含尼可地爾的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物，其中，(1)“甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度（2θ）的峰值”/“尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度（2θ）的峰值”為2.0以下，或者(2)“甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”/“尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”為1.5以下。該藥物組合物的保存穩(wěn)定性?xún)?yōu)異。
【專(zhuān)利說(shuō)明】含尼可地爾的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及保存穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的含有尼可地爾的藥物組合物及其制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002]對(duì)于尼可地爾(化學(xué)名N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯)，作為心絞痛治療劑的口服給藥用的片劑、以及作為不穩(wěn)定心絞痛和急性心力衰竭的治療劑的靜脈內(nèi)給藥用的冷凍干燥制劑在日本被提供于臨床。尼可地爾與其它的硝基系冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑同樣地在水溶液中不穩(wěn)定，因此在靜脈內(nèi)給藥用時(shí)，需要將冷凍干燥制劑在使用時(shí)用生理鹽水或5%葡萄糖注射液等規(guī)定的溶劑溶解而制備溶液劑。
[0003]作為尼可地爾冷凍干燥制劑的規(guī)格，溶解時(shí)的尼可地爾定量值規(guī)定為標(biāo)示量的95.0~115.0%，純度試驗(yàn)中的硝酸根離子量規(guī)定為0.8%以下(以標(biāo)示量的尼可地爾為100%)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)I)。已知尼可地爾即使制為冷凍干燥制劑，在保存過(guò)程中尼可地爾含量也會(huì)經(jīng)時(shí)性地降低，硝酸根離子等分解物也會(huì)逐漸增加，對(duì)于現(xiàn)在市售的尼可地爾冷凍干燥制劑的儲(chǔ)藏方法、保存條件，認(rèn)為在10°c以下使用期限為2年(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。 [0004]因此，下述問(wèn)題令人深思:在制造工廠中保管時(shí)、流通時(shí)和在醫(yī)院中保管時(shí)需要冷藏設(shè)施，在臨使用前需要從冰箱取出而難以事先準(zhǔn)備，或在急救時(shí)的醫(yī)療過(guò)失的危險(xiǎn)性提聞等。
[0005]非專(zhuān)利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了在尼可地爾中以D-甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比為1.5的量添加D-甘露糖醇并添加適量檸檬酸鈉水合物，進(jìn)行冷凍干燥而成的尼可地爾冷凍干燥制劑。該制劑在25°C保存9個(gè)月后的尼可地爾含量降低是0.9~3.0%，儲(chǔ)藏方法、保存條件記載為在10°C以下使用期限為2年，認(rèn)為不能室溫(I~30°C )保存。
[0006]另一方面，進(jìn)行了與尼可地爾冷凍干燥制劑的保存穩(wěn)定性改善相關(guān)的提案。專(zhuān)利文獻(xiàn)I中公開(kāi)了在尼可地爾中并用檸檬酸等特定的羧酸的堿金屬鹽而成的非溶液型注射劑(權(quán)利要求1)。其實(shí)施例中公開(kāi)了以D-甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比為15的量添加D-甘露糖醇和以檸檬酸鈉/尼可地爾的質(zhì)量比為2.5的量添加檸檬酸鈉而成的尼可地爾冷凍干燥制劑。該制劑在40°C、30天保存后的尼可地爾殘留率記載為89.0%。如后所述，對(duì)于尼可地爾冷凍干燥制劑，認(rèn)為40°C、30天的保存條件相當(dāng)于25°C、1年左右的保存條件，因而該制劑在室溫保存下的使用期限推測(cè)為不足I年。
[0007]專(zhuān)利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了使用富馬酸將尼可地爾水溶液調(diào)節(jié)為pH4以下后進(jìn)行冷凍干燥，由此制造穩(wěn)定的尼可地爾冷凍干燥制劑的方法(權(quán)利要求1)。其實(shí)施例中公開(kāi)了在尼可地爾中以D-甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比為5的量添加D-甘露糖醇并添加適量檸檬酸而成的尼可地爾冷凍干燥制劑。該制劑在40°C保存I周后的尼可地爾殘留率記載為78.4%，在室溫下的流通、保存推測(cè)為實(shí)質(zhì)上不可能。
[0008]專(zhuān)利文獻(xiàn)3中公開(kāi)了在尼可地爾水溶液中溶解堿性氨基酸等特定的穩(wěn)定劑并進(jìn)行干燥的穩(wěn)定的尼可地爾粉末的制造方法(權(quán)利要求1)。其實(shí)施例中公開(kāi)了在尼可地爾中以D-甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比為1.5的量添加D-甘露糖醇、以L-精氨酸/尼可地爾的質(zhì)量比為0.83的量添加L-精氨酸和以檸檬酸鈉/尼可地爾的質(zhì)量比為0.33的量添加檸檬酸鈉而成的尼可地爾冷凍干燥制劑。該制劑在50°C保存7天后的尼可地爾殘留率記載為89.5%。如后所述，對(duì)于尼可地爾冷凍干燥制劑，認(rèn)為50°C、7天的保存條件相當(dāng)于25°C、I年數(shù)個(gè)月左右的保存條件，因而該制劑在室溫保存下的使用期限推測(cè)為不足I年。
