阿奇霉素滴眼液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿奇霉素滴眼液及其制備方法，以所述阿奇霉素滴眼液的總重量計(jì)，各個(gè)組分的百分比為：阿奇霉素或阿奇霉素鹽0.5-2.0%，助溶劑0-1.5%，泊洛沙姆4070.2-10%，去乙酰結(jié)冷膠0.1-1.5%，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1-9%，防腐劑0.001-2%，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.5-7.5，注射用水余量；本發(fā)明同時(shí)含有離子敏感和溫度敏感凝膠基質(zhì)，具有雙重膠凝特性，相對(duì)單用一種基質(zhì)，具有更佳的特性，且制備工藝合理，保證了其穩(wěn)定性，計(jì)量容易準(zhǔn)確控制，能夠較少流失，藥物能維持相對(duì)較長(zhǎng)的治療時(shí)間，副作用少，具有良好的生物相容性，不影響視力，患者耐受性好的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及滴眼液及其制備方法，具體涉及阿奇霉素滴眼液及其制備方法。 阿奇霉素滴眼液及其制備方法

【背景技術(shù)】
[0002] 阿奇霉素（Azithromycin, C38H72N2012，分子量748. 99)為新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素，是目前臨床應(yīng)用比較成熟的品種，與母體原料紅霉素相比，對(duì)酸較穩(wěn)定，抗菌譜廣，半衰 期長(zhǎng)，服用方便，療程和用量遠(yuǎn)低于紅霉素，不良反應(yīng)少。
[0003] 阿奇霉素抗菌作用的機(jī)制，是通過(guò)與敏感微生物的50S核糖體亞單位結(jié)合，從而 干擾其蛋白質(zhì)的合成。阿奇霉素具有廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭氏陽(yáng)性菌、支原體、衣 原體、致密螺旋體和立克次體等。
[0004] 正常人眼結(jié)膜囊有多種微生物，但不致病，在特定的情況下，如局部或全身防御功 能低下，眼外傷等，則會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，引發(fā)結(jié)膜或角膜的感染，角膜炎、結(jié)膜炎等眼科疾 病。常見的眼科致病菌包括革蘭氏陽(yáng)性菌、支原體、衣原體等。雖然阿奇霉素片劑、膠囊、 顆粒劑等制劑已有較廣泛的應(yīng)用，但是全身用藥時(shí)，容易導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，并且由于 血-眼房水屏障，吸收進(jìn)入眼部組織的藥物濃度低，所以開發(fā)眼用局部給藥系統(tǒng)，具有重要 的臨床意義。
[0005] 當(dāng)前臨床常見眼科局部給藥方式以滴眼液、眼膏等傳統(tǒng)劑型為主，滴眼液作為眼 科最常用局部給藥劑型，滴入眼內(nèi)后，數(shù)分鐘內(nèi)被淚液大量稀釋，因此需增加給藥頻率，使 用不便；且部分滴眼液經(jīng)鼻淚管進(jìn)入全身血液循環(huán)，易引起不良反應(yīng)；
[0006] 眼膏劑雖然可以避免滴眼液易引起全身不良反應(yīng)的缺陷，但其易影響視力、美觀， 并且容易污染衣被，因此患者接受性差。
[0007] 眼用凝膠采用水性基質(zhì)，具有良好的生物相容性，可以延長(zhǎng)藥物的滯留時(shí)間，增加 藥物的作用時(shí)間，此外還可以降低藥物對(duì)眼球的摩擦并克服視力模糊的問題。
[0008] 結(jié)冷膠（Gellangum)是一種微生物胞外多糖，是通過(guò)發(fā)酵生成的水溶性聚合物，最 初由美國(guó)Kelco公司生產(chǎn)。結(jié)冷膠的基本骨架是由D-葡萄糖，D-葡萄糖醛酸，D-葡萄糖和 L-鼠李糖四個(gè)糖分子以糖苷鍵首位相連構(gòu)成，具有雙螺旋結(jié)構(gòu)。天然結(jié)冷膠是部分發(fā)生酯 化的產(chǎn)品，含有0-酰基(甘油?；鸵阴；?，但是商品化結(jié)冷膠通過(guò)對(duì)天然結(jié)冷膠堿處理 完全除去乙?；?，得到的去酰基結(jié)冷膠。結(jié)冷膠具有雙螺旋結(jié)構(gòu)，其顯著特點(diǎn)是可以和一價(jià) 或二價(jià)陽(yáng)離子作用形成凝膠。結(jié)冷膠一旦接觸生理濃度的陽(yáng)離子（Na+，K+，Ca 2+)，結(jié)構(gòu)中的 葡糖醛酸被中和，即發(fā)生陽(yáng)離子介導(dǎo)的凝聚，產(chǎn)生溶液-凝膠相變，其膠凝能力受陽(yáng)離子類 型、陽(yáng)離子濃度及其自身濃度的影響，二價(jià)陽(yáng)離子比一價(jià)陽(yáng)離子促進(jìn)結(jié)冷膠凝聚的能力強(qiáng)： 二價(jià)陽(yáng)離子使結(jié)冷膠形成熱不可逆性凝膠，一價(jià)陽(yáng)離子使結(jié)冷膠形成熱可逆性凝膠。在同 等濃度的陽(yáng)離子存在時(shí)，PH4. 0-8. 0時(shí)結(jié)冷膠形成的凝膠強(qiáng)度幾乎不隨pH變化。Merck公 司推出的馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液TimopticXE，以結(jié)冷膠為凝膠基質(zhì)，提高了眼部生物利用 度，并減少了患者的用藥次數(shù)。但是，單獨(dú)使用結(jié)冷膠作為眼用基質(zhì)，往往存在粘度過(guò)大，造 成給藥困難、給藥劑量不準(zhǔn)，或是異物感的問題。
