聚合物綴合的前列腺素類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明總體而言涉及聚合物-藥物綴合物。特別而言，本發(fā)明涉及：聚合物-藥物綴合物，其中所述綴合的藥物選自前列腺素和取代前列腺素；將此類前列腺素藥物遞送至受試者的方法；包含所述聚合物-藥物綴合物的持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)；制備所述聚合物-藥物綴合物的方法；以及包含所述聚合物-藥物綴合物的植入物。所述聚合物-藥物綴合物可用于遞送用于治療青光眼的前列腺素和取代前列腺素。
【專利說(shuō)明】聚合物綴合的前列腺素類似物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明總體而言涉及聚合物-藥物綴合物(conjugate)。特別而言，本發(fā)明涉及:聚合物-藥物綴合物，其中所述綴合的藥物選自前列腺素和取代前列腺素；將此類藥物遞送至受試者的方法；包含所述聚合物-藥物綴合物的持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)；制備所述聚合物-藥物綴合物的方法；以及包含所述聚合物-藥物綴合物的植入物。
【背景技術(shù)】
[0002]定向且受控的藥物遞送目前是人們非常感興趣的領(lǐng)域。對(duì)于許多不同病癥的治療而言，將藥物以位點(diǎn)特異性的方式遞送至受試者是高度期望的特征。將包含藥物的裝置植入受試者(人或動(dòng)物)體內(nèi)可以合乎期望地改善藥物的效力和安全性。受試者體內(nèi)特定的位點(diǎn)可能需要精細(xì)(sophisticated)的遞送裝置，以克服有效藥物遞送的障礙。例如，有些位點(diǎn)對(duì)于裝置的給予其容量是有限的(例如眼部)，并需要具有高劑量負(fù)載的裝置，以確保將裝置體積保持在最小限度。盡管體積受到限制，然而期望能夠長(zhǎng)時(shí)間將藥物以受控方式連續(xù)遞送至所述位點(diǎn)。此外，在理想情況下，此類裝置應(yīng)具有在置入植入物后確保受試者不感覺(jué)到任何不適的材料性質(zhì)。
[0003]將藥物遞送至受試者的一種模式包括使用聚合物來(lái)將所述藥物運(yùn)送至/保留在特定位置。
[0004]此類聚合物/藥物遞送系統(tǒng)的實(shí)例使用聚合物和藥物的摻和物(admixture)，其中，所述藥物混合于聚合物基質(zhì)內(nèi)部。然而，此類單純的摻和物通常導(dǎo)致對(duì)于藥物釋放的控制拙劣，在給藥之后立即出現(xiàn)公知的“突釋效應(yīng)”(burst effect)，并且摻和物的物理性質(zhì)隨著藥物`的釋放發(fā)生顯著改變(Sjoquist, B.；Basu, S.；Byding, P.；Bergh, K.；Stjernschantz, J.Drug Metab.Dispos.1998，26，745.)。另外，此類摻和物具有有限的劑量負(fù)載能力，導(dǎo)致產(chǎn)生無(wú)法向受試者體內(nèi)的某些位點(diǎn)進(jìn)行方便給藥的大裝置。
[0005]聚合物/藥物遞送系統(tǒng)的進(jìn)一步的實(shí)例基于藥物與其它單體(或所述藥物本身)的聚合，從而作為聚合物主鏈的一部分引入所述藥物。此類系統(tǒng)由Uhlrich在US6，613，807、W02008/128193.W094/04593和US7, 122，615中描述。然而，由于藥物釋放經(jīng)由非活性中間體進(jìn)行，因此此類“聚合化”的藥物也通常導(dǎo)致所述藥物釋放效率低下。此類中間體可使得注冊(cè)審批復(fù)雜化，可能需要對(duì)所述中間體的安全性作出證明。此外，所產(chǎn)生的聚合物材料通常具有相當(dāng)受限的物理性質(zhì)。
[0006]聚合物/藥物遞送系統(tǒng)的又一實(shí)例利用與聚合物共價(jià)結(jié)合的藥物，從而形成所謂的聚合物-藥物綴合物。此類聚合物-藥物綴合物的實(shí)例已經(jīng)在Nature Reviews:DrugDiscovery2003:2,347-360中進(jìn)行綜述。此類聚合物-藥物綴合物通常由藥物共價(jià)連結(jié)至預(yù)先形成的聚合物主鏈而形成。然而，此類共價(jià)結(jié)合體系的合成可能產(chǎn)生問(wèn)題。特別而言，空間約束(constraint)和熱力學(xué)約束能影響可共價(jià)連結(jié)的藥物的量，并且還影響藥物沿聚合物主鏈的分布，轉(zhuǎn)而會(huì)降低對(duì)藥物釋放的控制。此外，對(duì)于對(duì)所產(chǎn)生的聚合物-藥物綴合物材料的物理性質(zhì)進(jìn)行改進(jìn)，使其能在給藥后有助于產(chǎn)生舒適感這一點(diǎn)而言，改進(jìn)范圍是有限的。
