專利名稱：一種x射線致熱納米復(fù)合粒子的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療檢測技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種X射線致熱納米復(fù)合粒子。
背景技術(shù)：
據(jù)2012年2月4日央視報導(dǎo)，目前全球癌癥患者每年增加1100萬人，每年因癌癥死亡人數(shù)超過700萬，其中24%發(fā)生在中國。惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國乃至全世界人民生命與健康的頭號殺手。為了殺滅腫瘤，自1896年以來，利用高能放射線(如X射線等)的照射摧毀惡性細(xì)胞的放射療法自首次報導(dǎo)以來，一直是應(yīng)用最廣泛，最有效的治療方法。由于腫瘤細(xì)胞通常具有放射損傷修復(fù)能力，為防止腫瘤的復(fù)發(fā)，放療通常需要一定的療程來增加總輻射劑量。然而，高劑量的放射線在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，腫瘤周圍的正常組織同樣也不可避免地會受到損害，從而產(chǎn)生各種副作用，甚至病變。為此，人們急切期待能夠發(fā)展一種最小創(chuàng)傷、低劑量、短時間內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞而不傷害正常組織的新型治療技術(shù)。納米技術(shù)的出現(xiàn)，為人們研究具有上述全新技術(shù)的腫瘤治療方法提供了機遇。利用納米材料特殊的物理和化學(xué)性能，及其具有的小尺寸、水溶性、良好的光穩(wěn)定性、更強的表面功能性、優(yōu)異的細(xì)胞組織穿透性等特征，近年來已發(fā)展出多種全新的腫瘤治療方法。其中，光熱切除療法(PTA)就是其中最熱門的方法之一。該方法采用經(jīng)生物耦聯(lián)的光致熱納米粒子為治療試劑，利用近紅外激光作為激發(fā)源。當(dāng)納米粒子與腫瘤細(xì)胞綁定后，在紅外激光照射下，粒子所釋放的熱量促使腫瘤細(xì)胞自身溫度很快升高到45°C以上，從而輕而易舉地將其殺死。而在此過程中，由于熱量的釋放僅局限在納米粒子周圍很小范圍內(nèi)，且正常細(xì)胞的耐熱溫度要高于腫瘤細(xì)胞，因此，光熱療法對腫瘤周圍正常組織并無傷害，有望徹底擺脫放射線對人體的危害。有關(guān)光熱療法的研究目前主要集 中在熱媒介納米粒子的選擇上。人們已經(jīng)對多種功能納米材料進(jìn)行了研究，其中研究最為集中的當(dāng)屬金納米結(jié)構(gòu)。在針對金納米粒子、納米殼、納米空球和納米棒應(yīng)用于光熱切除療法所進(jìn)行的研究中，人們發(fā)現(xiàn)，在光輻射作用下，現(xiàn)有技術(shù)中的金納米結(jié)構(gòu)的表面等離子共振性能使其對700 IlOOnm范圍內(nèi)的近紅外光呈現(xiàn)很強的吸收，并可以高效地將其轉(zhuǎn)換為熱能，通過調(diào)控金殼結(jié)構(gòu)，其吸收光譜可以進(jìn)一步藍(lán)移至600nm。而光吸收峰位和最大值則取決于粒子的尺寸和復(fù)雜結(jié)構(gòu)(如納米殼、空球、棒等)，以及周圍組織的介電常數(shù)等等。生物體內(nèi)/外實驗證實，這些金納米結(jié)構(gòu)在有效光激發(fā)下對腫瘤細(xì)胞具有很好的熱切除作用。近年來，同樣具有光致熱效應(yīng)的半導(dǎo)體量子點受到了越來越多的關(guān)注。作為一種半導(dǎo)體材料，它們對紅外光的吸收源于能量的帶-帶躍遷，在無需進(jìn)行復(fù)雜結(jié)構(gòu)設(shè)計的條件下，即可呈現(xiàn)突出的近紅外光吸收特性。更重要的是，量子點的吸收波段還可以通過調(diào)控其粒徑很容易的進(jìn)行控制。雖然，有關(guān)量子點的PTA研究才剛剛起步(自2008年)，但針對半導(dǎo)體硫化銅(CuS)、Cu2_xSe等量子點的PTA實驗結(jié)果卻讓人們看到了量子點在PTA應(yīng)用中所具有的巨大潛力。然而，無論采用哪種納米材料或做出怎樣的結(jié)構(gòu)設(shè)計，就目前的PTA研究而言，即使采用文獻(xiàn)報導(dǎo)的最大波長的紅外光激發(fā)，其在生物組織內(nèi)的有效作用范圍仍然僅局限于生物表皮組織以內(nèi)。因此，當(dāng)前的PTA技術(shù)只適合人體表層組織內(nèi)的腫瘤治療，而對生物體肌肉組織、內(nèi)臟器官、骨骼內(nèi)的腫瘤則束手無策。所以，如何將這種優(yōu)秀的方法擴展應(yīng)用到人體深層腫瘤的治療上，已成為目前PTA研究急需解決的一個重要問題。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明設(shè)計了一種X射線致熱納米復(fù)合粒子。