專利名稱：四唑取代的芳基酰胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體相關(guān)的疾病的化合物，更具體地涉及可用于治療泌尿生殖、疼痛、腸胃和呼吸疾病、疾患和病癥的P2X3和/或P2X2/3拮抗劑。
背景技術(shù)：
膀胱負(fù)責(zé)兩種重要的生理功能:尿儲存和尿排空。這一過程牽涉兩個(gè)主要步驟:(I)膀胱逐漸充盈，直至膀胱壁張力升至閾值水平以上；和(2)發(fā)生一種稱為排尿反射的神經(jīng)反射，使膀胱排空，或者如果不能的話，至少導(dǎo)致有意識的排尿欲望。盡管排尿反射是自主性脊髓反射，但它也可以被大腦皮層或大腦中的中樞抑制或介導(dǎo)。嘌呤經(jīng)由細(xì)胞外嘌呤受體發(fā)揮作用，已被推斷具有多種生理學(xué)和病理學(xué)作用。(參見，Burnstock (1993)藥物發(fā)·展研究(Drug Dev.Res.) 28:195-206)。ATP 和在更低程度上的腺苷能夠刺激感覺神經(jīng)末梢，導(dǎo)致強(qiáng)烈的疼痛和感覺神經(jīng)放電的明顯增加?；诜肿咏Y(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理和藥理性質(zhì)，可將ATP受體分為兩大家族，即P2Y-和P2X-嘌呤受體。P2Y-嘌呤受體是G蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-嘌呤受體是ATP門控陽離子通道家族。已知嘌呤能受體、特別是P2X受體形成同型多聚體或異型多聚體。迄今，已經(jīng)克隆了若干P2X受體亞型的cDNA，包括:六種同聚受體P2\、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、和P2X7，和三種異聚受體P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(例如參見，Chen 等(1995)自然(Nature) 377:428-431 ;Lewis 等(1995)自然(Nature) 377:432-435 ;以及 Burnstock (1997) Neurophamacol.36:1127-1139)。也已經(jīng)描述了小鼠基因組？2&受體亞單位的結(jié)構(gòu)和染色體圖(Souslova等(1997)基因(Gene) 195:101-111)。在體外，P2X2與P2X3受體亞單位的共同表達(dá)是產(chǎn)生具有在一些感覺神經(jīng)元中所見到的性質(zhì)的ATP-門控電流所必需的(Lewis等(1995)自然(Nature) 377:432-435)。P2X受體亞單位見于嚙齒動物和人類膀胱尿路上皮中的傳入神經(jīng)。有數(shù)據(jù)提示，作為膨脹的結(jié)果，ATP可以從膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞釋放(Burnstock (1999)解剖學(xué)雜志(J.Anatomy) 194:335-342 ;以及 Ferguson 等(1997)生理學(xué)雜志(J.Physiol.) 505:503-511)。以這種方式釋放的ATP可以在向位于上皮下組分如尿道上皮下固有層的感覺神經(jīng)元傳遞信息中發(fā)揮作用(Namasivayam等(1999) BJU Intl.84:854-860) ο已經(jīng)在大量神經(jīng)元中研究了 P2X受體,所述神經(jīng)元包括感覺、交感、副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元(Zhong等(1998)英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.) 125:771-781)。這些研究表明，嘌呤能受體在來自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中發(fā)揮作用，P2X受體調(diào)節(jié)劑有可能可用于治療膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。最近的證據(jù)也提示了內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠傷害感受反應(yīng)中的作用(Tsuda 等(1999)英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.) 128: 1497-1504)。已經(jīng)顯不 ATP 誘導(dǎo)的脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上P2X受體的活化刺激谷氨酸的釋放，谷氨酸是一種參與傷害感受信號的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)(Gu和MacDermott，自然(Nature) 389:749-753 (1997))。已經(jīng)在牙髓中的傷害感受神經(jīng)元上鑒定了 ？2乂3受體(Cook等，自然(Nature)387:505-508 (1997))。通過活化傷害感受性感覺神經(jīng)末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受體，從受傷細(xì)胞釋放的ATP因而可以引起疼痛。這與在人水皰基礎(chǔ)模型中皮內(nèi)施用ATP誘發(fā)疼痛是一致的(Bleehen,英國藥理學(xué)雜志(Br JPharmacol) 62:573-577 (1978)) 已經(jīng)顯不P2X拮抗劑在動物模型中是止痛劑(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs ArchPharmaco1350:618-625 (1994))。這一證據(jù)提示P2X2和P2X3與傷害感受有關(guān)，以及P2X受體調(diào)節(jié)劑有可能用作止痛劑。其他研究者已經(jīng)表明？2&受體在人類結(jié)腸中表達(dá)，并且與正常結(jié)腸相比，其在發(fā)炎的結(jié)腸中以更高的水平表達(dá)(Yiangou 等，NeurogastroenterolMot (2001) 13:365-69)。其他研究者已經(jīng)將？2\受體與 檢測腸內(nèi)的膨脹或管腔內(nèi)壓力，以及引起反射性收縮相關(guān)聯(lián)(Bian等，生理學(xué)雜志(J Physiol) (2003)551.1:309-22)，并且將這與結(jié)腸炎相聯(lián)系(G.Wynn 等，Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol(2004) 287:G647_57)。Inge fcouns 等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61)發(fā)現(xiàn) P2X3 受體在肺神經(jīng)上皮體(NEBs)中表達(dá)，暗示該受體與肺內(nèi)的疼痛傳遞有關(guān)。最近，其他人已經(jīng)將P2X2和P2X3受體與肺NEBs中的p02檢測相關(guān)聯(lián)(Rong等，神經(jīng)科學(xué)雜志(J Neurosci)(2003)23(36):11315-21)。因此需要作為P2X受體調(diào)節(jié)劑的化合物，包括？2&和？2/3受體拮抗劑，以及需要治療由P2X3和/或P2X2/3受體介導(dǎo)的疾病、疾患和病癥的方法。本發(fā)明滿足這些需要以及其他需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，
O R3 A
r6A^i h r1 ⑩其中:R1是任選取代的四唑基；R2是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基或任選取代的噻吩基；R3是氫、C1^6烷基、雜-C^6烷基或氰基；R4是氫、Cu烷基或雜-C^6烷基；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成C3_6碳環(huán)；R5是CV6烷基、雜-CV6烷基、鹵代-C^6烷基、N-CV6烷基氨基、N, N- 二 -(C1^烷基)-氨基、c3_7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、c3_7環(huán)烷基-Cu烷基、雜芳基-CV6烷基、雜環(huán)基-C1^ 烷基、芳氧基-C1^ 烷基、-(CRaRb) m-c (O) -R8，
