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3-(3-氨基-2-(r)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜...的制作方法

文檔序號(hào):827784閱讀:239來源:國知局
專利名稱:3-(3-氨基-2-(r)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉 及3-(3-氨基-2-(R)_羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8_(8_甲基-萘-1-基甲基)_1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的鹽、包含所述鹽的藥物組合物及其在受NOP調(diào)節(jié)的疾病和病癥治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備3-(3-氨基-2- (R)-羥基-丙基)-1- (4-氟-苯基)-8- (8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮及3- (3-氨基-2- (R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)_8_ (8-甲基-萘-1-基甲基)_1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的鹽的方法。
背景技術(shù)
0RL-1(阿片樣物質(zhì)孤兒受體)G蛋白偶聯(lián)受體(又稱傷害感受肽受體)于1994年首次報(bào)道,是基于其與典型δ-(0P-1)、μ-(0P-3)和K (0Ρ-2)阿片樣物質(zhì)受體的同源性發(fā)現(xiàn)的。0RL-1G蛋白偶聯(lián)受體與阿片樣物質(zhì)配體結(jié)合的親和力不高。0RL-1的氨基酸序列與全部阿片樣物質(zhì)受體序列有47%的同一性,而在跨膜區(qū)中有64%的同一性(Nature,1995,377,532.)。0RL-1的內(nèi)源配體,又稱傷害感受肽受體或傷害感受肽受體/孤肽FQ肽或Ν0Ρ,為強(qiáng)堿性的17氨基酸肽,于1995年從組織提取物中分離出。因?yàn)閷⑵渥⑸涞绞竽X時(shí)提高了對(duì)疼痛的敏感度,所以其被稱為傷害感受肽受體,又因?yàn)槠淠┒吮奖彼?F)和谷氨酰胺(Q)殘余物分別位于肽上N-和C-末端兩側(cè),所以又被稱為孤肽FQ(OFQ)。(W097/07212)NOP結(jié)合于0RL-1受體引起cAMP合成的抑制、電壓門控鈣通道的抑制和鉀傳導(dǎo)的激活。傷害感受肽有時(shí)在體內(nèi)產(chǎn)生各種與阿片樣物質(zhì)相反的藥理作用,包括痛覺過敏和對(duì)嗎啡誘導(dǎo)的痛覺缺失的抑制。缺少傷害感受肽受體的突變小鼠在學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)中有更好的表現(xiàn)。這些突變小鼠對(duì)疼痛刺激也具有正常反應(yīng)。0RL-1受體廣泛分布/表達(dá)于包括大腦和脊髓在內(nèi)的整個(gè)人體中。在脊髓中,0RL-1受體同時(shí)存在于后角和前角中,并且在后角表層中發(fā)現(xiàn)前體mRNA,傷害性感受器的初級(jí)傳入纖維終止于所述后角表層。因此0RL-1在脊髓傷害感受傳送中起重要作用。這一點(diǎn)在最近的研究中得以證實(shí),其中當(dāng)通過腦室內(nèi)(1.e.V.)注射給予小鼠時(shí),傷害感受肽誘導(dǎo)痛覺過敏并降低活動(dòng)能力O (Brit.J.Pharmacol.2000,129,1261.)公開于2004年7月22號(hào)的美國公開2004/014955A1中,Battista等人公開了可用于治療由ORL-1G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的疾病和病癥的羥烷基取代的1,3,8_三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物、更具體的式(Is)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.包含藥學(xué)上可接受的載體和結(jié)晶的式(IS)化合物單硫酸鹽的組合物在制備用于治療選自抑郁癥、焦慮、酒精濫用和進(jìn)食障礙的病癥的藥物中的應(yīng)用,
2.結(jié)晶的式(Is)化合物單硫酸鹽在制備用于治療選自抑郁癥、焦慮、酒精濫用和進(jìn)食障礙的病癥的藥物中的應(yīng)用,
全文摘要
本發(fā)明涉及3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的鹽、包含所述鹽的藥物組合物及其在治療受NOP調(diào)節(jié)的疾病和病癥中的用途,例如抑郁癥、焦慮、酒精濫用等。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備3-(3-氨基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮及其相應(yīng)的鹽的方法。
文檔編號(hào)A61P25/32GK103202840SQ201310138639
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2007年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日
發(fā)明者S.J.梅爾曼, A.勒斯勒, R.費(fèi)斯勒, F.J.韋拉尼, J.F.A.L.海吉 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司
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