[0007]取代前列腺素被用于治療青光眼(glaucoma)。目前將其配制為滴眼劑，若將所述滴眼劑認(rèn)真地給予患病的眼部，將會(huì)降低眼內(nèi)壓，轉(zhuǎn)而減緩疾病的發(fā)展。不幸的是，由于青光眼是無(wú)癥狀性疾病(asymptomatic disease),因此許多患者并未認(rèn)真使用滴眼液,耽誤了治療。由 Friedman 等的近期研究(Friedman D.S.，Quigley H.A.，Gelb L.，Tan J.，Margolis J.,Shah S.N.,Kim E.E.,Zimmerman T.,Hahn S.R.10VS2007:48，5052-5057)顯示，對(duì)青光眼治療方案的遵循情況并不樂(lè)觀，在12個(gè)月時(shí)僅有59%的患者擁有眼部降壓劑，并且僅有10%的患者連續(xù)使用此類藥物。因此，青光眼治療中的患者依從性存在問(wèn)題。
[0008]因此，存在開(kāi)發(fā)新型聚合物/藥物遞送系統(tǒng)的機(jī)會(huì)，所述遞送系統(tǒng)克服或改善與現(xiàn)有系統(tǒng)和/或其制造方法相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)劣勢(shì)或缺點(diǎn)，或至少為此類系統(tǒng)及其制造方法提供有用的替代物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]一方面，本發(fā)明提供一種聚合物-藥物綴合物，該聚合物-藥物綴合物包含聚合物主鏈以及前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通過(guò)酯、酸酐或碳酸酯連接基團(tuán)綴合至所述聚合物主鏈。
[0010]根據(jù)本發(fā)明的一方面，前列腺素或取代前列腺素在選自所述前列腺素或取代前列腺素的I位、9位、11位和15位的位置處進(jìn)行連接。在本發(fā)明實(shí)施方式中，前列腺素或取代前列腺素在選自所述前列腺素或取代前列腺素的I位、9位、11位和15位的位置處經(jīng)由酯連接基團(tuán)進(jìn)行連接。
[0011]在一些實(shí)施方式中，所述聚合物-藥物綴合物包含式(XX)的前列腺素藥物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種聚合物-藥物綴合物，所述聚合物-藥物綴合物包含聚合物主鏈以及前列腺素藥物，所述前列腺素藥物通過(guò)酯、酸酐或碳酸酯連接基團(tuán)綴合至所述聚合物主鏈。
2.如權(quán)利要求1所述的聚合物-藥物綴合物，所述聚合物-藥物綴合物包含聚合物主鏈以及PGE、PGD和PGF類的前列腺素或取代前列腺素,所述前列腺素或取代前列腺素通過(guò)酯、酸酐或碳酸酯連接基團(tuán)綴合至所述聚合物主鏈。
3.如權(quán)利要求1或2所述的聚合物-藥物綴合物，所述聚合物-藥物綴合物包含聚合物主鏈以及PGF2 α類的前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通過(guò)酯、酸酐或碳酸酯連接基團(tuán)綴合至所述聚合物主鏈。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述酯連接基團(tuán)在選自I位、9位、11位和15位的位置處連接所述前列腺素藥物。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述聚合物-藥物綴合物包括多種式(XX)的前列腺素藥物:
6.如權(quán)利要求5所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述聚合物-藥物綴合物包括多種式(XXi)的前列腺素藥物:
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述聚合物-藥物綴合物包含通式(I)的部分作為其聚合物主鏈的一部分:

8.如權(quán)利要求7所述的聚合物-藥物綴合物，其中:(a)所述基團(tuán)D為式(XX)的前列腺素藥物，其中R1為酯或酸酐連接基團(tuán)的酸殘基，并且Z具有選自于由下列式所組成的組中的式:
9.如權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述前列腺素藥物(D)具有下式:
10.如權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述前列腺素藥物(D)選自于由下列式所組成的組:
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述聚合物主鏈為聚氨酯、聚酯、聚醚、或上述聚合物的組合、或上述聚合物的共聚物。
12.如權(quán)利要求7所述的聚合物-藥物綴合物，其中，R為1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族基團(tuán)，所述脂肪族基團(tuán)任選地以1-4個(gè)選自于由羥基、氨基和羧酸基團(tuán)所組成的組中的取代基進(jìn)行取代。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，所述聚合物-藥物綴合物包含通式(Ic)的部分作為其聚合物主鏈的一部分:
14.如權(quán)利要求13所述的聚合物-藥物綴合物，其中，R1選自羥基、異丙基氧基和乙基氨基。
15.如權(quán)利要求7所述的聚合物-藥物綴合物，其中，D選自于由下列式所組成的組:
16.如權(quán)利要求13所述的聚合物-藥物綴合物，其中，Z具有選自于由下列式所組成的組中的式: (R) -O- (D)； (R) - OC(O)-Ar-O- (D)； (R) - NHC(O) -Ar-O- (D)； (R) _ C (O) O - C1-C12 亞烷基-O- (D); (R) - OC (O) _ C1-C12 亞烷基-O- (D)。
17.如權(quán)利要求7-16中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，R為3-10個(gè)碳原子的烴，所述烴任選地以1-4個(gè)選自于由羥基基團(tuán)、氨基基團(tuán)和羧酸基團(tuán)所組成的組中的取代基進(jìn)行取代。
18.如權(quán)利要求17所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述聚合物-藥物綴合物具有下列結(jié)構(gòu)中的一種:
19.如權(quán)利要求7-18中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述前列腺素藥物為下式的單體的聚合物:
20.如權(quán)利要求19所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述聚合物為由多異氰酸酯和任選的一種或多種單體形成的聚氨酯聚合物，所述一種或多種單體包含多個(gè)含有活性氫的基團(tuán)，所述含有活性氫的基團(tuán)選自于由羥基、胺和羧酸所組成的組。
21.如權(quán)利要求20所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述含有活性氫的單體選自于由下列物質(zhì)所組成的組--聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)(PLGA)、聚(1，5- 二氧雜環(huán)庚-2-酮)(rooo)、聚(乙酸甘油酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸高聚物和氨基酸低聚物、C2-C4 二醇、氨基酸、乙醇酸和羥基酸。
22.如權(quán)利要求20或21所述的聚合物-藥物綴合物，其中，所述多異氰酸酯包括賴氨酸二異氰酸酯的烷基酯。
23.—種具有下式的單體-藥物綴合物:

24.如權(quán)利要求23所述的單體-藥物綴合物，所述單體-藥物綴合物如下式所示:
25.如權(quán)利要求23所述的單體-藥物綴合物，所述單體-藥物綴合物如下式所示:
26.制備權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物的方法，所述方法包含使式(Va)的藥物-單體與選自下列物質(zhì)所組成的組中的單體進(jìn)行聚合:多元酸酰鹵、多元羧酸、多元羧酸酯、多元羧酸酸酐、多異氰酸酯、多元胺、環(huán)狀酯和環(huán)狀碳酸酯；


27.一種用于對(duì)受試者體內(nèi)的青光眼進(jìn)行治療的植入物，所述植入物包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物。
28.如權(quán)利要求27所述的植入物，所述植入物處于用于置入所述受試者眼中的固體制品的形式。
29.—種對(duì)在單眼或雙眼中患有青光眼的受試者體內(nèi)的青光眼進(jìn)行治療的方法，所述方法包含向患有青光眼的眼中給予權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述聚合物-藥物綴合物處于固體聚合物制品的形式，并且所述方法包含將所述制品植入所述受試者的患病眼中；所述聚合物制品例如顆粒、棒或丸。
31.如權(quán)利要求29或30所述的方法，其中，所述方法包含將所述聚合物制品存放至注射器針頭的腔中，并將所述聚合物制品注射入所述眼中。
32.權(quán)利要求 1-22中任一項(xiàng)所述的聚合物-藥物綴合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于對(duì)受試者的至少一只眼中的青光眼進(jìn)行治療。
【文檔編號(hào)】A61P27/06GK103813809SQ201280028914
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月12日
【發(fā)明者】邁克爾·沙恩·奧謝, 弗洛里安·漢斯·馬克西米利安·格拉契, 拉塞爾·約翰·泰特, 安德魯·克雷格·多諾霍, 吳敏儀, 阿沙·瑪麗娜·德索薩 申請(qǐng)人:波利艾克蒂瓦有限公司