專利名稱：一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法。
背景技術(shù)：
在急性創(chuàng)傷以及燒燙傷等傷口的臨床治療中，及時(shí)選擇合適的傷口敷料進(jìn)行傷口表面的處理是十分必要的。傳統(tǒng)的傷口敷料如棉紗等，對(duì)傷口沒有促進(jìn)愈合的作用，滲液管理能力有限，并且易與新生組織黏連，從而造成二次創(chuàng)傷。近年來，生物相容性聚合物在臨床醫(yī)療方面的應(yīng)用越來越廣泛，以生物相容性聚合物作為基質(zhì)，負(fù)載抑菌藥物作為傷口敷料有眾多好處，例如載藥傷口敷料具有抑菌性，可防止細(xì)菌感染；聚合物具有一定吸濕性，可及時(shí)清除傷口表面滲出液；具有可控的水蒸氣滲透速率和氧氣滲透速率等，可控制傷口的微環(huán)境(Clinics in Dermatology, 2007, 25:33-38)。在具有生物相容性的聚合物中，殼聚糖及其衍生物表現(xiàn)出了良好的性能，例如原料簡單易得，材料本身具有一定抑菌性能，親水性好，有止血作用并能促進(jìn)組織愈合等(Biotechnology Advances, 2011,29:322-337)。纖維素類聚合物由于其良好的機(jī)械性能和成纖維性，在敷料方面同樣有著廣泛的應(yīng)用。最近，殼聚糖與纖維素類聚合物復(fù)合材料在傷口敷料方面展示出了良好的應(yīng)用前景(Journal of Applied Polymer Science, 2013, 128:2789-2796)。為了達(dá)到更好的抑菌效果，傷口敷料負(fù)載藥物是應(yīng)用較廣泛的策略。目前傷口敷料負(fù)載藥物的方法主要為液體溶液浸潰法(Journal of Controlled Release, 2006，112:167-174)。這種方法雖然操作簡單，但存在著一些缺點(diǎn)和不足，如有機(jī)溶劑用量大、產(chǎn)品中殘余的有機(jī)溶劑含量超標(biāo)，需要后續(xù)產(chǎn)品純化過程等，極易造成蛋白類藥物的變性失活。隨著生活水平的日 益提高，人們對(duì)臨床療效和安全性的要求越來越高，這種方法顯然已經(jīng)難以滿足社會(huì)的需求。隨著超臨界流體技術(shù)研究的不斷深入，利用超臨界流體技術(shù)制造、加工聚合物被認(rèn)為是替代傳統(tǒng)聚合物加工技術(shù)的有效途徑之一。以超臨界流體技術(shù)為基礎(chǔ)的聚合物加工技術(shù)大致上可分為4類:(1)超臨界流體作為溶劑；(2)超臨界流體作為抗溶劑；(3)超臨界流體作為輔助分散相；(4)超臨界流體作為反應(yīng)介質(zhì)。這些基于超臨界流體技術(shù)的過程由于有機(jī)溶劑使用量小甚至不使用有機(jī)溶劑，溶劑殘留量低，具有環(huán)境友好、操作條件溫和、過程穩(wěn)定和可控性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，受到人們的極大關(guān)注，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，是一種很有潛力的綠色工程技術(shù)。超臨界流體技術(shù)制備負(fù)載藥物的傷口敷料過程中，超臨界二氧化碳作為溶劑，其對(duì)藥物有溶解作用。溶解了藥物的超臨界二氧化碳與復(fù)合材料傷口敷料在高壓釜內(nèi)充分接觸達(dá)到浸潰平衡，由于超臨界二氧化碳具有較強(qiáng)的擴(kuò)散性，藥物隨超臨界二氧化碳進(jìn)入到復(fù)合材料傷口敷料中，隨著泄壓過程中壓力的下降，二氧化碳對(duì)藥物的溶解作用減弱，藥物保留在復(fù)合材料傷口敷料中，最終得到負(fù)載藥物的復(fù)合材料傷口敷料。