眼用制劑的制作方法
【專利摘要】本文公開一種眼用制劑，其包含式(I)化合物：其中R1是直鏈或支鏈C9-C33烷基或是具有1至4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C9-C33烯基；R2是直鏈或支鏈C9-C19烷基或是具有1至4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C9-C19烯基；和眼科上可接受的載體。
【專利說(shuō)明】眼用制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及眼用制劑及治療干眼癥的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 眼睛舒適需要在眼表面上維持被稱為眼前淚膜或淚液膜的連續(xù)膜，和在淚膜破裂 之前眼瞼將淚膜規(guī)則地再鋪展的合適功能。
[0003] 干眼癥，也稱為淚液功能障礙綜合征，是最常見的眼損傷之一和最常見的由眼睛 護(hù)理醫(yī)師診斷的疾病狀態(tài)之一。干眼癥的體征、癥狀或潛在的病因廣泛。干眼癥是淚液和 眼表面的多因子病，它導(dǎo)致以下癥狀：不適、視覺(jué)障礙和淚膜不穩(wěn)定伴有眼表面的潛在損 傷。它伴隨淚膜滲透壓升高和眼表面炎癥增多。干眼癥可由許多原因?qū)е拢T如神經(jīng)環(huán) 路功能障礙、粘蛋白缺乏（如杯形細(xì)胞缺乏或杯形細(xì)胞功能障礙）、由例如自身免疫性疾 病導(dǎo)致的原發(fā)性或繼發(fā)性炎癥、瞼板腺炎和淚腺功能障礙（如斯耶格倫氏病（Sjogren' S disease))、功能失調(diào)性神經(jīng)支配（dysfunctional innervation)和眼腺損傷。
[0004] 通常由瞼板腺功能障礙或相關(guān)眼瞼病癥引起的淚膜過(guò)量蒸發(fā)是干眼癥主要的基 本特征。因此，癥狀包括眼部不適、發(fā)癢、發(fā)紅、過(guò)度流淚、眼疲勞期后的不適、炎癥和眼表面 損傷。
[0005] 干眼癥的治療通常已通過(guò)使用提供暫時(shí)性癥狀緩解的潤(rùn)滑劑滴眼劑、外科手術(shù)諸 如淚點(diǎn)塞或者最近用環(huán)孢菌素A對(duì)潛在炎癥進(jìn)行的藥物療法來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前正在開發(fā)其它藥 齊U，但是針對(duì)患有干眼癥的大多數(shù)新發(fā)患者的首要療法由人工淚液制劑構(gòu)成。目前在市場(chǎng) 上存在用于醫(yī)治目的的多種不同人工淚液制劑。這些制劑沒(méi)有一種具有真正淚液所有的物 理化學(xué)性質(zhì)。
[0006] 提供一種能夠更精確模擬淚脂的物理化學(xué)性質(zhì)的眼用制劑將是有利的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本公開提供以下1至24項(xiàng)：
[0008] 1. 一種眼用制劑，其包含式（I)化合物：
[0009]
[0010] 其中

【權(quán)利要求】
1. 一種眼用制劑，其包含式（I)化合物： 其中
R1是直鏈或支鏈C9-C33烷基或是具有1至4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C 9-C33烯基； R2是直鏈或支鏈C9-C19烷基或是具有1至4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C 9-C19烯基； 和眼科上可接受的載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用制劑，其中HOOC-R1-選自：癸?；–IO :0)、月桂基 (C12 :0)、肉豆蘧基（C14 :0)、棕櫚基（C16 :0)、硬脂酰基（C18 :0)、油?；–18 :1)、亞油酰 基（ω 6) (C18 :2)和亞油?；é?3) (C18 :3)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的眼用制劑，其中R2是直鏈或支鏈C17烷基或是具有1或 2個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C17烯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的眼用制劑，其中R2是具有4個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈C19烯 基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的眼用制劑，其中所述式⑴化合物選自： (〇-油酰基）-16-羥基棕櫚酸（C16 :0-C18 :1):
(0-硬脂?；?16-羥基棕櫚酸（C16 :0-C18 :0):
(〇-硬脂?；┅?羥某壘酸（Cl 0 A-Cl
S如： (〇-油酰基）-10-羥基癸酸（CIO :0-C18 :1):
(0-亞油?；?10-羥基癸酸（CIO :0-C18 :2):
(0-亞油酰基）-16-羥基棕櫚酸（C16 :0-C18 :2):
(0-花生四烯?；?10-羥基癸酸（CIO :0-C20 :4):
- 7 知 (0-花生四烯?；?16-羥基棕櫚酸（C16 :0-C20 :4):
〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用制劑，其中所述式（I)化合物是（0-油?；?16-羥基 棕櫚酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用制劑，其中所述眼科上可接受的載體是或包括水。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的眼用制劑，其中所述眼用制劑還包含眼科上可 接受的賦形劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的眼用制劑，其中所述眼科上可接受的賦形劑選自緩和劑、軟 化劑、張力亢進(jìn)劑、防腐劑、緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的眼用制劑，其中所述眼用制劑是水包油乳液。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的眼用制劑，其中所述眼用制劑包含脂質(zhì)體。
12. -種眼用制劑，其包含如權(quán)利要求1所定義的式（I)化合物、水和乳化劑。
13. -種眼用制劑，其包含如權(quán)利要求1所定義的式（I)化合物、水和一種或多種選 自以下的眼科上可接受的賦形劑：聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚維酮、聚山梨醇酯 80、羥丙基甲基纖維素、羧甲纖維素、卡波姆980、透明質(zhì)酸鈉和葡聚糖。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的眼用制劑，其進(jìn)一步包含活性藥物成分以用 于治療所述眼部的疾患或疾病。
15. -種治療干眼癥的方法，其包括向有需要的受試者的眼部局部施用治療有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的眼用制劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所定義的式（I)化合物在治療干眼癥的眼用制劑的制備中的用途。
17. -種化合物，其具有下式： (0-硬脂?；?10-羥基癸酸（CIO :0-C18 :0)
18. -種化合物，其具有下式： (0-硬脂?；?16-羥基棕櫚酸（C16 :0-C18 :0)
19. 一種化合物，其具有下式： (〇-油?；?10-羥基癸酸（CIO :0-C18 :1)
20. -種化合物，其具有下式： (0-亞油?；?10-羥基癸酸（CIO :0-C18 :2)
21. -種化合物，其具有下式： (0-亞油酰基）-16-羥基棕櫚酸（C16 :0-C18 :2)
22. -種化合物，其具有下式： (0-花生四烯酰基）-10-羥基癸酸（CIO :0-C20 :4)
23. -種化合物，其具有下式： (0-花生四烯酰基）-16-羥基棕櫚酸（C16 :0-C20 :4)
24. -種制備根據(jù)權(quán)利要求17至23中任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下步驟： 將下式化合物 HOOC-Ra-OH 其中 Ra 是-(CH2) 9_ 或-(CH2) 15_， 與選自硬脂酰氯、油酰氯、亞油酰氯和花生四烯酰氯的酰氯在不存在溶劑的情況下混 合。
【文檔編號(hào)】A61K31/23GK104271548SQ201280069966
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月23日
【發(fā)明者】T·米拉爾, B·舒伊特 申請(qǐng)人:西悉尼大學(xué)