專利名稱：一種骨化三醇軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的骨化三醇軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨化三醇(Calcitriol)，其他名稱:1 α，25- 二羥基維生素D3, 1α，25_DihydroxyvitaminD3,1丐三醇。是由瑞士 Roche公司開發(fā)，首次上市時問為1982年6月(瑞士)。國內(nèi)首次注冊時間為1988年，注冊號為X880091。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。熔點為111_115°C。本品是維生素D3的一種最重要的活性代謝物。此代謝物通常是在腎臟內(nèi)形成的。近年來發(fā)現(xiàn)腎外也可以生成鈣三醇，已證實胎盤、單核細胞、巨噬細胞、腫瘤細胞上清液、結(jié)節(jié)病病人淋巴結(jié)和角朊細胞均存在Ia羥化酶而能產(chǎn)生鈣三醇，鈣三醇前體是25-羥基膽鈣化醇(骨化二醇)。本品具有促使小腸吸收鈣并調(diào)節(jié)骨質(zhì)中無機鹽轉(zhuǎn)運等作用。有明顯的腎功能不全的病人，特別是需要長期血液透析者，內(nèi)源性鈣三醇成份大幅度地降低，甚至幾乎停止合成，因而導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良?？诜酒纺苁鼓c正常吸收鈣，因而可糾正低血鈣，減輕骨與肌肉的疼痛，使已增高的血漿堿性磷酸酶降低或趨正常，降低已增高的血漿甲狀旁腺濃度而使之趨于正常，從而促進骨質(zhì)礦化。本品還有加速骨骼膠原成熟的作用。近年來還發(fā)現(xiàn)其對細胞的增殖，分化以及對免疫系統(tǒng)都有重要的作用，國外已開始作為一種新的免疫調(diào)節(jié)激素應(yīng)用于臨床。體內(nèi)過程:口服吸收迅速，血漿藥物濃度達峰時間為3-6h，7h后尿鈣水平會增加，生物反應(yīng)與劑量有關(guān)，血漿半衰期為3.5-6h。經(jīng)代謝后由膽汁及尿液中排泄。該品主要用于骨質(zhì)疏松癥、慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養(yǎng)不良，特別是需要長期血液透析的病人、手術(shù)后自發(fā)性及假性甲狀旁腺機減退、維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂病，近年來還用于治療銀屑病等皮膚病的治療。目前，我國主要有骨化三醇軟膠囊劑、軟膏劑及注射劑。骨化三醇作為一種特殊品種，因?qū)夂涂諝饷舾?，長時間存放穩(wěn)定性較差，因此急需提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度高、成本低廉的骨化三醇制劑。`

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、服用方便、不易吸潮、密封性好、價格低廉的骨化三醇軟膠囊，既提高了其生物利用度，又增加了患者的順從性。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究，最終獲得了本發(fā)明的骨化三醇軟膠囊及其制備方法，包括軟質(zhì)囊材(囊皮)和內(nèi)容物(藥液)，軟質(zhì)囊材包括明膠:甘油:水，重量比為10:3.5:9，內(nèi)容物為骨化三醇、助乳化劑、油相和乳化劑，重量比為1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000 軟質(zhì)囊材與內(nèi)容物的重量比例為5:4。其中所述明膠為一種純天然的蛋白質(zhì)，由動物的皮或骨中提煉；
所述的助乳化劑為如下一種或兩種以上的組合:乙二醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油糖醛；優(yōu)選地，所述的助乳化劑為異丙醇；所述的油相為脂肪酸酯；所述的脂肪酸酯優(yōu)選為蓖麻油、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、大豆油、椰子油，優(yōu)選地，所述的油相為椰子油；
所述的乳化劑多為親水親油平衡值較高的非離子型表面活性劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯(LE12)、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor_EL60)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL-80)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor_RH40)。優(yōu)選地,所述的乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-RH40)。本發(fā)明提供的軟膠囊的制備工藝如下:
1、囊材制備:按明膠、甘油、水，10:3.5:9的比例，投入化膠罐內(nèi)，水浴加熱80-95 V使溶解，攪拌均勻，抽真空脫盡氣泡，制成膠液，50-60°C保溫，待用；
2、內(nèi)容物藥液的制備:按配方量取骨化三醇、助乳化劑、油相和乳化劑，混勻，加熱到40-50°C，加熱時間為30-40分鐘，經(jīng)加熱攪拌，抽真空脫盡氣泡，至形成均一澄明的內(nèi)容物藥液；