其中m 是 O 或 I ;Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或Cu烷基；且R8是氫、CV6烷基、雜-C^6烷基、C3_7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3_7環(huán)烷基-CV6烷基、芳基-Cu烷基、雜芳基-Cu烷基、雜環(huán)基-CV6烷基、C3_7環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、C3_7環(huán)烷基氧基-Cu烷基、芳氧基-Cu烷基、雜芳氧基-CV6烷基、雜環(huán)基氧基-C^6烷基或-NR9Rltl,其中R9是氫或Cu烷基；且R10是氫、Cu烷基、雜-CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C3_7環(huán)烷基-CV6烷基、芳基-Cu烷基、雜芳基-Cu烷基或雜環(huán)基_C卜6燒基；或R4和R5與它們所連接的原子一起形成任選被羥基取代的C3_6碳環(huán)；或R4和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的C4_6雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自O(shè)、N和S ;或R3、R4和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的六元雜芳基，并且其任選被齒素、氣基或Cu燒基取代；R6是Cu燒基、Cu燒氧基、齒素、CV6齒代燒基或氛基；如提是當(dāng)R1是四唑_1_基，R2是4_甲基_苯基，R3是甲基，R4是氧且R6是氧時(shí)，則R5不是呋喃_2_基。本發(fā)明還提供包含這些化合物的藥物組合物、使用這些化合物的方法和制備這些化合物的方法。
`
除非另外指出，下列用在本申請包括說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意，說明書和隨附權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)的指代物，除非上下文中另外清楚地指明?！凹觿币庵冈鰪?qiáng)另一化合物或受體位點(diǎn)活性的化合物?！巴榛币庵负幸恢潦€(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，其僅由碳和氫原子組成?！暗图壨榛笔侵敢恢亮鶄€(gè)碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、正己基、羊基、十_.燒基等。“烯基”意指含有至少一個(gè)雙鍵的二至六個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或三至六個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)經(jīng)基，例如，乙稀基、丙稀基等。“炔基”意指含有至少一個(gè)三鍵的二至六個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或三至六個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，例如，乙炔基、丙炔基等。“亞烷基”意指一至六個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基，或三至六個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2_ 二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞
戍基等?！巴檠趸焙汀巴榛趸笨苫Q使用，意指式-OR基團(tuán)，其中R是如本文所定義的燒基基團(tuán)。燒氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等?！巴檠趸榛币庵甘絉a-O-Rb-基團(tuán)，其中Ra是烷基，且Rb是亞烷基，均如本文所定義。不例性燒氧基燒基例如包括2_甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、1_甲基_2_甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)_3-甲氧基丙基和1-(2_甲氧基乙基)_3-甲氧基丙基?！巴榛驶币庵甘?R’ -R”基團(tuán)，其中R’是氧代，且R”是如本文所定義的烷基。
“烷基磺酰基”意指式_R’ -R”基團(tuán)，其中R’是-SO2-,且R”是如本文所定義的烷基?！巴榛酋；榛币庵甘?R’ -R”_R”’基團(tuán)，其中R’是亞烷基，R”是-SO2-，且R”’是如本文所定義的烷基?！巴榛被币庵甘?NR-R'基團(tuán)，其中R是氫或烷基，且V是如本文所定義的烷基?！巴檠趸被币庵甘?NR-ORi基團(tuán)，其中R是氫或烷基，且V是烷基，如本文所定義?！盁蚧币庵甘?SR基團(tuán),其中R是如本文所定義的燒基?！鞍被榛币庵富鶊F(tuán)-R-V，其中V是氨基且R是如本文所定義的亞烷基。“氨基燒基”包括氣基甲基、氣基乙基、1-氣基丙基、2-氣基丙基等?！皻饣鶡钡臍饣糠挚梢员粺〈淮位騼纱?，分別得到“燒基氣基燒基”和“_■燒基氣基燒基”?！盁鶜饣鶡卑谆鶜饣谆?、甲基氣基乙基、甲基氣基丙基、乙基氣基乙基等?！癬■燒基氣基燒基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等?！鞍被檠趸币庵富鶊F(tuán)-OR-R'，其中V是氨基，R是如本文所定義的亞烷基?！巴榛?酰氨基”意指式-NRi SO2-R基團(tuán)，其中R是烷基，且Ri是氫或烷基。“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲?；榛币庵甘?R-O-C(O)-NR' R"的基團(tuán)，其中R是亞烷基，且R,、R"各自獨(dú)立地是氫或如本文所定義的烷基?！叭不檠趸币庵甘?O-R-R'的基團(tuán)，其中R是亞烷基，且R'是如本文所定義的塊基。“拮抗劑”意指減少或阻止另一種化合物或受體位點(diǎn)作用的化合物。“芳基”意指包含單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)的一價(jià)環(huán)狀芳烴基團(tuán)。芳基可以如本文所定義任選地被取代。芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚
基、并環(huán)戊二烯基、奧基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺?；?、二苯基異亞丙基、苯并二1燒基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并批喃基、苯并T基嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物?！胺蓟榛焙汀胺纪榛笨梢曰Q使用，意指基團(tuán)-RaRb,其中Ra是亞烷基，且Rb是芳基，其如本文所定義；例如苯基烷基，例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例?！胺蓟酋；币庵甘?SO2-R的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的芳基?！胺佳趸币庵甘?O-R的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的芳基?！胺纪檠趸币庵甘?0-R-R”的基團(tuán)，其中R亞烷基，且R’是芳基，其如本文所定義?！扒杌榛币庵甘?R’ -R”基團(tuán)，其中R’是如本文所定義的亞烷基，且R”是氰基或腈?！碍h(huán)烷基”意指包含單環(huán)或二環(huán)的一價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，除非另外特別標(biāo)明，否則其中每一取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、齒代燒基、氣基、單燒基氣基或~■燒基氣基。