[0009] 泊洛沙姆407是藥典收載的高分子輔料，具有很高的安全性，無(wú)刺激性和過(guò)敏性， 生物相容性好。一定濃度的泊洛沙姆407水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)。即在冷藏溫度 下為自由流動(dòng)的液體而在室溫或體溫時(shí)形成透明的凝膠。但單獨(dú)使用泊洛沙姆407無(wú)法獲 得理想的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變溫度。如25% (w/w)泊洛沙姆407在室溫條件下即已形成凝膠， 需冷藏使之轉(zhuǎn)化為液體后方可使用。這不僅為患者用藥帶來(lái)了極大的不便，而且制劑溫度 過(guò)低對(duì)眼睛造成刺激，引起流淚、眨眼等生理反應(yīng)促進(jìn)藥物消除，不利于提高藥物的局部生 物利用度。專利CN101444477A報(bào)道采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作為溫度敏感型基 質(zhì)來(lái)制備阿奇霉素滴眼液，可以調(diào)節(jié)單獨(dú)使用泊洛沙姆407膠凝溫度過(guò)低的缺陷。但是，使 用溫度敏感材料作為眼用凝膠基質(zhì)，在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中可能存在老化問題。
[0010] 因此，如何制備具有溫度敏感和離子敏感雙重性質(zhì)的眼用制劑，以克服現(xiàn)有技術(shù) 的上述缺陷，是眼用制劑領(lǐng)域亟待解決的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種阿奇霉素滴眼液及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的上 述缺陷。
[0012] 本發(fā)明所述的阿奇霉素滴眼液，以所述阿奇霉素滴眼液的總重量計(jì)，各個(gè)組分的 百分比為：
[0013] 阿奇霉素或阿奇霉素鹽 0.5-2.0% 助溶劑 0-1.5% 泊洛沙姆407 0.2-10% 去乙酰結(jié)冷膠 0.1-1.5% 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.1-9% 防腐劑 0.001-2% pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH至5.5-7.5 注射用水 佘量
[0014] 優(yōu)選為：
[0015] 組分 含量 阿奇霉素或阿奇霉素鹽 L0-1.5% 助溶劑 0-1% 泊洛沙姆407 1.0-7.0% 去乙酰結(jié)冷膠 0.5-1.2%
[0016] 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.5-4% 防腐劑 0.002-0.5% pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH至6.0-7.0 注射用水 余量
[0017] 其中，阿奇霉素鹽以阿奇霉素的含量計(jì)，即，阿奇霉素鹽折算為阿奇霉素；
[0018] 所述阿奇霉素鹽為鹽酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、馬來(lái)酸阿奇霉 素、富馬酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素或蘋果酸阿奇霉素；
[0019] 所述助溶劑為鹽酸、枸櫞酸、乳糖酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、硼酸、門冬氨酸或硫 酸中的一種以上；
[0020] 所述結(jié)冷膠為去乙酰結(jié)冷膠，CAS號(hào)為71010-52-1 ;
[0021] 滲透壓調(diào)節(jié)劑選自丙二醇、葡萄糖、甘露醇或山梨醇中的一種以上；
[0022] 所述防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴胺、硫柳汞、三氯叔丁醇、山梨酸、尼泊金甲、乙 或丙酯中的一種以上；
[0023] 所述pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺或三羥甲基氨基甲烷中的一種以上；
[0024] 本發(fā)明所述的阿奇霉素滴眼液的制備方法，包括以下步驟：