與液體溶液浸潰法相比，超臨界溶液浸潰法(Supercritical Solution Impregnation, SSI)過程效率更高，超臨界二氧化碳對(duì)聚合物的溶脹作用加速了浸潰過程，而且二氧化碳與藥物分子形成混合物，二元混合物的擴(kuò)散系數(shù)大大提高，二氧化碳進(jìn)入聚合物基質(zhì)的同時(shí)，將溶解于其中的藥物分子傳遞進(jìn)入到聚合物基質(zhì)，從而進(jìn)一步提高了浸潰效率。SSI過程中的二氧化碳溫度和壓力均會(huì)影響藥物在復(fù)合材料傷口敷料的負(fù)載，可以通過調(diào)節(jié)過程操作條件達(dá)到不同的藥物負(fù)載量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法?；诔R界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法包括如下步驟:
1)將殼聚糖溶解于醋酸水溶液中形成質(zhì)量體積比I 5%的殼聚糖溶液，將殼聚糖溶液與質(zhì)量體積比為I 5%的纖維素硫酸鈉水溶液混合形成殼聚糖與纖維素硫酸鈉質(zhì)量比為1:2 2:1的聚電解質(zhì)溶液，取聚電解質(zhì)溶液，攪拌I 5min，冷凍干燥后，得到復(fù)合材料傷口敷料；
2)將復(fù)合材料傷口敷料包裹于濾紙中置于超臨界流體載藥系統(tǒng)的高壓釜內(nèi)，高壓釜中預(yù)先放入藥物；
3)向高壓釜內(nèi)通入二氧化碳，在溫度為40 70°C、壓力為8 30MPa、攪拌速度60 200rpm和平衡時(shí)間大于2h的條件下二氧化碳達(dá)到超臨界狀態(tài)，藥物溶解于超臨界二氧化碳中，溶解有藥物的超臨界二氧化碳和復(fù)合材料傷口敷料充分接觸達(dá)到藥物在復(fù)合材料傷口敷料中的浸潰平衡，最后將高壓釜泄壓，藥物負(fù)載于復(fù)合材料傷口敷料中得到載藥復(fù)合材料傷口敷料；
所述超臨界流體載藥系統(tǒng)包括CO2鋼瓶、冷卻器、流量計(jì)、高壓泵、恒溫預(yù)熱器、高壓釜、機(jī)械攪拌器、可控電加熱夾套、壓力表和泄壓閥；C02鋼瓶與冷卻器、流量計(jì)、高壓泵、恒溫預(yù)熱器、高壓釜、泄壓閥順次相連，高壓釜周圍設(shè)有可控電加熱夾套，高壓釜內(nèi)設(shè)有機(jī)械攪拌器，高壓釜上部與壓力表相連。
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所述的殼聚糖能用殼聚糖衍生物代替。所述的殼聚糖衍生物為殼聚糖鹽酸鹽、羧甲基殼聚糖或羥丙基殼聚糖。所述的藥物為地塞米松、布洛芬或磺胺嘧啶銀。本發(fā)明采用了多種生物大分子聚合物制備復(fù)合材料傷口敷料，并利用超臨界二氧化碳對(duì)藥物的溶解作用進(jìn)行藥物負(fù)載，以解決現(xiàn)有傷口敷料抑菌性能不足和吸濕性能差的缺點(diǎn)，同時(shí)避免了載藥過程中的有機(jī)溶劑殘留、藥物流失、藥物失活，成品質(zhì)量難以保證等問題。本發(fā)明具有溶劑殘留低、操作工藝簡單、操作條件溫和，藥物損失少甚至不損失、藥物活性保持完整，產(chǎn)品抑菌性能和吸濕性能良好等優(yōu)點(diǎn)。


圖1為超臨界流體傷口敷料載藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)不意 圖2為實(shí)施例1中所制得的載藥復(fù)合材料傷口敷料表面的電子掃描顯微鏡照片；
圖3為實(shí)施例1中所制得的載藥復(fù)合材料傷口敷料截面的電子掃描顯微鏡照片。
具體實(shí)施例方式基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法包括如下步驟:
I)將殼聚糖溶解于醋酸水溶液中形成質(zhì)量體積比I 5%的殼聚糖溶液，將殼聚糖溶液與質(zhì)量體積比為I 5%的纖維素硫酸鈉水溶液混合形成殼聚糖與纖維素硫酸鈉質(zhì)量比為1:2 2:1的聚電解質(zhì)溶液，取聚電解質(zhì)溶液，攪拌I 5min，冷凍干燥后，得到復(fù)合材料傷口敷料；
2)將復(fù)合材料傷口敷料包裹于濾紙中置于超臨界流體載藥系統(tǒng)的高壓釜內(nèi)，高壓釜中預(yù)先放入藥物，且藥物與復(fù)合材料傷口敷料不直接接觸；
3)向高壓釜內(nèi)通入二氧化碳，在溫度為40 70°C、壓力為8 30MPa、攪拌速度60 200rpm和平衡時(shí)間大于2h的條件下二氧化碳達(dá)到超臨界狀態(tài)，由于超臨界二氧化碳對(duì)藥物的溶解作用，藥物溶解于超臨界二氧化碳中，溶解有藥物的超臨界二氧化碳和復(fù)合材料傷口敷料充分接觸達(dá)到藥物在復(fù)合材料傷口敷料中的浸潰平衡，最后將高壓釜泄壓，藥物負(fù)載于復(fù)合材料傷口敷料中得到載藥復(fù)合材料傷口敷料；
所述超臨界流體載藥系統(tǒng)包括CO2鋼瓶1、冷卻器2、流量計(jì)3、高壓泵4、恒溫預(yù)熱器5、高壓釜6、機(jī)械攪拌器7、可控電加熱夾套8、壓力表9和泄壓閥10 ；C02鋼瓶I與冷卻器2、流量計(jì)3、高壓泵4、恒溫預(yù)熱器5、高壓釜6、泄壓閥10順次相連，高壓釜6周圍設(shè)有可控電加熱夾套8，高壓釜6內(nèi)設(shè)有機(jī)械攪拌器7，高壓釜6上部與壓力表9相連(見圖1)。所述的殼聚糖能用殼聚糖衍生物代替。所述的殼聚糖衍生物為殼聚糖鹽酸鹽、羧甲基殼聚糖或羥丙基殼聚糖。所述的藥物為地塞米松、布洛芬或磺胺嘧啶銀。實(shí)施例1:負(fù)載布洛芬的殼聚糖/纖維素硫酸鈉復(fù)合材料傷口敷料的制備 首先將殼聚糖(122mpa.s，脫乙酰度90%)溶解于醋酸水溶液中形成質(zhì)量體積比1%的殼
聚糖溶液，將殼聚糖溶液與質(zhì)量體積比為1%的纖維素硫酸鈉(取代度0.2)水溶液混合形成殼聚糖與纖維素硫酸鈉質(zhì)量比為1:1的聚電解質(zhì)溶液，將聚電解質(zhì)溶液使用攪拌器下攪拌Imin,所得聚電解質(zhì)溶液經(jīng)過冷凍干燥，得到殼聚糖/纖維素硫酸鈉復(fù)合材料傷口敷料。將制備的復(fù)合材料傷口敷料包裹于濾紙中置于高壓釜內(nèi)，高壓釜中預(yù)先放入2g布洛芬，布洛芬與復(fù)合材料傷口敷料不直接接觸。用冷卻槽將二氧化碳鋼瓶流出的氣體二氧化碳冷卻成液體，高壓泵壓力設(shè)定為8MPa，二氧化碳由高壓泵輸送至高壓釜，高壓釜加熱夾套設(shè)定溫度40°C，二氧化碳在高壓釜中達(dá)到超臨界狀態(tài)，啟動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速設(shè)定為60rpm，系統(tǒng)平衡2h。浸潰結(jié)束后，關(guān)閉攪拌器，關(guān)閉二氧化碳鋼瓶、冷卻槽、高壓泵和加熱夾套，緩慢泄壓，打開高壓釜取出濾紙內(nèi)的復(fù)合材料傷口敷料，進(jìn)行分析，得到負(fù)載布洛芬的殼聚糖/纖維素硫酸鈉復(fù)合材料傷口敷料。復(fù)合材料傷口敷料載藥量為0.48mg/cm2。載藥復(fù)合材料傷口敷料的表面和截面形貌分別如圖2和圖3所示。為了分析制備的傷口敷料的抑菌性能，分別在兩個(gè)培養(yǎng)皿中均勻涂布0.25ml的105-106cfu/ml的金黃色葡萄球菌和0.25ml的105-106cfu/ml的綠膿桿菌，將負(fù)載布洛芬的殼聚糖/纖維素硫酸鈉復(fù)合材料傷口敷料裁剪成直徑IOmm的圓片放入培養(yǎng)皿中，同時(shí)取空白IOmm濾紙圓片作為對(duì)照,在37°C下培養(yǎng)24h觀察細(xì)菌周圍抑菌圈大小。為了分析制備的傷口敷料的吸濕性 能，取500mg制備的傷口敷料浸沒于500ml的pH為7.4的PBS緩沖液中，取出后用濾紙拭去表面多余水分，計(jì)算得吸水率。制得的載藥復(fù)合材料傷口敷料的抑菌圈數(shù)據(jù)和吸水率數(shù)據(jù)見表I。表I