環(huán)燒基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。“環(huán)烷基烷基”意指式-R’ -R”基團(tuán)，其中R’是亞烷基，且R”是環(huán)烷基，其如本文所定義?！半s烷基”意指如本文所定義的烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已被取代基所代替，所述取代基獨(dú)立地選_0Ra、-NRbRc和-S (O)nRd (其中η是O至2的整數(shù))，不言而喻該雜烷基的連接點(diǎn)是在碳原子上的，其中Ra是氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和彼此獨(dú)立地是氣、酸基、燒基、環(huán)燒基或環(huán)燒基燒基；且當(dāng)η是O時(shí)，Rd是氣、燒基、環(huán)燒基或環(huán)烷基烷基；且當(dāng)η是I或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2, 3- _二輕基丙基、1-輕基甲基乙基、3-輕基丁基、2, 3- _二輕基丁基、2-輕基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺?；谆?、氨基磺酰基乙基、氨基磺?；⒓谆被酋；谆⒓谆被酋；一?、甲基氨基磺?；取！半s芳基”意指5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)芳環(huán)，該芳環(huán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自Ν、0或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，不言而喻雜芳基的連接點(diǎn)位于芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選地如本文所定義那樣被取代。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于任選被取代的咪唑基、^唑基、異鳴唑基、噻唑基、異噻唑基、5惡二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、批咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并鳴二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜掌.基、二氮雜:S,基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”意指式-R-V的基團(tuán)，其中R是亞烷基，且V是雜芳基，其如本文所定義。“雜芳基磺?；币庵甘?SO2-R的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的雜芳基。“雜芳氧基”意指式-O-R的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的雜芳基?！半s芳烷氧基”意指式-O-R-R "的基團(tuán)，其中R是亞烷基，且R’是雜芳基，其如本文所定義。術(shù)語“鹵代”、“鹵素”和“鹵化物”可以互換使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。“鹵代烷基”意指如本文所定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫已經(jīng)被相同或不同的鹵素代替。示例性鹵代烷基包括-CH2CU-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等?！胞u代烷氧基”意指式-OR基團(tuán)，其中R是如本文所定義的鹵代烷基基團(tuán)。示例性鹵代烷氧基是二氟甲氧基?！半s環(huán)氨基”意指飽和的環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基，且其余環(huán)原子形成亞燒基基團(tuán)。“雜環(huán)基”意指包含一個(gè)至三個(gè)環(huán)的一價(jià)飽和基團(tuán)，其含有1、2或3或4個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基環(huán)可以任選地如本文所定義那樣被取代。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜草基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、藥唑烷基、異悉唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并.#唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫批喃基、四氫批喃基、硫嗎啉基、硫嗎琳基亞諷、硫嗎琳基諷、_二氫喹啉基、_二氫異喹啉基、四氣喧琳基、四氣異喧琳基等?！半s環(huán)基烷基”意指式-R-R'基團(tuán)，其中R是亞烷基，且R'是雜環(huán)基，其如本文所定義?！半s環(huán)基氧基”意指式-OR基團(tuán)，其中R是如本文所定義的雜環(huán)基?！半s環(huán)基烷氧基”意指式-OR-Ri基團(tuán)，其中R是亞烷基，且V是雜環(huán)基，其如本文所定義?！傲u基烷氧基”意指式-OR基團(tuán)，其中R是如本文所定義的羥基烷基?！傲u基烷基氨基”意指式-NR-Ri基團(tuán)，其中R是氫或烷基，且V是羥基烷基，其如本文所定義?！傲u基烷基氨基烷基”意指式-R-NR1-R"基團(tuán)，其中R是亞烷基，V是氫或烷基，且R"是羥基烷基，其如本文所定義?！傲u基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式R-(CO)-OH的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的亞燒基?！傲u基烷基氧基羰基烷基”或“羥基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C (O) -O-R-OH的基團(tuán)，其中每個(gè)R是亞烷基，并且其可以是相同的或不同的?！傲u基烷基”意指如本文所定義的烷基基團(tuán)，其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代，前提是同一碳原子攜帶不超過一個(gè)羥基基團(tuán)。代表性實(shí)例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1_(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-輕基丁基、4-輕基丁基、2, 3- _二羥基丙基、2-輕基-1-輕基甲基乙基、2, 3- _二羥基丁基、3，4- 二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。“輕基環(huán)燒基”意指如本文所定義的環(huán)燒基基團(tuán)，其中該環(huán)燒基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已被羥基取代基代替。代表性實(shí)例包括但不限于2-、3_或4-羥基環(huán)己基等。“脲”或“脲基”意指式-NR' -C(O)-NR" R"'基團(tuán)，其中R'、R"和R"'各自獨(dú)立地是氫或烷基?！鞍被姿狨ァ币庵甘?O-C(O)-NR' R"基團(tuán)，其中R'和R"各自獨(dú)立地是氫或烷基?！棒然币庵甘?O-C (O) -OH的基團(tuán)?！盎酋０被币庵甘?SO2-NR' R"基團(tuán)，其中V、1 "和1 "'各自獨(dú)立地是氫或燒基。“任選取代的”當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)基” 一起使用時(shí)，