本發(fā)明提供了一種X射線致熱納米復(fù)合粒子，所述納米復(fù)合粒子包括X射線長余輝發(fā)光粒子球核、納米金殼層、氨基修飾的二氧化娃殼層，所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核包裹在納米金殼層內(nèi)，納米金殼層包裹在氨基修飾的二氧化硅殼層內(nèi)；所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核為稀土離子摻雜的氧化物、硫化物或硫氧化物納米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為金屬離子和稀土離子，摻雜離子為稀土離子。本發(fā)明所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核在X射線激發(fā)下，產(chǎn)生波長為350 900nm的發(fā)射光，發(fā)射光余輝時間為10 300min，納米金殼層在波長為350 900nm的發(fā)射光激發(fā)下，產(chǎn)生表面等離子共振作用向周圍環(huán)境輻射熱能，所述氨基修飾的二氧化硅殼層可以方便的與生物有機官能團鏈接，應(yīng)用于生物體內(nèi)治療。本發(fā)明所述納米金殼層通過調(diào)控其厚度使其吸收光譜峰值在一定范圍內(nèi)發(fā)生紅移或藍(lán)移，所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核的發(fā)射光譜特征也可通過選擇不同的摻雜離子和其不同的濃度，按X射線長余輝發(fā)光粒子球核和納米金殼層的光譜特征匹配，最大限度的利用X射線長余輝發(fā)光 粒子球核發(fā)射的發(fā)射光對納米金殼層激發(fā)，高效的產(chǎn)生熱能。本發(fā)明所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核在脫離放射源的條件下，仍具有延時效應(yīng)，提供了一個長效應(yīng)的治療手段。本發(fā)明所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子優(yōu)選為Ba、Fe、Co、La、Y、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb 和 Dy 中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為 La、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb和Dy中的至少一種，最優(yōu)選為Yb，所述摻雜離子優(yōu)選為Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Nb、Eu、Ce、Nd、Sm和Dy中的至少一種,進(jìn)一步優(yōu)選為Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Eu、Ce、Nd、Sm和Dy中的至少一種，最優(yōu)選為Eu、Tm、Dy和Ce中的至少一種。本發(fā)明所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核粒徑優(yōu)選為5 lOOnm。本發(fā)明所述納米金殼層厚度優(yōu)選為2 50nm。本發(fā)明所述氨基修飾的二氧化硅殼層厚度優(yōu)選為2 30nm。本發(fā)明所述納米復(fù)合粒子的制備方法包括以下步驟:①通過沉淀法、微乳液法、水熱法、溶膠-凝膠法、高溫油相熱解法、高溫水解法、燃燒法或氣相沉積法制備X射線長余輝發(fā)光粒子球核；②通過種子生長發(fā)、微乳液法、溶膠-凝膠法、超聲化學(xué)法或原位聚合法在X射線長余輝發(fā)光粒子球核表面包覆納米金殼層；③通過水解法、沉淀法、水熱法、溶膠-凝膠法或微乳液法在納米金殼層表面包覆氨基修飾的二氧化硅殼層。
本發(fā)明所述X射線致熱納米復(fù)合粒子應(yīng)用于熱切除腫瘤細(xì)胞和腫瘤放射-光熱治療。本發(fā)明有益效果為:①X射線致熱納米復(fù)合粒子能將微劑量X射線能量高效轉(zhuǎn)換為足以殺死腫瘤細(xì)胞的熱能；②X射線長余輝發(fā)光粒子球核發(fā)射的發(fā)射光能被納米金殼層高效吸收并高效的轉(zhuǎn)換為熱能；③X射線長余輝發(fā)光粒子球核具有光致熱效應(yīng)的時間延續(xù)性；④X射線致熱納米復(fù)合粒子最外層包覆有氨基修飾的二氧化硅球殼，可以方便地與生物有機官能團鏈接，適用于生物體內(nèi)治療。


本發(fā)明附圖1幅，圖1為X射線致熱納米復(fù)合粒子結(jié)構(gòu)示意圖；其中，1、X射線長余輝發(fā)光粒子球核，2、納米金殼層，3、氨基修飾的二氧化硅殼層。
具體實施例方式下述非限制性實施例可以使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。