[0009]這樣，能夠在室溫保存I年以上、例如2年的尼可地爾制劑尚未實(shí)用化，因此在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)需要室溫保存穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的尼可地爾制劑，例如冷凍干燥制劑。
[0010]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專(zhuān)利文獻(xiàn)
專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本特公平7-13018號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)2:日本特公平5-69088號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)2001-187735號(hào)公報(bào) 非專(zhuān)利文獻(xiàn)
非專(zhuān)利文獻(xiàn)1:尼可地爾點(diǎn)滴靜脈注射用2mg “F”、12mg “F”、48mg “F”的穩(wěn)定性試驗(yàn)相關(guān)的資料，富士制藥工業(yè)株式會(huì)社，2008年4月
非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:醫(yī)藥品4 >夕m — 7才一Λ ->夕''7—卜(注冊(cè)商標(biāo))注、中外制藥株式會(huì)社、2010年6月改訂第7版。

【發(fā)明內(nèi)容】

`[0011]本發(fā)明的目的在于提供保存穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的含有尼可地爾的藥物組合物及其制造方法。特別地，本發(fā)明的目的在于提供在室溫長(zhǎng)期保存穩(wěn)定的尼可地爾藥物組合物、例如冷凍干燥制劑及其制造方法。
[0012]本發(fā)明人為了開(kāi)發(fā)特別是室溫下長(zhǎng)期保存穩(wěn)定的尼可地爾組合物而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果在使用專(zhuān)利文獻(xiàn)I~3中公開(kāi)的成分，但采用專(zhuān)利文獻(xiàn)I~3中未具體公開(kāi)的條件時(shí)，出人意料地得到了長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性極其優(yōu)異的含有尼可地爾的藥物組合物、和用于制造該組合物的優(yōu)異方法，基于上述見(jiàn)解完成了本發(fā)明。
[0013]即，本發(fā)明提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物，其特征在于，(I) “甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下，或者(2) “甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲(terahertz)透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜(2次微分^~々卜 > )的1.01THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”為1.5以下。
[0014]本發(fā)明還提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物，其特征在于，甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比為0.25~1.25。
[0015]本發(fā)明還提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物，其特征在于，甘露糖醇/有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的摩爾比為0.4~4.0。
[0016]本發(fā)明還提供上述藥物組合物，其處于冷凍干燥組合物的形態(tài)。
[0017]本發(fā)明還提供上述藥物組合物，其是通過(guò)在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥的步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3°c~3°C、優(yōu)選-3°c~O0C的加熱處理的冷凍干燥方法而制造的。[0018]本發(fā)明還提供冷凍干燥組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的冷凍干燥組合物，其中，冷凍干燥組合物是通過(guò)在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥的步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3V~3°C、優(yōu)選-3V~OV的加熱處理的冷凍干燥方法而制造的。
[0019]本發(fā)明還提供藥物組合物的制造方法，其特征在于，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥而制造藥物組合物時(shí)，在冷凍干燥步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3°C~3°C、優(yōu)選-3°c~O °C的加熱處理。 [0020]本發(fā)明還提供尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其特征在于，以(I)藥物組合物中的“甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2Θ)的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2Θ)的峰值”為2.0以下的方式，或者以⑵藥物組合物中的“甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的
1.01THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”為1.5以下的方式來(lái)使尼可地爾和甘露糖醇存在。