[0025] (1)將助溶劑用注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用水的總重量的15? 60%，然后加入阿奇霉素或其鹽，溶解，再加入泊洛沙姆407,使其溶脹，備用；
[0026] (2)將結(jié)冷膠、滲透壓調(diào)節(jié)劑及防腐劑用水溶解，加入注射用水，注射用水的重量 用量為注射用水的總重量的30?80%，并在35-50°C條件下保溫，備用；
[0027] 將步驟（1)和步驟（2)的產(chǎn)物合并，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5. 5-7. 5,并加入余量 的注射用水，攪拌均勻，通過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得所述的阿奇霉素滴眼液。
[0028] 由于阿奇霉素幾乎不溶于水，而溶于酸性溶液中，所以其制備方法是將其先用助 溶劑溶解，再加入溫度敏感凝膠基質(zhì)泊洛沙姆407,在低溫下溶脹完全。然后加入高溫下溶 解和溶脹的結(jié)冷膠及其它輔料，調(diào)節(jié)pH至5. 5-7. 5,混合均勻后，即可以獲得均勻穩(wěn)定的阿 奇霉素滴眼液。
[0029] 阿奇霉素可溶性鹽可以直接溶于水中，再加入泊洛沙姆407溫度敏感凝膠基質(zhì)， 在低溫下溶脹完全。然后加入高溫下溶解和溶脹的結(jié)冷膠及其它輔料，調(diào)節(jié)pH至5. 5-7. 5， 混合均勻后，即可以獲得均勻穩(wěn)定的阿奇霉素滴眼液。
[0030] 本發(fā)明通過(guò)兔眼局部刺激性實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明滴眼液無(wú)刺激性。
[0031] 本發(fā)明通過(guò)兔眼局部給藥的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，阿奇霉素在眼部能達(dá)到有 效抑菌濃度。
[0032] 本發(fā)明經(jīng)藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究表明，在4°C左右溫度下長(zhǎng)期穩(wěn)定。
[0033] 本發(fā)明眼用制劑在體外為低粘度液體，滴入眼內(nèi)成為粘稠凝膠。其毒性低，刺激性 小，生物相容性好，可提高患者的依從性和耐受性。與傳統(tǒng)滴眼液、凝膠及眼膏相比，本發(fā)明 提供的滴眼液具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0034] 本發(fā)明滴眼液配方同時(shí)含有離子敏感和溫度敏感凝膠基質(zhì)，具有雙重膠凝特性， 相對(duì)單用一種基質(zhì)，具有更佳的特性，且制備工藝合理，保證了其穩(wěn)定性；
[0035] 本發(fā)明滴眼液室溫下為液體狀態(tài)，計(jì)量容易準(zhǔn)確控制、使用方便，且滴入眼內(nèi)后易 于鋪展，粘附在眼球及眼瞼表面形成凝膠，與傳統(tǒng)滴眼液相比，能夠較少流失，藥物能從基 質(zhì)中迅速釋放，并維持相對(duì)較長(zhǎng)的治療時(shí)間，因而更能發(fā)揮治療效果，并且全身副作用少；
[0036] 凝膠為水性基質(zhì)，粘性持久，潤(rùn)滑性好，具有良好的生物相容性，對(duì)眼部無(wú)刺激性， 且透明性好，不影響視力，與傳統(tǒng)眼用凝膠或眼膏相比，具有易于使用，減少了滴眼液給藥 后的損失，從而減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，患者耐受性好的優(yōu)點(diǎn)。
[0037] 發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，利用離子敏感材料結(jié)冷膠配伍溫度敏 感材料泊洛沙姆407制備具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的阿奇霉素眼用原位凝膠，可以使其同時(shí)具 備離子敏感和溫度敏感的雙重性質(zhì)，具有提高藥物眼部生物利用度，減少給藥次數(shù)，提高患 者順應(yīng)性，制備工藝簡(jiǎn)單易行的優(yōu)點(diǎn)，具有臨床意義和應(yīng)用價(jià)值。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0038] 圖1實(shí)施例1阿奇霉素滴眼液和阿奇霉素普通滴眼液兔淚液中的藥代動(dòng)力學(xué)藥時(shí) 曲線圖。（其中AZ-ED為實(shí)施例1阿奇霉素滴眼液，AZ-TED為阿奇霉素普通滴眼液）
[0039] 為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。

【具體實(shí)施方式】
[0040] 實(shí)施例1
[0041] 配方：
[0042] 阿奇霉素 1%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 枸櫞酸 0.2% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余量
