X-射線診斷用組合物的穩(wěn)定化的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種組合物，其包含在藥學上可接受的載體中的非離子X-射線造影劑，具體地說涉及一種過飽和X-射線組合物，包含在水中具有高溶解溫度的X-射線造影劑。具體地說，本發(fā)明提供這樣的組合物，它是穩(wěn)定的，并且其中避免了在儲存方法中的結晶。在一個優(yōu)選方面，該X-射線造影劑是Iofonminol，并且該組合物包括成核和生長抑制劑。本發(fā)明還涉及此類穩(wěn)定的診斷用X-射線組合物的制備方法。
【專利說明】X-射線診斷用組合物的穩(wěn)定化發(fā)明領域:
[0001]本發(fā)明涉及一種組合物，其包含在藥學上可接受的載體中的非離子X-射線造影齊U，具體地說，涉及一種過飽和的X-射線組合物，其包含在水中具有高溶解溫度的X-射線造影劑。具體地說，本發(fā)明提供這樣的組合物，它是穩(wěn)定的，并且其中避免了儲存期間的結晶。在一個優(yōu)選的方面，X-射線造影劑是1forminol。本發(fā)明還涉及此類穩(wěn)定的診斷用X-射線組合物的制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]所有診斷成像都基于從體內不同的結構獲得不同的信號水平。因而，在X-射線成像中，例如，針對給定的要想在影像中可見的身體結構，該結構對X-射線的衰減必須不同于周圍的組織。身體結構和其周圍環(huán)境之間信號的差異常常稱為對比度，人們已經(jīng)進行了大量的努力，致力于在診斷成像中提高對比度的手段，因為身體結構和其周圍環(huán)境之間對比度越大，影像的質量就越高，其對進行診斷的醫(yī)生的價值就越大。此外，對比度越大，在成像程序中可見的身體結構就越小，即，增大的對比度可以導致空間分辨率的提高。影像的診斷質量強烈地取決于成像程序中固有的噪音水平，因而，對比度水平與噪音水平之比可以看作代表診斷影像的有效診斷質量因素。
[0004]獲得這樣的一個診斷質量因素的改善，長期以來是，并且仍然是一個重要的目標。
[0005]在例如X-射線的技術中，改善診斷質量因素的一個途徑是將配制為造影介質(media)的提高對比度的材料引入到被成像的身體區(qū)域。因而，對于X-射線來說，造影劑的早期實例是不溶性無機鋇鹽，此類鋇鹽在它們分布于其中的身體區(qū)域內增強X-射線的衰減。近50年來，X-射線造影劑領域中，一直由可溶性的含碘化合物占據(jù)支配地位?？缮虡I(yè)購買的包含碘化造影劑的造影介質一般分類為離子單體例如泛影葡胺(已上市，例如商標為Gastrografen?);離子二聚體例如碘克沙酸鹽(已上市，例如商標為Hexabrix?)、非離子單體例如碘海醇(已上市，例如商標為Omnipaque?)、碘帕醇(已上市，例如商標為Isovue?)、碘美普爾(已上市，例如商標為1meron?);和非離子二聚體碘克沙醇(已經(jīng)以商標Visipaque?上市)。最近幾十年來,通過新造影劑的研制,碘化X-射線造影介質的臨床安全性得到了不斷的改善；從離子單體(Isopaque?)到非離子單體(例如Omnipaque?)和非離子二聚體(例如，Visipaque?)。
[0006]造影介質的用途主要由其毒性、其診斷效力、給予造影介質的受試者可能具有的不良反應來決定，而且也由制備、儲存和給藥的容易性決定。造影介質的毒性和不良生物反應歸因于制劑介質，即診斷用組合物的組分，例如，溶劑或載體以及造影劑本身和它的組分如離子造影劑用的離子以及它的代謝物。
[0007]非離子X-射線造影介質的制備涉及活性藥物成分(API)的制備，即在初次制備中制備的造影劑，隨后配制為藥品，在本文稱為X-射線組合物，其在二次制備中制備。在X-射線組合物的制備中，造影劑與添加劑如鹽混合，任選在分散于生理可耐受的載體之后。當包括添加劑并且組合物已經(jīng)制備時，造影劑必須完全溶解在載體中。用于制備X-射線組合物的一種眾所周知的方法包括在載體例如注射用水中加熱造影劑，以保證完全溶解。例如，對于造影介質Visipaque?, 二次制備方法包括在注射用水中溶解造影劑碘克沙醇,并加熱至約98°C。在該溫度下加熱足夠的時間段，保證造影劑完全溶解。