[0021]本發(fā)明還提供評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其包括對(duì)含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的(1)“甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的
9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”是否為2.0以下進(jìn)行測(cè)定，或者對(duì)含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的(2)“甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”是否為1.5以下進(jìn)行測(cè)定。
[0022]本發(fā)明還提供評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的“甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下時(shí)則評(píng)價(jià)為室溫下2年穩(wěn)定的藥物組合物。
[0023]本發(fā)明還提供評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的“甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”為1.5以下時(shí)則評(píng)價(jià)為室溫下2年穩(wěn)定的藥物組合物。
[0024]根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)使尼可地爾組合物中的甘露糖醇δ型晶體/尼可地爾晶體之比變低，可以得到在室溫下保存穩(wěn)定性也優(yōu)異的尼可地爾組合物、特別是尼可地爾冷凍干燥組合物。具體地，通過(guò)在尼可地爾中以特定的比率添加甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的I種以上、和/或在冷凍干燥步驟中設(shè)置特定條件的加熱處理(也稱(chēng)為退火)步驟，可以得到在室溫下保存穩(wěn)定性也優(yōu)異的尼可地爾組合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物實(shí)現(xiàn)在室溫下2年穩(wěn)定的優(yōu)異效果。所以，具有能夠在室溫下進(jìn)行制造工廠中的保管、流通時(shí)和醫(yī)院中的保管，可以不使用冷藏設(shè)施的優(yōu)點(diǎn)。由此，可以在醫(yī)院使用自動(dòng)分包機(jī)、可以在使用前一天與其它制劑一起準(zhǔn)備于托盤(pán)等中、或者可以備于急救使用而提前準(zhǔn)備在急救門(mén)診用的藥品架或托盤(pán)中，期待可降低醫(yī)療過(guò)失的危險(xiǎn)性。本發(fā)明的組合物、特別是冷凍干燥組合物具有上述優(yōu)選效果的至少一者、優(yōu)選全部。評(píng)價(jià)本發(fā)明的藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法可以在剛冷凍干燥后推定保存穩(wěn)定性，可以在不實(shí)際進(jìn)行長(zhǎng)期保存試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的情形下特定出室溫下2年穩(wěn)定的藥物組合物。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0025][圖1]試驗(yàn)例2中的D-甘露糖醇δ型晶體的X射線衍射圖；
[圖2]試驗(yàn)例2中的尼可地爾的X射線衍射圖；
[圖3]試驗(yàn)例2中的D-甘露糖醇δ型晶體/尼可地爾混合比率與X射線衍射圖的
9.8度附近的峰強(qiáng)度和10.6度附近的峰強(qiáng)度的強(qiáng)度比(9.8度/10.6度)的相關(guān)圖；
[圖4]試驗(yàn)例2中的制劑例I的X射線衍射圖；
[圖5]試驗(yàn)例2中的制劑例6的X射線衍射圖；
[圖6]試驗(yàn)例2中的制劑例13的X射線衍射圖；
[圖7]試驗(yàn)例2中的制劑例16的X射線衍射圖；
[圖8]試驗(yàn)例2中的參考制劑I的X射線衍射圖；
[圖9]試驗(yàn)例2中的參考 制劑2的X射線衍射圖；
[圖10]試驗(yàn)例3中的D-甘露糖醇δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜；
[圖11]試驗(yàn)例3中的尼可地爾的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜；
[圖12]試驗(yàn)例3中的D-甘露糖醇δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖13]試驗(yàn)例3中的尼可地爾的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜；[圖14]試驗(yàn)例3中的D-甘露糖醇δ型晶體/尼可地爾混合比率與太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.0lTHz附近的峰強(qiáng)度和0.95ΤΗζ附近的峰強(qiáng)度的強(qiáng)度比(1.01ΤΗζ/0.95THz)的相關(guān)圖；
[圖15]試驗(yàn)例3中的制劑例I的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖16]試驗(yàn)例3中的制劑例13的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖17]試驗(yàn)例3中的制劑例33的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖18]試驗(yàn)例3中的制劑例16的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖19]試驗(yàn)例3中的參考制劑I的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜。
【具體實(shí)施方式】
[0026]本發(fā)明中作為對(duì)象的藥物組合物以尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽為必需成分。