[0043] 制備工藝：
[0044] 按處方量稱取枸櫞酸，加注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用水的總重 量的20%，然后加入處方量阿奇霉素使其完全溶解，再加入泊洛沙姆407,在4°C下使其溶脹 完全，備用；
[0045] 取處方量的去乙酰結(jié)冷膠、甘露醇及苯扎氯銨，加入注射用水溶解，注射用水的重 量用量為注射用水總重量的70%，在40°C條件下保溫，備用；
[0046] 合并，用lmol/L三羥甲基氨基甲烷調(diào)整pH至6,補(bǔ)充余量的注射用水，攪拌均勻， 通過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得。
[0047] 實(shí)施例2
[0048] 阿奇霉素 1.0%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 枸櫞酸 0.2% 泊洛沙姆407 1.0% 苯扎溴銨 0.002% 甘露醇 ，/。 去乙酰結(jié)冷膠 1.2% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余量
[0049] 制備工藝：
[0050] 按處方量稱取枸櫞酸，加注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用水的總重 量的30%，然后加入處方量阿奇霉素使其完全溶解，再加入泊洛沙姆407,在4°C下使其溶脹 完全，備用；
[0051] 取處方量的去乙酰結(jié)冷膠、甘露醇及苯扎溴銨，加入注射用水溶解，注射用水的重 量用量為注射用水總重量的60%，在40°C條件下保溫，備用；
[0052] 合并，用lmol/L三羥甲基氨基甲烷調(diào)整pH至6. 5,補(bǔ)充余量的注射用水，攪拌均 勻，通過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得。
[0053] 實(shí)施例3
[0054] 阿奇霉素 0.5%(以每毫克阿奇霉素1000單位算）
[0055] 枸櫞酸 0.1% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.01% 注射用水 余量
[0056] 制備工藝：
[0057] 按處方量稱取枸櫞酸，加注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用水的總重 量的20%，然后加入處方量阿奇霉素使其完全溶解，再加入泊洛沙姆407,在4°C下使其溶脹 完全，備用；
[0058] 取處方量的去乙酰結(jié)冷膠、甘露醇及苯扎氯銨，加入注射用水溶解，注射用水的重 量用量為注射用水總重量的70%，在40°C條件下保溫，備用；
[0059] 合并，用lmol/L三羥甲基氨基甲烷調(diào)整pH至5. 5,補(bǔ)充余量的注射用水，攪拌均 勻，通過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得。
[0060] 實(shí)施例4
[0061] 阿奇霉素 1.0%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 鹽酸 0.2% 泊洛沙姆407 7% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.1%
[0062] 注射用水 余量
[0063] 制備工藝：
[0064] 按處方量稱取鹽酸，加注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用水的總重量 的40%，然后加入處方量阿奇霉素使其完全溶解，再加入泊洛沙姆407,在4°C下使其溶脹完 全，備用；
[0065] 取處方量的去乙酰結(jié)冷膠、甘露醇及苯扎氯銨，加入注射用水溶解，注射用水的重 量用量為注射用水總重量的40%，在40°C條件下保溫，備用；
[0066] 合并，用lmol/L三羥甲基氨基甲烷調(diào)整pH至6. 5,補(bǔ)充余量的注射用水，攪拌均 勻，通過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得。
[0067] 實(shí)施例5
[0068] 阿奇霉素 1.0%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 富馬酸 0.5% 泊洛沙姆407 0.2% 三氯叔丁醇 0.5% 山梨醇 4% 去乙酰結(jié)冷膠 1.5% 三羥甲基氨基甲烷 0.05% 注射用水 余量
[0069] 制備工藝：將實(shí)施例1中的枸櫞酸換成富馬酸，苯扎氯銨換成三氯叔丁醇，甘露醇 換成山梨醇，同法操作。
[0070] 實(shí)施例6
[0071] 阿奇霉素 1.0%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 馬來(lái)酸 0.5%
[0072] 泊洛沙姆407 5% 山梨酸 0.2% 山梨醇 9% 去乙酰結(jié)冷膠 0.5% 三羥甲基氨基甲烷 0.05% 注射用水 余量