表示任選地獨(dú)立地被一個(gè)至四個(gè)取代基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，所述取代基選自燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜燒基、輕基燒基、齒素、硝基、氰1基、輕基、燒氧基、氣基、酸基氣基、單_燒基氣基、~二"烷基氨基、齒代燒基、齒代燒氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’ R”)n-C00R(其中η是O至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’ R”)n-C0NRaRb (其中η是O至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，且Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”的某些優(yōu)選的任選取代基包括烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺?；?。更優(yōu)選的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。“離去基團(tuán)”意指具有在合成有機(jī)化學(xué)中與之有關(guān)的常規(guī)含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、烷烴磺酰氧基或亞芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、~. 代勝酸氧基、任選取代的節(jié)氧基、異丙氧基、酸氧基等?！罢{(diào)節(jié)劑”意指與靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定義的激動齊U、拮抗劑等。“任選的”或“任選地”意味著隨后所述的事件或情況可以但是不一定發(fā)生，該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情形和不發(fā)生的情形。“疾病”和“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、疾患、癥狀或適應(yīng)征?！岸栊杂袡C(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在就其所描述的反應(yīng)條件下是惰性的溶劑，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二^烷、吡啶等。除非有相反指定，本發(fā)明反應(yīng)中所使用的溶劑是惰性溶劑。“可藥用的”意思是可用于制備藥物組合物，其一般是安全的、無毒的，且在生物學(xué)上和其他方面都不是不可取的，包括獸醫(yī)以及人類藥用可接受的。化合物的“可藥用鹽”意指這樣的鹽，它們是如本文所定義的可藥用的，并且具備母體化合物的所期望的藥理活性。這類鹽包括:`
與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸諸如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機(jī)酸諸如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的可藥用鹽是從乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂所生成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有涉及可藥用鹽時(shí)，包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型)?！氨Ｗo(hù)基”或“保護(hù)基團(tuán)”指的是在合成化學(xué)的常規(guī)含義中，可以選擇性阻斷多官能團(tuán)化合物的一個(gè)反應(yīng)部位從而使得可以在另一個(gè)未被保護(hù)的反應(yīng)部位上選擇性進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依賴于保護(hù)基團(tuán)來阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性的氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”和“氮保護(hù)基”在文中可以互換使用，并且指的是那些在合成過程中旨在保護(hù)氮原子不發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、節(jié)基(Bn)、節(jié)氧基羰基(節(jié)氧羰基,CBZ)、對-甲氧基節(jié)氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于除去并且能經(jīng)受住隨后的反應(yīng)的基團(tuán)?！叭軇┖衔铩敝傅氖前瘜W(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固態(tài)捕獲固定摩爾比溶劑分子從而形成溶劑合物的傾向。如果所述溶劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，當(dāng)所述溶劑是醇時(shí)，所形成的溶劑合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水與一分子所述物質(zhì)的組合形成的，其中所述水保留其H2O的分子狀態(tài)，該類組合能形成一種或多種水合物?！皞€(gè)體”指的是哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指的是哺乳動物類的任何成員，包括但不限于人類；非人類靈長目動物如黑猩猩和其它猿類以及猴類；農(nóng)場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“個(gè)體”不表示特定的年齡或性別?！澳虻啦“Y”或“尿路病”可與“尿道癥狀”互換使用，意指尿道的病理性變化。尿道病癥的實(shí)例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、出口阻塞、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應(yīng)、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)等?！芭c尿道有關(guān)的疾病狀態(tài)”或“尿道疾病狀態(tài)”或“尿路病”可與“尿道癥狀”互換使用，意指尿道的病理性變化，或者膀胱平滑肌或其神經(jīng)支配的功能障礙，其導(dǎo)致紊亂的尿儲存或排空。尿道癥狀包括但不限于活動過度型膀胱(也稱為逼肌活動過度)、出口阻塞、出口機(jī)能不全和骨盆超敏反應(yīng)?！盎顒舆^度型膀胱”或“逼肌活動過度”包括但不限于表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量改變、失禁、排尿閾值、不穩(wěn)定型膀胱收縮、括約肌痙攣、逼尿肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)源性膀胱)、逼肌不穩(wěn)定性等的癥狀上的變化?！俺隹谧枞卑ǖ幌抻诹夹郧傲邢俜蚀?BPH)、尿道狹窄病、腫瘤、低流動速率、起始排尿困難、尿急、 恥骨弓上疼痛等。“出口機(jī)能不全”包括但不限于尿道運(yùn)動過強(qiáng)、內(nèi)因性括約肌缺陷、混合型失禁、壓力性尿失禁等?！肮桥璩舴磻?yīng)”包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)(細(xì)胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪九痛、活動過度型膀胱等?！昂粑“Y”是指，但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等?！澳c胃病癥”(“GI病癥”)是指，但不限于，腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、膽絞痛和其它膽病癥、腎絞痛、腹瀉支配型(diarrhea-dominant) IBS、與GI膨脹相關(guān)的疼痛等?！疤弁础卑ǖ幌抻谘仔蕴弁矗煌饪铺弁?；內(nèi)臟疼痛；牙齒疼痛；經(jīng)前期疼痛；中樞性疼痛；由灼傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損害；間質(zhì)性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染；外傷后損害；或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛?！爸委熡行Я俊币庵甘┡c受試者以治療疾病狀態(tài)時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對這類疾病狀態(tài)的治療的化合物的量。“治療有效量”將視化合物、被治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡與相對健康、施與的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷和其他因素而不同。