實施例1一種X射線長余輝發(fā)光粒子球核為Yb2S3:Eu, Tm的納米復(fù)合粒子；所述納米復(fù)合粒子的制備方法包括如下步驟:①X射線長余輝發(fā)光粒子球核的制備；將150mmoINaEt2CNS2.3H20 溶于 IOOOml 乙醇得到試劑 I，將 50mmolYbCl3、ImmolEuCl3和ImmolTmCl3溶于250ml乙醇得到試劑II,將試劑I和試劑II混合，攪拌30min，過濾得到白色沉淀，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，洗滌后用氯仿重結(jié)晶，重結(jié)晶后60°C干燥 12h，得到 Yb-Eu (S2CNEt2) 3 ；將IOmmol Yb-Eu (S2CNEt2)3溶于320ml乙腈得到試劑III，將試劑III加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恒溫12h后自然冷卻至室溫，過濾得到橘黃色沉淀，用乙醇洗滌5次，真空干燥溫度為8°C、真空度為10Pa、干燥時間為10h，得到Y(jié)b2S3:Eu, Tm納米粒子球核。②將X射線長余輝發(fā)光粒子球核包裹在納米金殼層內(nèi)；將表面進(jìn)行羧基化處理后的X射線長余輝發(fā)光粒子球核分散在30ml去離子水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=6.5后加入15mg組氨酸，攪拌lh，攪拌后5000rpm離心，將離心得到的組氨酸修飾的X射線長余輝發(fā)光粒子球核分散在50ml去尚子水中，加入30 μ I質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氯金酸溶液,靜置Ih后在500rpm攪拌中加入60 μ I鹽酸輕胺,500rpm20min,得到包裹納米金殼層的X射線長余輝發(fā)光粒子球核。③將金殼層表面包裹氨基修飾的二氧化硅殼層；將3g聚乙烯吡咯烷酮、50ml水和40ml氨水定容500ml乙醇得到IV，將0.5g包裹納米金殼層的X射線長余輝發(fā)光粒子球核分散到試劑IV，將0.2ml正硅酸乙酯定容于300ml乙醇得到試劑V，將0.2ml3-氨基三乙氧基硅烷定容于200ml乙醇得到試劑VI，室溫將試劑V加入到500rpm攪拌的試劑IV，攪拌3h時加入試劑VI，繼續(xù)攪拌lh，離心分離得到二氧化硅包覆的具有長效應(yīng)熱療性能的X射線致熱納米粒子。本實施例1所選用的摻雜離子為Eu和Tm離子，Yb2S3高效吸收X射線能量后將能量傳遞給Eu和Tm離子,Eu離子產(chǎn)生強烈的600 650nm的紅光,Tm離子產(chǎn)生強烈的750 870nm的紅外光，產(chǎn)生的發(fā)射波段與納米金殼層的吸收光譜匹配，納米金殼層的吸收光譜為600 llOOnm，納米金殼層產(chǎn)生的熱能對腫瘤細(xì)胞可以進(jìn)行高效的熱切除。另外，Tm離子產(chǎn)生的陷阱能級，可對電子進(jìn)行淺度捕獲，當(dāng)X射線撤除后，被捕獲的電子緩慢釋放，并將能量傳遞給Eu離子，Eu離子發(fā)射600 650nm的余輝,繼續(xù)激發(fā)納米金殼層產(chǎn)生熱量，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行切除。實施例2一種X射線長余輝發(fā)光粒子球核為Yb2S3:Dy, Eu的納米復(fù)合粒子；所述納米復(fù)合粒子的制備方法包括如下步驟:①X射線長余輝發(fā)光粒子球核的制備；將150mmoINaEt2CNS2.3H20 溶于 IOOOml 乙醇得到試劑 I，將 50mmolYbCl3、ImmolEuCl3和lmmol DyCl3溶于250ml乙醇得到試劑II,將試劑I和試劑II混合，攪拌30min,過濾得到白色沉淀，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，洗滌后用氯仿重結(jié)晶，重結(jié)晶后60°C干燥12h，得到 Yb-Dy-Eu (S2CNEt2) 3 ；將IOmmol Yb-Dy-Eu (S2CNEt2) 3溶于320ml乙腈得到試劑III,將試劑III加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恒溫12h后自然冷卻至室溫，過濾得到橘黃色沉淀，用乙醇洗滌5次，真空干燥溫·度為8°C、真空度為lOPa、干燥時間為10h，得到Y(jié)b2S3:Dy, Eu納米粒子球核。②將X射線長余輝發(fā)光粒子球核包裹在納米金殼層內(nèi)；同實施例1。③將金殼層表面包裹氨基修飾的二氧化硅殼層；同實施例1。本實施例2所選用的摻雜離子為Eu和Dy離子，Yb2S3高效吸收X射線能量后將能量傳遞給Eu和Dy離子，Eu離子產(chǎn)生強烈的600 650nm的紅光，產(chǎn)生的發(fā)射波段可有效地激發(fā)納米金殼層，納米金殼層產(chǎn)生的熱能對腫瘤細(xì)胞可以進(jìn)行高效的熱切除。另外，Dy離子產(chǎn)生的陷阱能級，可對電子進(jìn)行淺度捕獲，當(dāng)X射線撤除后，被捕獲的電子緩慢釋放，并將能量傳遞給Eu離子,Eu離子發(fā)射600 650nm的余輝,繼續(xù)激發(fā)納米金殼層產(chǎn)生熱量，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行切除。