[0027]尼可地爾可作為日本藥典尼可地爾而容易地獲得。
[0028]作為甘露糖醇,優(yōu)選使用D-甘露糖醇。應(yīng)予說(shuō)明，作為甘露糖醇,雖然可以使用各種晶型，但優(yōu)選不使用δ型晶體。
[0029]作為有機(jī)羧酸，優(yōu)選檸檬酸、酒石酸、乙酸、蘋(píng)果酸或琥珀酸等，特別優(yōu)選檸檬酸。作為堿金屬鹽，可舉出鉀鹽或鈉鹽等，優(yōu)選鈉鹽。它們之中，特別優(yōu)選檸檬酸3鈉鹽(有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為檸檬酸鈉鹽)或檸檬酸2鈉鹽。
[0030]本發(fā)明中，優(yōu)選以甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比為0.25~1.25的方式使用，更優(yōu)選為0.25~1.0。除此之外，或者與之獨(dú)立地，優(yōu)選以甘露糖醇/有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的摩爾比為0.4~4.0 (檸檬酸鈉的情形中質(zhì)量比為0.25~2.5)的方式使用，更優(yōu)選為1.2~3.2 (檸檬酸鈉的情形中質(zhì)量比為0.75~2.0)。
[0031]本發(fā)明中，除了上述必需成分之外，還優(yōu)選添加氨丁三醇(tiOmetamol)(三羥基甲基氨基甲烷)。氨丁三醇的添加量可以為任意，但優(yōu)選以氨丁三醇/尼可地爾的質(zhì)量比為0.1~1.5的方式使用，更優(yōu)選為0.1~0.5。
[0032]本發(fā)明中，作為追加的成分，可以進(jìn)一步添加賦形劑、表面活性劑、著色劑或甜味劑等藥物組合物中所通常含有的添加劑。這里，作為賦形劑，可舉出:乳糖、白糖、葡萄糖等糖類(lèi)；α化淀粉或糊精等淀粉類(lèi)；結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素等纖維素類(lèi)；硅酸鋁鎂、二氧化硅。作為表面活性劑，可舉出十二烷基硫酸鈉或蔗糖脂肪酸酯等，另外作為甜味劑，可舉出蔗糖或阿斯巴甜等。進(jìn)而，還可以添加硬脂酸鎂或滑石等潤(rùn)滑劑。
[0033]本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選通過(guò)下述制造方法來(lái)制造，該方法的特征在于，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥而制造藥物組合物時(shí)，在冷凍干燥步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3V~3°C、優(yōu)選-3V~0°C的加熱處理。
[0034]這里，作為含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液，優(yōu)選以甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比、和/或甘露糖醇/有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的摩爾比為上述范圍的方式溶解于水、優(yōu)選注射用蒸餾水中。此時(shí)，優(yōu)選使甘露糖醇的濃度為1.25~10質(zhì)量％，進(jìn)而優(yōu)選為1.25~8質(zhì)量％。同樣地，在使用氨丁三醇的情形中，優(yōu)選以氨丁三醇/尼可地爾的質(zhì)量比為上述范圍的方式溶解于水中。
[0035]如此制備的水溶液的pH優(yōu)選調(diào)節(jié)為大致中性至弱堿性，更優(yōu)選調(diào)節(jié)為pH7~9。
[0036]如此制備的水溶液根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行依次包含下述步驟的冷凍干燥:預(yù)冷凍步驟、進(jìn)行加熱處理(退火)的步驟、干燥步驟?？梢栽诩訜崽幚?退火)后進(jìn)行2次冷凍步驟。干燥步驟可以分為I次(升華)步驟和2次(脫濕)步驟這2次，也可以為3次以上。例如，可以在-20 V~-60 V、優(yōu)選-30 V~-50 V、更優(yōu)選-35°C~-45 V下進(jìn)行預(yù)冷凍，并在水溶液冷凍后進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3°C~:TC、優(yōu)選-3°C~(TC的加熱處理(退火)。更優(yōu)選進(jìn)行加熱至_2°C~(TC的加熱處理(退火)，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行加熱至-1°C~(TC的加熱處理(退火)。特別優(yōu)選加熱至0°C的加熱處理(退火)。(TC是指冷凍該水溶液而成的冷凍物不會(huì)完全變?yōu)樗芤撼潭鹊臏囟?。該加熱處理?yōu)選總計(jì)進(jìn)行20分鐘~21天，更優(yōu)選30分鐘~7天，進(jìn)一步優(yōu)選40分鐘~72小時(shí)。特別地，加熱處理(退火)時(shí)間對(duì)于尼可地爾2mg制劑來(lái)說(shuō)40分鐘以上即可，對(duì)于12mg制劑來(lái)說(shuō)2小時(shí)以上即可，以及對(duì)于48mg制劑來(lái)說(shuō)8小時(shí)以上即可。
[0037]2次冷凍溫度可以與預(yù)冷凍相同地進(jìn)行。干燥步驟中的I次(升華)步驟可以在通常的減壓下，在溫度-10°c~-40°c、優(yōu)選-15°c~-30°c下，進(jìn)行2小時(shí)~7天、優(yōu)選5~72小時(shí)。干燥步驟中的2次(脫濕)步驟可以在通常的減壓下，在溫度10°C~60°C、優(yōu)選30°C~50°C下，進(jìn)行3小時(shí)~72小時(shí)、優(yōu)選6~24小時(shí)。
[0038]上述追加的成分可以與必需成分一起添加至水溶液中供冷凍干燥處理，但優(yōu)選在必需成分的冷凍干燥后進(jìn)行混合。