術(shù)語“如上所定義的那些”和“本文所定義的那些”當(dāng)涉及變量時(shí)包括該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義，如果有的話?！爸委煛奔膊顟B(tài)包括:(i)預(yù)防所述疾病狀態(tài)，即致使可能暴露于或者易患所述疾病狀態(tài)但是尚未經(jīng)歷或者表現(xiàn)出所述疾病狀態(tài)癥狀的個(gè)體不出現(xiàn)所述疾病狀態(tài)的臨床癥狀。(ii)抑制所述疾病狀態(tài)，即阻止所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；或者(iii)緩解所述疾病狀態(tài)，即致使所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時(shí)性或永久性消退。當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意思是在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑，以產(chǎn)生所指和/或所期的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是，產(chǎn)生所指和/或所期的產(chǎn)物的反應(yīng)可能不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而引起，即在混合物中可能產(chǎn)生一種或多種中間體，其最終導(dǎo)致形成所指和/或所期的產(chǎn)物。一般而言，用于本·申請中的命名法基于AUT0N0M V.4.0產(chǎn)生，AUT0N0M V.4.0是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。利用Ι§1!§ |2.2版繪制本文所顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)。任何出現(xiàn)在本文結(jié)構(gòu)中碳、氧或氮原子上的開放化合價(jià)表示存在氫原子。當(dāng)在結(jié)構(gòu)中存在手性中心但沒有顯示該手性中心的具體立體化學(xué)時(shí)，與該手性結(jié)構(gòu)相關(guān)的兩種對映異構(gòu)體均包含在該結(jié)構(gòu)中。本文指出的所有專利和出版物都以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。在式I的許多實(shí)施方案中，R2是任選取代的苯基，諸如任選被Cu烷基、C1^6烷氧基、齒素、(V6齒代烷基、雜-CV6烷基、CV6烷基磺?；蚯杌械娜魏位鶊F(tuán)取代一次、兩次或三次的苯基。在某些實(shí)施方案中，R2是被鹵素或甲基取代一次或兩次的苯基。在式I的許多實(shí)施方案中，R2是在4-位上被甲基或鹵素取代并且在2-和6-位上任選被鹵素取代的苯基。在式I的許多實(shí)施方案中，R2是在4-位上被甲基或鹵素取代并且在2-位上任選被鹵素取代的苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氣_4_氣-苯基、4_氣_2_氣-苯基、2,4_ 二氣_苯基、2,4_ 二氣_苯基或2-氣-4-甲
基-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是4-甲基-苯基或4-氯-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是4-甲基-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是2-氟-4-甲基-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是2_氣_4_氣-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是4_氣_2_氣-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是2，4- 二氯-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是2，4- 二氟-苯基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是2-氯-4-甲基-苯基。在式I的許多實(shí)施方案中，R2是任選取代的吡啶基。示例性吡啶基包括吡啶-2-基和吡啶-2-酮-1-基，各自任選被C^6烷基、CV6烷氧基、鹵素、C1^6鹵代烷基、雜-C^6烷基、CV6烷基磺?；蚯杌械娜魏位鶊F(tuán)取代一次、兩次或三次。優(yōu)選的吡啶基包括4-甲基-批啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是在5-位上被甲基或鹵素取代的吡啶2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是在5-位上被甲基或鹵素取代并在3-位上任選被鹵素取代的吡啶2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是5_甲基_批唳_2_基、5_氣-批唳-2_基、5_氣-批唳_2_基、5_甲基-3-氣-卩比唳-2-基、5_甲基-3-氣-卩比唳-2-基、3, 5- 二氣_卩比唳~2~基或3, 5_ 二氣_卩比唳~2~基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是5-甲基-吡啶-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是5_氣-卩比唳-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是5-氟-吡啶-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是3，5-二氟-吡啶-2-基。

在式I的某些實(shí)施方案中，R2是3，5-二氯-吡啶-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是任選取代的噠嗪基。在此類實(shí)施方案中，R2可以是6-氯-噠嗪基或6-甲基-噠嗪基，優(yōu)選6-氯-噠嗪基。在式I的某些實(shí)施方案中，R2是任選取代的噻吩基。在此類實(shí)施方案中，R2可以是任選被Cu燒基或齒素取代的喔吩-2-基。優(yōu)選的喔吩基包括3_甲基_喔吩-2-基、5_甲基_喔吩_2_基和5_氣-喔吩_2_基。在式I的許多實(shí)施方案中，R6是氫。在式I的某些實(shí)施方案中，R6可以是甲基。在式I的許多實(shí)施方案中，R3是氫。在式I的許多實(shí)施方案中，R3是CV6烷基。在此類實(shí)施方案中，優(yōu)選的Cm烷基是甲基。在式I的許多實(shí)施方案中，R4是CV6烷基。在此類實(shí)施方案中，優(yōu)選的Cm烷基是甲基。在式I的許多實(shí)施方案中，R3是氫并且R4是C^6烷基，優(yōu)選甲基。在式I的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。在式I的某些實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以形成C3_6碳環(huán)。在式I的某些實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的原子一起可以形成環(huán)丙基。在式I的某些實(shí)施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成任選被羥基取代的C3_6碳環(huán)。在式I的某些實(shí)施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基。在式I的某些實(shí)施方案中，R3是氫并且R4和R5與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基。在式I的某些實(shí)施方案中，R3是氫并且R4和R5與它們所連接的原子一起形成任選被羥基取代的環(huán)戊基。在式I的某些實(shí)施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的c4_6雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自O(shè)、N和S。