[0073] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的富馬酸換成馬來(lái)酸，三氯叔丁醇換成山梨酸，同法操 作。
[0074] 實(shí)施例7
[0075] 阿奇霉素 1.0%(以每毫克阿奇霉素1000篳位算） 硫酸 0.5% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.001% 山梨醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.05% 注射用水 余量
[0076] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的馬來(lái)酸換成硫酸，山梨酸換成苯扎氯銨，同法操作。
[0077] 實(shí)施例8
[0078] 阿奇霉素 L0%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 蘋果酸 1% 泊洛沙姆407 5% 尼泊金甲酯 0.3% 甘露醇 3%
[0079] 去乙酰結(jié)冷膠 1°/〇 三乙醇胺 0.1% 注射用水 余量
[0080] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的硫酸換成蘋果酸，山梨醇換成甘露醇，苯扎氯銨換成 尼泊金甲酯，三羥甲基氨基甲烷換成三乙醇胺，同法操作。
[0081] 實(shí)施例9
[0082] 阿奇霉素 1.0%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 硼酸 15% 泊洛沙姆407 尼泊金乙酷 0.001% 甘露醇 0.5% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三乙醇胺 0.12% 注射用水 余量
[0083] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的蘋果酸換成硼酸，尼泊金甲酯換成尼泊金乙酯，同法 操作。
[0084] 實(shí)施例10
[0085] 阿奇霉素 1%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 門冬氨酸 1% 泊洛沙姆407 5% 尼泊金丙酯 0.3% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三乙醇胺 0.1%
[0086] 注射用水 余量
[0087] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的硼酸換成門冬氨酸，尼泊金乙酯換成尼泊金丙酯，同 法操作。
[0088] 實(shí)施例11
[0089] 阿奇霉素 1%(以每毫克阿奇霉素1000單位算） 乳糖酸 0.4% 泊洛沙姆407 10°/ 硫柳汞 0.02% 丙二醇 9% 去乙酰結(jié)冷膠 0.1% 三羥甲基氨基甲烷 0.04% 注射用水 余量
[0090] 制備工藝：將實(shí)施例7中的硫酸換成乳糖酸，山梨醇換成丙二醇，苯扎氯銨換成硫 柳汞，同法操作。
[0091] 實(shí)施例12
[0092] 富馬酸阿奇霉素 1.5% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余量
[0093] 制備工藝
[0094] ①按處方量稱取富馬酸阿奇霉素，加注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射 用水的總重量的15%，再加入泊洛沙姆407,在4°C下使其溶脹完全，備用；
[0095] ②取處方量的去乙酰結(jié)冷膠、甘露醇及苯扎氯銨，加入適量注射用水，注射用水的 重量用量為注射用水總重量的80%，加熱下使其中成分溶解和溶脹完全，并在
[0096] 35_50°C條件下保溫，備用；
[0097] ③合并①和②中，用lmol/L三羥甲基氨基甲烷調(diào)整pH至7. 5,補(bǔ)充注射用水，攪拌 均勻，通過(guò)〇. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得。
[0098] 實(shí)施例13
[0099] 鹽酸阿奇霉素 1.5% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余量
[0100] 制備工藝
[0101] ①按處方量稱取鹽酸阿奇霉素，加注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用 水的總重量的20%，再加入泊洛沙姆407,在4°C下使其溶脹完全，備用；
[0102] ②取處方量的去乙酰結(jié)冷膠、甘露醇及苯扎氯銨，加入適量注射用水，注射用水的 重量用量為注射用水總重量的70%，加熱下使其中成分溶解和溶脹完全，并在35-50°C條件 下保溫，備用；
[0103] ③合并①和②中，用lmol/L三羥甲基氨基甲烷調(diào)整pH至7,補(bǔ)充注射用水，攪拌均 勻，通過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得。
[0104] 實(shí)施例14