[0039]本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選“甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度附近(2Θ)的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線的10.6度附近(2Θ)的衍射峰值”為2.0以下。這里，X射線衍射的峰角度(2 Θ )在各測(cè)定之間存在±0.3度、±0.2度或±0.1度左右的偏離(主要為平行移動(dòng))。因此，本說(shuō)明書(shū)中，9.8度(2Θ)附近優(yōu)選為9.8度±0.3度(2 Θ )、9.8 度 ±0.2 度(2 Θ )或 9.8 度 ±0.1 度(2 Θ )，10.6 度附近(2 Θ )優(yōu)選為 10.6 度±0.3 度(2 Θ )、10.6 度 ±0.2 度(2 Θ )或 10.6 度 ±0.1 度(2 Θ )。
[0040]本發(fā)明中，例如，可通過(guò)上述冷凍干燥而容易地得到具有上述峰比率的產(chǎn)品。這里，“甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2Θ)的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線的10.6度±0.3度(2 Θ )的衍射峰值”優(yōu)選為O~2.0、更優(yōu)選為O~1.0。
[0041]“甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”和“尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”可以使用例如X射線衍射測(cè)定裝置(Miniflex、理學(xué)電氣株式會(huì)社、或D8 DISCOVER with GADDS、7'卟力一工^工'乂夕 > 工、株式會(huì)社)，通過(guò)規(guī)定方法用Cu-K α射線得到X射線衍射圖，實(shí)際測(cè)定該圖上的9.8度(2Θ)附近的峰值和10.6度附近(2Θ)的峰值，由其比率而容易地算出。此時(shí)，X射線衍射的測(cè)定優(yōu)選在藥物組合物制備后1小時(shí)以?xún)?nèi)進(jìn)行、更優(yōu)選在30分鐘以?xún)?nèi)進(jìn)行。
[0042]本發(fā)明的藥物組合物中，“甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.0lTHz附近的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ附近的峰強(qiáng)度”優(yōu)選為1.5以下。這里，太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜在各測(cè)定之間存在±0.2ΤΗζ或±0.1THz左右的偏離(主要為平行移動(dòng))。因此，本說(shuō)明書(shū)中，1.0lTHz附近優(yōu)選為1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ或1.01ΤΗζ±0.ΙΤΗζ,0.95THz 附近優(yōu)選為 0.95THz±0.2THz 或 0.95THz±0.1THz。
[0043]本發(fā)明中，例如，可通過(guò)上述冷凍干燥而容易地得到具有上述峰強(qiáng)度比率的產(chǎn)品。這里，藥物組合物中的“甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強(qiáng)度”可以為1.5以下、優(yōu)選1.3以下。
[0044]甘露糖醇的δ型晶體或尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜可以使用例如太赫茲分光系統(tǒng)(TAS7500、株式會(huì)社7 K K > ^ 7卜)，以頻率分辨率7.6GHz、積算次數(shù)8192次進(jìn)行透射分光測(cè)定，得到吸光光譜，對(duì)所得的吸光光譜進(jìn)行二次微分，得到二次微分光譜和峰強(qiáng)度。算出所得峰強(qiáng)度的比率。此時(shí)，太赫茲透射分光測(cè)定優(yōu)選在藥物組合物制備后I小時(shí)以?xún)?nèi)進(jìn)行、更優(yōu)選在30分鐘以?xún)?nèi)進(jìn)行。
[0045]進(jìn)而，本發(fā)明中通過(guò)以含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物中的(I) “甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下、優(yōu)選為1.0以下的方式、或以(2)藥物組合物中的“甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”為1.5以下、優(yōu)選為1.3以下的方式，使尼可地爾和甘露糖醇存在，可以使該藥物組合物中的尼可地爾穩(wěn)定化。該穩(wěn)定化方法中的峰值的比率等如上所述。
[0046]進(jìn)而，本發(fā)明中可以使用下述評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，該方法包括對(duì)含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的(I) “甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 θ )的峰值”是否為2.0以下、優(yōu)選為1.0以下進(jìn)行測(cè)定，或者對(duì)含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的(2) “甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”是否為1.5以下、優(yōu)選為1.3以下進(jìn)行測(cè)定。該評(píng)價(jià)保存穩(wěn)定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
[0047]進(jìn)而，本發(fā)明中可以使用下述評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的“甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值” / “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下、優(yōu)選為1.0以下時(shí)則評(píng)價(jià)為室溫下2年穩(wěn)定的藥物組合物。該評(píng)價(jià)保存穩(wěn)定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