在式I的某些實(shí)施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成哌啶基或氧雜環(huán)丁基。在式I的某些實(shí)施方案中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成哌啶-3-基或氧雜環(huán)丁-3-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R3、R4和R5與它們所連接的原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的六元雜芳基，并且其任選被鹵素、氨基或C^6烷基取代。在式I的某些實(shí)施方案中，R3、R4和R5與它們所連接的原子一起形成雜芳基，所述雜芳基選自:2_氧代-1，2- 二氫-嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或噠嗪基，各自任選被甲基或氨基取代。在式I的某些實(shí)施方案中，R3、R4和R5與它們所連接的原子一起形成雜芳基，所述雜芳基選自:2_氧代-1，2- 二氫-嘧啶-4-基、2-氧代-1，2- 二氫-嘧啶-4-基、1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-嘧啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、噠嗪-4-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-氨基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。在式I的許多實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被CV6烷基取代的四唑-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在1-位上任選被C^6烷基、鹵代-C^6烷基、雜-CV6烷基、c3_6-環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-C^6烷基或氰基取代的四唑-5-基。在此類實(shí)施方案中，
1-位優(yōu)選被CV6烷基取代。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被C^6烷基、鹵代-C^6烷基、雜-CV6烷基、c3_6-環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-Cu烷基或氰基取代的四唑-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上被CV6烷基取代的四唑-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上被鹵代-CV4烷基取代的四唑-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上被雜-C^6烷基取代的四唑-1-基，所述雜-(V6烷基選自羥基-CV6烷基、C1^6烷氧基-C^6烷基、CV6烷基氨基-(V6烷基或N，N- 二- ((V6燒基)-氨基-(V6燒基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上被鹵代-CV6烷基取代的四唑-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、三氟甲基、五氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、1-羥基-乙基或二甲基氨基-甲基取代的四唑-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基取代的四唑-1-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是CV6烷基、C^6烷氧基-Cu烷基、羥基-Cu烷基、CV6烷硫基-CV6烷基、C^6烷基磺?；?C^6烷基、氨基-C^6烷基、N-CV6烷基-氨基-C^烷基、N，N- 二 -CV6烷基-氨基-Cu烷基、C3_7環(huán)烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基-CV6燒基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是被鹵素取代的N-CV6烷基-氨基-Cu烷基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是Cu烷氧基-Cu烷基、羥基-CV6烷基、雜芳基或雜環(huán)基-C^6烷基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是CV6烷氧基-CV6烷基。一個(gè)優(yōu)選的Cu烷氧基-CV6燒基是甲氧基甲基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是羥基-Cu烷基。一個(gè)優(yōu)選的羥基-CV6烷基是羥基甲基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是雜芳基。在其中R5是雜芳基的某些實(shí)施方案中，所述雜芳基可以是吡啶基、嘧啶基、呲嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、鳴唑基、異悉唑基、三唑基、^二唑基、3-氧代-2，3-二氫-異唑基、四唑基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基和苯并咪唑基，其各自可以任選被獨(dú)立地選自C^6烷基、CV6烷氧基、Cm烷氧基-Cu燒基、齒代-Cu燒基、齒素、氨基、N-Cp6燒基-氨基或N, N- 二 - (Cu燒基)-氨基的基團(tuán)取代一次、兩次或三次。更優(yōu)選地，所述雜芳基可以任選被獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基團(tuán)取代一次或兩次。在其中R5是雜芳基的某些實(shí)施方案中，所述雜芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基或噻唑基，其各自可以任選被獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基團(tuán)取代一次或兩次。在其中R5是雜芳基的某些實(shí)施方案中，所述雜芳基可以是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任選被獨(dú)立地選自甲基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基團(tuán)取代一次或兩次。 在其中R5是雜芳基的式I的某些實(shí)施方案中，所述雜芳基可以是噻吩-2-基、批啶-2-基、批啶-3-基、批啶-4-基、_唑-2-基、嘧啶-2-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、3，5- 二甲基-吡唑-1-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]_ 1#二唑-5-基、3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]- $惡二唑-5-基、噠嗪-3-基、2-甲基-吡唑-3-基、噻唑-5-基、1-甲基-咪唑-2-基、6-氯-嘧啶-4-基、4-乙基-[1，2，4]-三唑-3-基、1，3，5-三甲基-吡唑-4-基、1，5- 二甲基-批唑-4-基、1，3_ 二甲基-吡唑-4-基、3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]_讀二唑-5-基、3_(吡啶-3-基-[I，2，4]- $惡二唑-5-基、四唑-5-基、吡唑-3-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、2-氨基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-噠嗪-3-基、3-氧代-2，3- 二氫-異