實施例3一種X射線發(fā)光粒子球核為Yb2S3 =Ce的納米復(fù)合粒子；所述納米復(fù)合粒子的制備方法包括如下步驟:①X射線發(fā)光粒子球核的制備；將150mmoINaEt2CNS2.3Η20 溶于 1000ml 乙醇得到試劑 I，將 50mmdYbCl3 和 ImmolCeCl3溶于250ml乙醇得到試劑II，將試劑I和試劑II混合，攪拌30min，過濾得到白色沉淀，用乙醇和蒸餾水依次洗滌5次，洗滌后用氯仿重結(jié)晶，重結(jié)晶后60°C干燥12h，得到Y(jié)b-Ce (S2CNEt2) 3 ；將IOmmol Yb-Ce (S2CNEt2)3溶于320ml乙腈得到試劑III，將試劑III加入到400ml的聚四氟乙烯高壓釜中，200°C恒溫12h后自然冷卻至室溫，過濾得到橘黃色沉淀，用乙醇洗滌5次，真空干燥溫度為8°C、真空度為lOPa、干燥時間為10h，得到Y(jié)b2S3 =Ce納米粒子球核。②將X射線發(fā)光粒子球核包裹在納米金殼層內(nèi)；同實施例1。③將金殼層表面包裹氨基修飾的二氧化硅殼層；同實施例1。本實施例3所選用的摻雜離子為Ce離子。Yb2S3高效吸收X射線能量后將能量傳遞給Ce離子，Ce離子產(chǎn)生強烈的600 700nm的紅光，產(chǎn)生的發(fā)射波段可有效地激發(fā)納米金殼層， 納米金殼層產(chǎn)生的熱能對腫瘤細(xì)胞可以進(jìn)行高效的熱切除。
權(quán)利要求
1.一種X射線致熱納米復(fù)合粒子,其特征在于:所述納米復(fù)合粒子包括X射線長余輝發(fā)光粒子球核、納米金殼層、氨基修飾的二氧化娃殼層，所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核包裹在納米金殼層內(nèi)，納米金殼層包裹在氨基修飾的二氧化硅殼層內(nèi)； 所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核為稀土離子摻雜的氧化物、硫化物或硫氧化物納米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為金屬離子和稀土離子，摻雜離子為稀土離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為Ba、Fe、Co、La、Y、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb和Dy中的至少一種，所述摻雜離子為 Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Nb、Eu、Ce、Nd、Sm 和 Dy 中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為La、Yb、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb和Dy中的至少一種，所述摻雜離子為Tm、Er、Ho、Tb、Pr、Eu、Ce、Nd、Sm 和 Dy 中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為Yb，所述摻雜離子為Eu、Tm、Dy和Ce中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核粒徑為5 lOOnm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述納米金殼層厚度為2 50nmo
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述氨基修飾的二氧化硅殼層厚度為2 30nm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種X射線致熱納米復(fù)合粒子，屬于醫(yī)療檢測技術(shù)領(lǐng)域，所述納米復(fù)合粒子包括X射線長余輝發(fā)光粒子球核、納米金殼層、氨基修飾的二氧化硅殼層，所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核包裹在納米金殼層內(nèi)，納米金殼層包裹在氨基修飾的二氧化硅殼層內(nèi)；所述X射線長余輝發(fā)光粒子球核為稀土離子摻雜的氧化物、硫化物或硫氧化物納米粒子，所述氧化物、硫化物或硫氧化物的陽離子為金屬離子和稀土離子，摻雜離子為稀土離子，本發(fā)明有益效果為可將微劑量X射線能量高效轉(zhuǎn)換為足以殺死腫瘤細(xì)胞的熱能，并且脫離X射線輻射后，熱能的產(chǎn)生具有時間延續(xù)性。
文檔編號A61K9/16GK103230370SQ20131014102
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月22日
發(fā)明者付姚, 邢明銘, 羅昔賢, 張楠, 彭勇 申請人:大連海事大學(xué)