權(quán)利要求
1.一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法，其特征在于包括如下步驟 1)將殼聚糖溶解于醋酸水溶液中形成質(zhì)量體積比I 5%的殼聚糖溶液，將殼聚糖溶液與質(zhì)量體積比為I 5%的纖維素硫酸鈉水溶液混合形成殼聚糖與纖維素硫酸鈉質(zhì)量比為1:2 2:1的聚電解質(zhì)溶液，取聚電解質(zhì)溶液，攪拌I 5min，冷凍干燥后，得到復(fù)合材料傷口敷料； 2)將復(fù)合材料傷口敷料包裹于濾紙中置于超臨界流體載藥系統(tǒng)的高壓釜內(nèi)，高壓釜中預(yù)先放入藥物； 3)向高壓釜內(nèi)通入二氧化碳，在溫度為40 70°C、壓力為8 30MPa、攪拌速度60 200rpm和平衡時(shí)間大于2h的條件下二氧化碳達(dá)到超臨界狀態(tài)，藥物溶解于超臨界二氧化碳中，溶解有藥物的超臨界二氧化碳和復(fù)合材料傷口敷料充分接觸達(dá)到藥物在復(fù)合材料傷口敷料中的浸潰平衡，最后將高壓釜泄壓，藥物負(fù)載于復(fù)合材料傷口敷料中得到載藥復(fù)合材料傷口敷料； 所述超臨界流體載藥系統(tǒng)包括CO2鋼瓶(I)、冷卻器(2)、流量計(jì)(3)、高壓泵(4)、恒溫預(yù)熱器(5)、高壓釜(6)、機(jī)械攪拌器(7)、可控電加熱夾套(8)、壓力表(9)和泄壓閥(10)；CO2鋼瓶(I)與冷卻器(2)、流量計(jì)(3)、高壓泵(4)、恒溫預(yù)熱器(5)、高壓釜(6)、泄壓閥(10)順次相連，高壓釜(6)周圍設(shè)有可控電加熱夾套(8)，高壓釜(6)內(nèi)設(shè)有機(jī)械攪拌器(7)，高壓釜(6)上部與壓力表(9)相連。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法，其特征在于所述的殼聚糖能用殼聚糖衍生物代替。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法，其特征在于所述的殼聚糖衍生物為殼聚糖鹽酸鹽、羧甲基殼聚糖或羥丙基殼聚糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方 法，其特征在于所述的藥物為地塞米松、布洛芬或磺胺嘧啶銀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于超臨界流體技術(shù)的載藥傷口敷料制備方法。將殼聚糖醋酸水溶液與纖維素硫酸鈉水溶液混合攪拌，冷凍干燥形成復(fù)合材料傷口敷料，將復(fù)合材料傷口敷料包裹于濾紙中置于超臨界流體載藥系統(tǒng)的高壓釜內(nèi)，高壓釜中預(yù)先放入藥物，且藥物與復(fù)合材料傷口敷料不直接接觸，通入超臨界二氧化碳并與復(fù)合材料傷口敷料充分作用，由于超臨界二氧化碳對(duì)藥物的溶解，將藥物浸漬到復(fù)合材料傷口敷料中，泄壓后形成載藥傷口敷料。本發(fā)明具有操作條件溫和、操作工藝簡單、過程穩(wěn)定，無有機(jī)溶劑殘留，可應(yīng)用于燒燙傷及深度創(chuàng)傷的治療中。
文檔編號(hào)A61L15/44GK103251974SQ20131017062
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月10日
發(fā)明者關(guān)怡新, 唐川, 杜哲, 沈煜斌, 姚善涇, 朱自強(qiáng) 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)