[0008]然而，不同的X-射線造影劑具有不同的溶解度。例如，GE Healthcare AS的W02009/008734公開了一類新的化合物及其作為X-射線造影劑的用途。這些化合物是二聚體，包含兩個連接的碘代苯基?；衔颕，現(xiàn)在稱為1forminol，落入W02009/008734的式I范圍內，已經(jīng)被本 申請人:發(fā)現(xiàn)具有特別有利的特性。1forminol在相關儲存條件下是過飽和的。
[0009]
【權利要求】
1.一種組合物，包括造影劑1forminol,并且還包括起初次成核或晶體生長抑制劑作用的第二化合物，其中該抑制劑包括非離子碘化二聚化合物。
2.依據(jù)權利要求1的組合物，其中所述抑制劑以0.1%重量至15%重量的量存在于所述組合物中。
3.依據(jù)權利要求1或2的組合物，其中所述抑制劑包括式(I)的化合物
R-N(R6)-X-N(R6)-R 式⑴ 其中 X表示C3至C8直鏈或支化亞烷基部分，任選該亞烷基部分中的一個或兩個CH2部分被氧原子、硫原子或NR4基團置換，并且其中該亞烷基部分任選被最高達六個-0R4基團取代； R4表示氫原子或Cl至C4直鏈或支化烷基； R6表不氫原子或?；倌軋F；和 每個R獨立地相同或不同，并且表示被兩個R5基團進一步取代的2，4，6-三碘代苯基，其中每個R5相同或不同，并且表示氫原子或非離子親水部分，前提是至少一個R5基團是親水部分。
4.依據(jù)權利要求3的組合物，其中X基團表示亞烷基鏈，選自用一個、兩個或三個羥基基團取代的亞丙基、亞丁基和亞戍基。
5.依據(jù)權利要求1至4中任一項的組合物，其中所述抑制劑包括二聚化合物碘克沙醇或化合物II
6.通過在組合物中包括初次成核或晶體生長抑制劑來提高包括1forminol的組合物的穩(wěn)定性的方法，其中所述抑制劑包括非離子單體、二聚或三聚化合物。
7.依據(jù)權利要求6的方法，其中所述抑制劑包括非離子碘化二聚化合物。
8.在載體中包括造影劑1forminol的穩(wěn)定組合物的制備方法,其中所述方法包括在組合物中包括初次成核或晶體生長抑制劑的步驟，和其中所述抑制劑包含非離子單體、二聚或三聚化合物。
9.依據(jù)權利要求8的方法，包括步驟: a)使1forminol粉末和初次成核或晶體生長抑制劑的粉末組合成為混合的粉末； 把該混合的粉末溶解在載體中，并混合和加熱至完全溶解； 或 b)把1forminol粉末溶解在載體中，以提供第一組合物； 把初次成核或晶體生長抑制劑溶解在載體中，以提供第二組合物； 混合第一和第二組合物，并加熱至完全溶解；或 c)在載體中加熱1forminol的組合物， 向1forminol組合物中加入初次成核或晶體生長抑制劑的粉末，并混合和加熱至完全溶解。
10.依據(jù)權利要求8或9的方法，還包括過濾、稀釋、填充、封囊和標記以及填充后熱處理的任何步驟。
11.依據(jù)權利要求8至10中任一項的方法，其中所述抑制劑具有其中化學結構的至少一個單元與1forminol類似或相同的化學結構。
12.依據(jù)權利要求8至11中任一項的方法，其中所述抑制劑包括二聚化合物碘克沙醇或化合物II
13.依據(jù)權利要求8至12中任一項的方法，其中所述抑制劑以0.1%重量至15%重量的量存在于所述組合物中。
14.一種X-射線診斷用組合物，所述組合物通過權利要求8至13中任一項的方法制備。
【文檔編號】A61K49/04GK104136045SQ201280063774
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權日:2011年12月21日
【發(fā)明者】C·格羅加德, M·薩寧, J·塞爾文卡 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司