHjOfCK烷基-〇-、 O^SC^-Ch烷基-O-Ch烷基，其中所述的苯基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、氨基、輕基、 羥甲基、酰胺基、酯基、CHfCHe烷基-0-、CHjC^-CK烷基-O-Ch烷基取代，優(yōu)選地，R 2 選自氫、甲基-〇-CH2-、苯基、雜芳基、CHsSC^-Ch烷基、CHsSC^-Ch烷基-0-、CHsSC^-Ch烷 基-o-Ch烷基，其中所述的苯基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、氨基、羥基、羥甲基、甲酰 氨基、乙酰氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、CHjC^-CK烷基-0-、CHfC^-CH烷基-〇-CH 2取代；和 R3選自（V6烷基，優(yōu)選地，R3為甲基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶，所述化合物是 2- (6- ((3- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙 酸甲酯， 2-(6-((3-乙塊基節(jié)基）氧基）_2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸甲酯， 2-(6-((3-(苯基乙塊基）節(jié)基）氧基）_2,3_二氫苯并呋喃_3_基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((3-(輕甲基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((1H-吲哚-5-基）乙炔基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙 酸甲酯， 2- (6- ((2-氟-5- (3-甲氧基丙-1-炔-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((5-乙炔基-2-氟芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((2-氟_5_ (苯基乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-氨基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((3- ((4-輕基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((2-氟_5_ ((4-輕基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-乙醜胺基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙 酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-乙醜氧基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙 酸甲酯， 2- (6- ((2-氟-5- ((4- (3-(甲磺?；┍趸┍交┮胰不┢S基）氧基）-2, 3-二 氫苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3- (3-(甲橫醜基）丙氧基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二 氫苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((2-氟_5_ ((3-輕基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((3-氨基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((3- ((3- (3-(甲橫醜基）丙氧基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并 呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4- (3-(甲橫醜基）丙氧基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并 呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((5- ((3-氨基苯基）乙塊基）_2_氟節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基） 乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((3- ((3-(甲橫醜基）丙氧基）甲基）苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二 氫苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((2-氨基苯基）乙塊基）節(jié)基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃_3_基）乙酸甲 酯， 2- (6- ((3- (4-((甲磺酰基）甲氧基）丁 -1-炔基-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯 并呋喃-3-基）乙酸甲酯， 2-(6-((3-(4-(甲磺?；┒?1-炔基-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯， 2-(6-((3-(6-(甲磺?；┘?1-炔基-1-基）芐基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯， 2-(6-((2-氟-5-((4-(甲磺?；┍交┮胰不┢S基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基）乙酸甲酯， 2- (6- ((3- ((4-(甲磺?；┍交┮胰不┢S基）氧基）-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基） 乙酸甲酯。
8.制備權(quán)利要求1-4之任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶的方法，所 述方法包括： (i)通過以下步驟制備通式（II)的中間體：
1)以式（1)的化合物為原料，在鈀催化劑及Cul的作用下，與三甲基硅乙炔反應制得式 (2)的化合物； 2) 在硼氫化鈉的作用下，還原式（2)的化合物制得式（3)的化合物； 3) 將式（3)的化合物在堿性醇溶劑中脫去硅基保護基，制得式（4)的化合物； 4) 在三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯的作用下，式（4)的化合物與式（5)的化合物反應，制 得式（6)的化合物； 5) 以式￠)的化合物和式（7)的化合物為原料，在鈀催化劑及Cul的作用下，惰性氣體 保護下偶聯(lián)制得通式（Π )的化合物；和 (ii)通過以下步驟制備通式（I)的化合物：
1)以（i)中制得的通式（II)的化合物為原料，在堿性醇溶劑中水解制得通式（I)的化 合物； 其中，Ri、R2、R3具有權(quán)利要求1或5中的通式⑴或（II)中所述的定義。
9. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4之任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或 結(jié)晶和藥學可接受的載體。
10. 權(quán)利要求1-4之任一項的化合物或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物或結(jié)晶或權(quán)利要求9 的組合物在制備調(diào)節(jié)GPR40功能的藥物中的用途，尤其是在制備預防或治療糖尿病藥物中 的用途。
【文檔編號】A61K31/416GK104250238SQ201310257153
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月25日
【發(fā)明者】王勇, 紀劍峰, 張景忠, 王小偉, 張倉, 徐信, 張迪 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司