唑-5-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-[1，3，4]_二■^唑-2-基、4-甲基-異坐-3-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、5-環(huán)丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑并[2，Ι-b]-噻唑-6-基、噻唑-4-基、2-丙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-3-基、5-氨基-噠嗪-2-基、3-氨基-噠嗪-2-基、3-氯-噠嗪-2-基、2-氨基-嘧啶-5-基、1-甲基-咪唑-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-氨基-噠嗪-2-基、2-氨基-吡啶-4-基、2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-甲基氨基-吡啶-4-基、2- 二甲基氨基-吡啶4-基、3-甲基-2- 二甲基氨基-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6- 二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-嘧啶-4-基、6- 二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、2-甲基氨基-嘧啶-5-基、6-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、2，6_ 二甲基-吡啶-3-基、咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基、6-甲基-吡啶-2-基、1-乙基-批唑-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、1-乙基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-4-基、咪唑并[4, 5_b]卩比卩定-2-基、3, 5_ 二氣_卩比唳~2~基、6-氣-批卩定-2-基、1，5- 二甲基-吡唑-3-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲基-異嗔唑-3-基、5-甲基-咪唑-2-基、5-甲氧基-苯并咪唑-2-基和[1，2，4]三唑_3_基以及8-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是雜環(huán)基-CV6烷基。在其中R5是雜環(huán)基-Cu烷基的實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基-CV6烷基可以是雜環(huán)基-甲基，諸如嗎啉代甲基、哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、硫代嗎啉基甲基、吡咯烷基甲基或氮雜環(huán)丁基甲基，其各自的雜環(huán)基部分可以任選被獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、鹵素、甲磺?；⒀醮蛞阴；幕鶊F(tuán)取代一次或兩次。在其中R5是雜環(huán)基甲基的實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基甲基可以是嗎啉-4-基-甲基、4-甲磺?；?哌嗪-1-基-甲基、4-乙?；?哌嗪-1-基-甲基、哌啶-1-基、硫代嗎啉-4-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、3-氧代-哌嗪-1-基-甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-羥基-哌啶-1-基-甲基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基-甲基、3-羥基-吡咯烷-1-基-甲基、氮雜環(huán)丁 -3-基-甲基、4-甲磺?；?哌啶-1-基-甲基、4-氟-哌啶1-基-甲基、4-乙?；?3-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙?；鵢3，5-二甲基-哌嗪-1-基-甲基、2，6-二甲基-嗎啉-4-基-甲基、4，4-二氟-哌啶1-基-甲基、3-氟-哌啶1-基-甲基、4-甲基-4-羥基-哌啶1-基-甲基或3-氟-4-甲氧基-哌啶1-基-甲基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是羥基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或5-甲基-吡嚷~2~基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是羥基甲基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是甲氧基甲基。

在式I的某些實(shí)施方案中，R5是吡嗪-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R5是5-甲基-吡嗪-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-CV6烷基、C^6烷基氨基-C^6烷基、N，N- 二- ((^6烷基)-氨基-CV6烷基、C3_6-環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基-Cu燒基取代的四唑-1-基；R2是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基_苯基、2_氣_4_氣-苯基、4_氣_2_氣-苯基、2,4_ 二氣_苯基、2,4_ 二氣_苯基或
2-氯-4-甲基-苯基；R3是氫；R4是氫或甲基；且R5是Cu燒基、Cu燒氧基-Cu燒基、輕基-CV6烷基、C1^6烷硫基-C^6烷基、CV6烷基磺?；?CV6烷基、氨基-C^6烷基、N-Ch6烷基-氨基-Cu烷基、N, N- 二 -Cu烷基-氨基-Cu烷基、C3_7環(huán)烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基-Cm烷基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-Cu烷基、CV6烷基氨基-CV6烷基、N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-CV6燒基、C3_6-環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基-Cu燒基取代的四唑-1-基；R2是5-甲基-卩比唳-2-基、5_氣-批唳-2-基、5_氣-批P定~2~基、5_甲基_3_氣-批P定~2~基、5-甲基_3_氣-批淀~2~基、3, 5- _■氣-卩比淀~2~基或3, 5- _■氣_卩比淀~2~基；R3是氧；R4是氧或甲基；且R5是Cu烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-CV6烷基、CV6烷硫基-C^6烷基、C1^6烷基磺酰基-C^6烷基、氨基-Cu烷基、N-CV6烷基-氨基-C^烷基、N, N- 二 -CV6烷基-氨基-CV6烷基、c3_7環(huán)烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基-Cu烷基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-Cu烷基、c3_6-環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基-C^6烷基取代的四唑-1-基；R2是4_甲基-苯基、2_氣_4_甲基-苯基、2_氣_4_氣-苯基、4_氣_2_氣-苯基、2,4- 二氣_苯基、2,4_ 二氣-苯基或2_氣-4-甲基-苯基；R3是氧；R4是氧或甲基；且R5是輕基甲基；甲氧基甲基；嗎啉-4-基甲基；任選地在4-位上被甲基、甲磺?