[0048]進(jìn)而，本發(fā)明中可以使用下述評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的“甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定 的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”為1.5以下、優(yōu)選為1.3以下時(shí)則評(píng)價(jià)為室溫下2年穩(wěn)定的藥物組合物。該評(píng)價(jià)保存穩(wěn)定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
實(shí)施例
[0049]接著，示出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更具體地進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不受其限定。
[0050]制劑例I
分別稱(chēng)量日本藥典尼可地爾300mg、D-甘露糖醇(商品名>二 〃卜S、三菱商事7一 K今”株式會(huì)社)75mg和檸檬酸鈉水合物(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)300mg,溶解于注射用蒸餾水中，根據(jù)需要添加檸檬酸(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)和/或氫氧化鈉(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)，將pH調(diào)節(jié)至7.0~8.5的范圍，使總量為50mL。將該溶解液用0.22 μ m膜濾器過(guò)濾后，以每瓶8mL分注于瓶徑33.0mm的玻璃小瓶中，使用冷凍干燥裝置(商品名:TriomasterI1-A04、共和真空技術(shù)株式會(huì)社)，在_40°C進(jìn)行預(yù)冷凍，進(jìn)行冷凍干燥。在冷凍干燥步驟中的初期的冷卻步驟中，以產(chǎn)品溫度(品溫)0°C進(jìn)行2次6小時(shí)的加熱處理(退火)。加熱處理步驟中，在目視水平上，冷凍物未融化。然后減壓進(jìn)行干燥。其它通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行冷凍干燥，用橡膠栓和鋁蓋進(jìn)行密封得到冷凍干燥制劑。
[0051]制劑例2、6、7、11、13、14
按照制劑例I的制造方法，以表1所示的配方(每個(gè)玻璃小瓶的各成分的含量)得到冷凍干燥制劑。
[0052]制劑例3
分別稱(chēng)量日本藥典尼可地爾300mg、D-甘露糖醇(商品名>二 〃卜S、三菱商事7一 K今”株式會(huì)社)75mg和檸檬酸鈉水合物(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)300mg,溶解于注射用蒸餾水中，根據(jù)需要添加檸檬酸(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)和/或氫氧化鈉(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)，將pH調(diào)節(jié)至7.0~8.5的范圍，使總量為50mL。將該溶解液用0.22 μ m膜濾器過(guò)濾后，以每瓶2mL分注于瓶徑24.5_的玻璃小瓶中，使用冷凍干燥裝置(商品名:TriomasterI1-A04、共和真空技術(shù)株式會(huì)社)，在_40°C進(jìn)行預(yù)冷凍，進(jìn)行冷凍干燥。在冷凍干燥步驟中的初期的冷卻步驟中，以產(chǎn)品溫度0°c進(jìn)行2次8小時(shí)的加熱處理(退火)。加熱處理步驟中，在目視水平上，冷凍物未融化。然后減壓進(jìn)行干燥。其它通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行冷凍干燥，用橡膠栓和鋁蓋進(jìn)行密封得到冷凍干燥制劑。
[0053]制劑例4 ~5、8 ~10、12、15 ~17
按照制劑例3的制造方法，以表1所示的配方(每個(gè)玻璃小瓶的各成分的含量)得到冷凍干燥制劑。
[0054]表1不出制劑例I~17的配方(每個(gè)玻璃小瓶的各成分的含量)。
[0055]表1
【權(quán)利要求】
1.藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物，其特征在于，(I) “甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下，或者(2)“甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”為1.5以下。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物，其特征在于，“甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物，其特征在于，“甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強(qiáng)度”為1.5以下。
4.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，甘露糖醇/尼可地爾的質(zhì)量比為0.25 ~1.25。
5.權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，甘露糖醇/有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的摩爾比為0.4~4.0。
6.權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其處于冷凍干燥組合物的形態(tài)。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，冷凍干燥組合物是通過(guò)在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥的步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至_3°C~3°C的加熱處理的冷凍干燥方法而制造的。