[0105] 硫酸阿奇霉素 2% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余量
[0106] 制備工藝
[0107] ①按處方量稱取硫酸阿奇霉素，加注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用 水的總重量的60%，再加入泊洛沙姆407,在4°C下使其溶脹完全，備用；
[0108] ②取處方量的去乙酰結(jié)冷膠、甘露醇及苯扎氯銨，加入適量注射用水，注射用水的 重量用量為注射用水的總重量的30%，加熱下使其中成分溶解和溶脹完全，并在35_50°C條 件下保溫，備用；
[0109] ③合并①和②中，用lmol/L三羥甲基氨基甲烷調(diào)整pH至6. 5,補(bǔ)充注射用水，攪拌 均勻，通過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，即得。
[0110] 實(shí)施例15
[0111] 乳糖酸阿奇霉素 2% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02%
[0112] 注射用水 余量
[0113] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的硫酸阿奇霉素?fù)Q成乳糖酸阿奇霉素，同法操作。
[0114] 實(shí)施例16
[0115] 馬來(lái)酸阿奇霉素 1.2% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余量
[0116] 制備工藝：將實(shí)施例12中的富馬酸阿奇霉素?fù)Q成馬來(lái)酸阿奇霉素，同法操作。
[0117] 實(shí)施例17
[0118] 門冬氨酸阿奇霉素 1.2% 泊洛沙姆407 5% 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余童
[0119] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的馬來(lái)酸阿奇霉素?fù)Q成門冬氨酸阿奇霉素，同法操作。
[0120] 實(shí)施例18
[0121] 蘋果酸阿奇霉素 1.2% 泊洛沙姆407 5%
[0122] 苯扎氯銨 0.003% 甘露醇 3% 去乙酰結(jié)冷膠 1% 三羥甲基氨基甲烷 0.02% 注射用水 余量
[0123] 制備工藝：將上述實(shí)施例中的門冬氨酸阿奇霉素?fù)Q成蘋果酸阿奇霉素，同法操作。
[0124] 實(shí)施例19
[0125] 家兔眼部藥代動(dòng)力學(xué)研究
[0126] 于10只家兔每只家兔一只眼結(jié)膜囊各滴入一滴實(shí)施例1的滴眼液，另一只眼結(jié)膜 囊內(nèi)各滴入一滴阿奇霉素普通滴眼液(對(duì)照組)。于滴入后〇. 5h、lh、2h、4h、8h、12h、24h，* 別取淚液，通過(guò)高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（HPLC-MS/MS)測(cè)定淚液中阿奇霉素的量。
[0127] 結(jié)果表明，給予實(shí)施例1制備的阿奇霉素滴眼液后，淚液中阿奇霉素的濃度明顯 高于最低抑菌濃度，這種情況至少維持12小時(shí)。
[0128] 此外，通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算，結(jié)果顯示，本發(fā)明滴眼液的AUCVpMRT分別是 對(duì)照組的5. 0倍和1. 5倍，顯著提高了生物利用度和眼內(nèi)滯留時(shí)間。
[0129] 實(shí)施例20
[0130] 實(shí)施例2?18制備的阿奇霉素滴眼液的家兔眼部藥代動(dòng)力學(xué)研究
[0131] 實(shí)驗(yàn)方法同實(shí)施例19。結(jié)果表明，給予實(shí)施例2?18制備的阿奇霉素滴眼液后，淚 液中阿奇霉素的濃度明顯高于最低抑菌濃度，這種情況至少維持12小時(shí)。并且實(shí)施例2? 18制備的阿奇霉素滴眼液的AUCV^MRT分別為對(duì)照組的3. 5?6. 5倍和1. 2?1. 8倍，顯 著提高了生物利用度和眼內(nèi)滯留時(shí)間。
[0132] 實(shí)施例21
[0133] 動(dòng)物局部毒性試驗(yàn)
[0134] 對(duì)角膜分別應(yīng)用實(shí)施例1?18制備的阿奇霉素滴眼液后，角膜完整、光滑。且多 次給藥，角膜上皮無(wú)損傷。
[0135] 實(shí)施例22
[0136] 兔眼刺激性試驗(yàn)
[0137] 實(shí)施例1制備的阿奇霉素滴眼液，采用同體左右側(cè)自身對(duì)比法(生理鹽水為對(duì)照)， 對(duì)家兔連續(xù)給藥14天，第1、2天，每天給藥2次，每天間隔約12小時(shí)，第3-14天，每天給藥 1次。每天每次給藥前，第7天每次給藥后約1小時(shí)，第14天末次給藥后1、2、4、24、48、72 小時(shí)觀察全部動(dòng)物眼睛的刺激性反應(yīng)。根據(jù)刺激性試驗(yàn)積分和判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明本發(fā)明 滴眼液對(duì)兔眼無(wú)刺激性。