3、軟膠囊壓制:將囊內(nèi)容物放入儲液槽中，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機，用旋轉(zhuǎn)模壓法制備軟膠囊，然后進行洗丸、干燥、包裝即得固化三醇軟膠囊；洗丸、干燥:壓制成的軟膠囊置冷風(fēng)中定型(20-22°C，濕度25-40%);定型后經(jīng)洗丸(溫度20_25°C，濕度25-40% )，置干燥間(溫度35_40°C，濕度25_40% )干燥。本膠囊骨化三醇的含量為:0.25 μ g/粒，0.5 μ g/粒及1.0 μ g/粒。一、軟質(zhì)囊材配方的篩選
由于明膠、甘油配比難以掌握，甘油的量太多，囊皮較軟，比較容易受擠壓變形；甘油的量太少，囊皮較硬、脆，影響軟膠囊的質(zhì)量穩(wěn)定性及崩解時間。申請人通過實驗對甘油、明膠及水的配比進行詳細的試驗研究，最后獲得了一個較好的配比。把明膠、甘油、水按一定的比例置水浴化膠罐中，85°C -90°C水浴加熱溶解，攪拌2h，抽真空脫氣后，50-60°C保溫靜置過夜，第二天，壓制膠丸，干燥，留樣考察三個月，考察軟膠囊外觀和物理性能，結(jié)果見表1:表I軟質(zhì)囊材的選擇
權(quán)利要求
1.一種骨化三醇軟膠囊，其特征在于包括軟質(zhì)囊材(囊皮)和內(nèi)容物(藥液)，軟質(zhì)囊材包括明膠:甘油:水，重量比為10:3.5:9，內(nèi)容物為骨化三醇、助乳化劑、油相和乳化劑，重量比為1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000,軟質(zhì)囊材與內(nèi)容物的重量比例為5:4。
2.如權(quán)利要求1所述的的軟膠囊，其特征在于其中所述明膠為一種純天然的蛋白質(zhì)，由動物的皮或骨中提煉。
3.如權(quán)利要求1所述的的軟膠囊，其特征在于所述的助乳化劑為如下一種或兩種以上的組合:乙二醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油糖醛；優(yōu)選地，所述的助乳化劑為異丙醇。
4.如權(quán)利要求1所述的的軟膠囊，其特征在于所述的油相選自蓖麻油、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、大豆油、椰子油，優(yōu)選地，所述的油相為椰子油。
5.如權(quán)利要求1所述的的軟膠囊，其特征在于所述的乳化劑選自聚氧乙烯脂肪酸酯(LE12)、聚氧乙烯(20)、山梨醇油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor_EL60)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremoph or-EL-80)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-RH40);優(yōu)選地,所述的乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-RH40)。
6.權(quán)利要求1所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟: a.囊材制備:按明膠、甘油、水，10:3.5:9的比例，投入化膠罐內(nèi)，水浴加熱80-95°C使溶解，攪拌均勻，抽真空脫盡氣泡，制成膠液，50-60°C保溫，待用； b.內(nèi)容物藥液的制備:按配方量取骨化三醇、助乳化劑、油相和乳化劑，混勻，加熱到40-50°C，加熱時間為30-40分鐘，經(jīng)加熱攪拌，抽真空脫盡氣泡，至形成均一澄明的內(nèi)容物藥液； c.軟膠囊壓制:將囊內(nèi)容物放入儲液槽中，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機，用旋轉(zhuǎn)模壓法制備軟膠囊，然后進行洗丸、干燥、包裝即得骨化三醇軟膠囊；洗丸、干燥:壓制成的軟膠囊置冷風(fēng)中定型(20-22°C，濕度25-40%);定型后經(jīng)洗丸(溫度20_25°C，濕度25-40% )，置干燥間(溫度35-40°C，濕度25-40% )干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、服用方便、不易吸潮、密封性好、價格低廉的骨化三醇軟膠囊，既提高了其生物利用度，又增加了患者的順從性。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究，最終獲得了本發(fā)明的骨化三醇軟膠囊及其制備方法，包括軟質(zhì)囊材和內(nèi)容物藥液，軟質(zhì)囊材包括明膠甘油水，重量比為10:3.5:9，內(nèi)容物藥液為骨化三醇、助乳化劑、油相和乳化劑，重量比為1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000。軟質(zhì)囊材與內(nèi)容物藥液的重量比例為5:4。
文檔編號A61K47/42GK103202821SQ20131012052
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月9日
發(fā)明者王明剛, 任莉, 翟翠云, 孫桂玉, 劉曉霞 申請人:青島正大海爾制藥有限公司