；蛞阴；〈倪哙?1-基甲基；1，1，- 二氧代-硫代嗎啉-1-基；任選被獨(dú)立地選自甲基、甲氧基或鹵素的基團(tuán)取代一次或兩次的哌啶-1-基-甲基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基和噻唑基各自可以任選被獨(dú)立地選自甲基、甲基氨基、二甲基氨基和鹵素的基團(tuán)取代一次或兩次。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-Cu烷基、羥基-Cu烷基、Cm烷基氨基-Cu烷基、C3_6-環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代的四唑-1-基；R2是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氣-卩比唳-2-基、5_甲基-3-氣-卩比唳-2-基、3, 5- 二氣_卩比唳~2~基或3, 5- 二氯_卩比唳~2~基；R3是氫；R4是氫或甲基；且R5是輕基甲基；甲氧基甲基；嗎啉_4_基甲基；任選地在4-位上被甲基、甲磺?；蛞阴；〈倪哙?1-基甲基；1，1，_ 二氧代-硫代嗎啉-1-基；任選被獨(dú)立地選自甲基、甲氧基或鹵素的基團(tuán)取代一次或兩次的哌啶-1-基；批啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基和噻唑基各自可以任選被獨(dú)立地選自甲基、甲基氨基、二甲基氨基和鹵素的基團(tuán)取代一次或兩次。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-Cu烷基、c3_6-環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基-C^6烷基取代的四唑-1-基；R2是4_甲基-苯基、2_氣_4_甲基-苯基、2_氣_4_氣-苯基、4_氣_2_氣-苯基、2,4- 二氣_苯基、2,4_ 二氣-苯基或2_氣_4_甲基-苯基；R3是氧；且R4和R5 —起形成環(huán)丙基。

在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-Cu烷基、羥基-Cu烷基、Cm烷基氨基-Cu烷基、C3_6-環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基-Cu烷基取代的四唑-1-基；R2是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基_3_氣-卩比唳_2_基、5_甲基_3_氣-卩比唳_2_基、3, 5_ 二氣-卩比卩定_2_基或3,5- 二氣_批唳~2~基；R3是氧；且R4和R5 —起形成環(huán)丙基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-CV6烷基、C^6烷基氨基-C^6烷基、N，N- 二- ((^6烷基)-氨基-CV6烷基、C3_6-環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基-Cu燒基取代的四唑-1-基；R2是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基_苯基、2_氣_4_氣-苯基、4_氣_2_氣-苯基、2,4_ 二氣_苯基、2,4_ 二氣_苯基或
2-氣-4-甲基-苯基；R3是氧；R4是甲基；且R5是甲氧基甲基、輕基甲基或咕嚷_2_基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-Cu烷基、CV6烷基氨基-CV6烷基、N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-CV6燒基、C3_6-環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基-Cu燒基取代的四唑-1-基；R2是5-甲基-卩比唳-2-基、5_氣-批唳-2-基、5_氣-批P定~2~基、5_甲基_3_氣-批P定~2~基、5-甲基_3_氣-批淀~2~基、3, 5- _■氣-卩比淀~2~基或3, 5- _■氣_卩比淀~2~基；R3是氧；R4是甲基；且R5是甲氧基甲基、羥基甲基或噠嗪-2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-Cu烷基、CV6烷基氨基-CV6烷基、N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-CV6燒基、C3_6-環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基-Cp6燒基的四唑-1-基；R2是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基_苯基、2_氣_4_氣-苯基、4_氣_2_氣-苯基、2,4_ 二氣_苯基、2,4_ 二氣_苯基或
2-氣-4_甲基_苯基；R3和R4是氧；且R5是5-甲基_啦嚷_2-基。在式I的某些實(shí)施方案中，R1是在5-位上任選被Cu烷基、鹵代-C^6烷基、CV6烷氧基-C^6烷基、羥基-Cu烷基、CV6烷基氨基-CV6烷基、N，N- 二- ((V6烷基)-氨基-CV6燒基、C3_6-環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基-Cu燒基取代的四唑-1-基；R2是5-甲基-卩比唳-2-基、5_氣-批唳-2-基、5_氣-批P定~2~基、5_甲基_3_氣-批P定~2~基、5-甲基_3_氣-批淀~2~基、3, 5- _■氣-卩比淀~2~基或3, 5- _■氣_卩比淀~2~基；R3和R4是氧；且R5是5-甲基-噠嗪-2-基。在其中R2是任選取代的苯基、R3是氫且R4是甲基的本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以由式IIa或式IIb化合物或其可藥用鹽表示:
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1是在5-位上任選被CV6烷基取代的四唑-1-基。
3.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2是4-甲基-苯基或5-甲基_批淀~2~基。
4.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R3是氫。
5.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R4是氫或甲基。
6.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R5是羥基甲基。
7.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與P2X3和/或P2X2/3嘌呤能受體相關(guān)的疾病，所述疾病為泌尿生殖、疼痛、腸胃和呼吸疾病。
8.包含權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明為四唑取代的芳基酰胺類，式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選取代的四唑基，R2是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基或任選取代的噻吩基，且R3、R4、R5和R6如本文所定義。還提供了用這些化合物治療由P2X3和/或P2X2/3受體拮抗劑介導(dǎo)的疾病的方法，以及制備這些化合物的方法。
文檔編號A61K31/497GK103159692SQ20131000556
公開日2013年6月19日 申請日期2007年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日
發(fā)明者L·陳, L·馮, R·C·海利, M·楊, M·P·狄龍 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司