[0138] 實(shí)施例23
[0139] 實(shí)施例2?18制備的阿奇霉素滴眼液的兔眼刺激性試驗(yàn)
[0140] 實(shí)驗(yàn)方法同實(shí)施例22。結(jié)果表明，實(shí)施例2?18制備的阿奇霉素滴眼液對(duì)兔眼無(wú) 刺激性。
【權(quán)利要求】
1. 阿奇霉素滴眼液，其特征在于，以所述阿奇霉素滴眼液的總重量計(jì)，各個(gè)組分的百分 比為： 阿奇霉素或阿奇霉素鹽 0.5-2.0% 助溶劑 0-1.5% 泊洛沙姆407 0.2-10% 去乙酰結(jié)冷膠 0.1-1.5% 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.1-9% 防腐劑 0.001-2% pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH至5.5-7.5 注射用水 余量； 其中，阿奇霉素鹽以阿奇霉素的含量計(jì)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素滴眼液，其特征在于，以所述阿奇霉素滴眼液的總 重量計(jì)，各個(gè)組分的百分比為： 阿奇霉素或阿奇霉素鹽 1.0-1.5% 助溶劑 0-1% 泊洛沙姆407 1.0-7.0% 去乙酰結(jié)冷膠 0.5-1.2% 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.5-4% 防腐劑 0.002-0.5% pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH至6.0-7.0 注射用水 余量。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素滴眼液，其特征在于，所述阿奇霉素鹽為鹽酸阿 奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、馬來(lái)酸阿奇霉素、富馬酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇 霉素或蘋果酸阿奇霉素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素滴眼液，其特征在于，所述助溶劑為鹽酸、枸櫞酸、 乳糖酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、硼酸、門冬氨酸或硫酸中的一種以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素滴眼液，其特征在于，滲透壓調(diào)節(jié)劑選自丙二醇、葡 萄糖、甘露醇或山梨醇中的一種以上。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素滴眼液，其特征在于，所述防腐劑選自苯扎氯銨、苯 扎溴胺、硫柳汞、三氯叔丁醇、山梨酸、尼泊金甲、乙或丙酯中的一種以上。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素滴眼液，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺 或三羥甲基氨基甲烷中的一種以上。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1?7任一項(xiàng)所述的阿奇霉素滴眼液的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟： (1) 將助溶劑用注射用水溶解，注射用水的重量用量為注射用水的總重量的15?60%， 然后加入阿奇霉素或其鹽，溶解，再加入泊洛沙姆407,使其溶脹，備用； (2) 將結(jié)冷膠、滲透壓調(diào)節(jié)劑及防腐劑用水溶解，加入注射用水，注射用水的重量用量 為注射用水的總重量的30?80%，并在35-50°C條件下保溫，備用； 將步驟（1)和步驟（2)的產(chǎn)物合并，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5. 5-7. 5,并加入余量的注 射用水，攪拌均勻，通過(guò)〇. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即得所述的阿奇霉素滴眼液。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104055729SQ201310092897
【公開日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2013年3月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月22日
【發(fā)明者】陳中亞, 陶濤, 趙雁, 印璽璟, 高大林, 謝雙, 李丹丹, 柴旭煜, 王威 申請(qǐng)人:上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司