8.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，冷凍干燥組合物是通過(guò)在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥的步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至_3°C~(TC的加熱處理的冷凍干燥方法而制造的。
9.冷凍干燥組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的冷凍干燥組合物，其中，冷凍干燥組合物是通過(guò)在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥的步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至_3°C~3°C的加熱處理的冷凍干燥方法而制造的。
10.冷凍干燥組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的冷凍干燥組合物，其中，冷凍干燥組合物是通過(guò)在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥的步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3V~OV的加熱處理的冷凍干燥方法而制造的。
11.藥物組合物的制造方法，其特征在于，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥而制造藥物組合物時(shí)，在冷凍干燥步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3°C~3°C的加熱處理。
12.藥物組合物的制造方法，其特征在于，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的水溶液冷凍干燥而制造藥物組合物時(shí)，在冷凍干燥步驟中進(jìn)行至少I(mǎi)次加熱至-3 °C~(TC的加熱處理。
13.尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其特征在于，以(1)藥物組合物中的“甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的.10.6度±0.3度(2Θ )的峰值”為2.0以下的方式，或者以(2)藥物組合物中的“甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度，，/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度”為1.5以下的方式來(lái)使尼可地爾和甘露糖醇存在。
14.權(quán)利要求13所述的尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其特征在于，以藥物組合物中的“甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下的方式來(lái)使尼可地爾和甘露糖醇存在。
15.權(quán)利要求14所述的尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩(wěn)定化方法，其特征在于，以藥物組合物中的“甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的.1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度”為1.5以下的方式來(lái)使尼可地爾和甘露糖醇存在。
16.評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其包括對(duì)含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的(I) “甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2Θ )的峰值”是否為2.0以下進(jìn)行測(cè)定，或者對(duì)含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的(2) “甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的.1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度”是否為1.5以下進(jìn)行測(cè)定。
17.權(quán)利要求16所述的評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的“甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值”/ “尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值”為2.0以下時(shí)則評(píng)價(jià)為室溫下2年穩(wěn)定的藥物組合物。
18.權(quán)利要求16所述的評(píng)價(jià)藥物組合物的保存穩(wěn)定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機(jī)羧酸的堿金屬鹽的藥物組合物的“甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度”/ “尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測(cè)定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強(qiáng)度”為1.5以下時(shí)則評(píng)價(jià)為室溫下2年穩(wěn)定的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61P9/04GK103764146SQ201280042326
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月30日
【發(fā)明者】由良隆行, 橋本雄樹(shù), 兼廣秀生 申請(qǐng)人:持田制藥株式會(huì)社