作為bace抑制劑的5-取代的亞氨基噻嗪類及其單和二氧化物、組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了某些亞氨基噻嗪化合物及其單和二氧化物，包括化合物式(I)及其互變異構體和立體異構體、以及所述化合物、所述互變異構體和所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中在式中顯示的每個變量如在本文中所定義。本發(fā)明的化合物可以用作BACE抑制劑和/或用于治療和預防與其有關的多種病變。還公開了包含一種或多種這樣的化合物(單獨地和與一種或多種其它活性劑組合地)的藥物組合物，以及它們的制備和使用(包括阿爾茨海默病)方法。
【專利說明】作為BACE抑制劑的5-取代的亞氨基噻嗪類及其單和二氧化物、組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明提供了某些5-取代的亞氨基噻嗪化合物及其單和二氧化物以及包含這些化合物的組合物，它們可用作BACE抑制劑和用于治療或預防與BACE有關的病變。
【背景技術】
[0002]淀粉樣蛋白β肽(“Αβ ”)為β淀粉樣蛋白原纖維和斑的主要成分，其被認為在越來越多的病變中起作用。這樣的病變的例子包括、但不限于阿爾茨海默病、唐氏綜合征、帕金森病、記憶喪失(包括與阿爾茨海默病和帕金森病有關的記憶喪失)、注意力缺陷癥狀(包括與阿爾茨海默病(“AD”)、帕金森病和唐氏綜合征有關的注意力缺陷癥狀)、癡呆(包括早老性癡呆、老年性癡呆、與阿爾茨海默病、帕金森病和唐氏綜合征有關的癡呆)、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底變性、神經(jīng)變性、嗅覺功能缺損(包括與阿爾茨海默病、帕金森病和唐氏綜合征有關的嗅覺功能缺損)、β_淀粉樣蛋白血管病(包括大腦淀粉樣血管病)、遺傳性腦出血、輕度認知缺損(“MCI”)、青光眼、淀粉樣變性、II型糖尿病、血液透析(@2微球蛋白和由此引起的并發(fā)癥)、神經(jīng)變性疾病諸如羊瘙癢癥、牛海綿狀腦炎和克雅病等。
[0003]Αβ肽為被稱為淀粉樣蛋白前體蛋白(“ΑΡΡ”)的跨膜蛋白的蛋白水解分解而得到的短肽。Αβ肽由β-分泌酶活性在相應于Αβ的N-末端的位置裂解APP得來，和由Y-分泌酶活性在相應于Αβ的C-末端的位置裂解APP得來。(APP也由α-分泌酶活性裂解，得到被稱為可溶性APPa的分泌的、非促淀粉樣變的片段)。β位APP裂解酶(“BACE-1”)被認為是負責由β_分泌酶活性產(chǎn)生異常Αβ的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制BACE-1顯示可抑制Αβ的生成。
[0004]全世界估計有超過2千萬的人受阿爾茨海默病折磨，據(jù)信阿爾茨海默病為引起癡呆的最常見原因。AD病以神經(jīng)元變性和損失為特征，也以老年斑和神經(jīng)原纖維纏結的形成為特征。目前，對阿爾茨海默病的治療限于治療其癥狀而不是根本的病因。被批準用于此目的的癥狀改善藥物包括,例如，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑如美金剛(Namenda?,Forrest Pharmaceuticals, Inc.)、膽喊酯酶抑制劑如多奈哌齊(Aricept?, Pfizer)、利凡斯的明(Exelon?, Novartis)、加蘭他敏(Razadyne Reminyl?)和他克林(Cognex?)。
[0005]在AD中，通過β -分泌酶和Y -分泌酶活性形成的A β肽可形成三級結構，其可凝聚形成淀粉樣蛋白原纖維。Αβ肽還顯示可形成Αβ寡聚物(有時被稱為“Abeta凝聚物”或“Abeta寡聚物”)。Αβ寡聚物為由2_12個Αβ肽構成的小型多聚結構，與Aβ原纖維在結構上不同。淀粉樣蛋白原纖維可在對記憶和認知很重要的大腦區(qū)域中的神經(jīng)元外部以致密形式(in dense formations)沉積,被稱為老年斑、神經(jīng)斑或彌散性斑。當注射到大鼠腦中或在細胞培養(yǎng)物中時，Aβ寡聚物為細胞毒性的。這種Αβ斑形成和沉積和/或Αβ寡聚物形成，以及作為結果的神經(jīng)元死亡和認知缺損，都屬于AD病理生理學的標志。AD病理生理學的其它標志包括由異常磷酸化的tau蛋白構成的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)炎癥。
[0006]有證據(jù)表明，A β和A β原纖維和斑在AD病理生理學中起著原因性的作用。(參見 Ohno 等人，Neurobiology of Disease, N0.26 (2007), 134-145)。已知 APP 基因突變和早老素WPS1/2)可引起家族性AD，且Αβ的42-氨基酸形式生成的增加被認為是其原因。Αβ已顯示在培養(yǎng)物中和體內(nèi)為神經(jīng)毒性的。例如，當注射到成年靈長類的大腦中時，原纖維的Αβ引起注射部位周圍的神經(jīng)元細胞死亡。也已公開了 Αβ在阿爾茨海默病因?qū)W中的作用的其它直接和詳細的(circumstantial)證據(jù)。
[0007]BACE-1已成為治療阿爾茨海默病的公認的治療靶標。例如，McConlogue等人，J.Bi0.Chem., vol.282，N0.36 (Sept.2007)，顯示BACE-1 酶活性的部分降低以及伴隨的Αβ水平的降低可顯著地抑制Αβ-驅(qū)動的AD-樣病變(同時可最小化全部抑制的副作用)，使β -分泌酶成為AD治療介入的祀標。Ohno等人，Neurobiology of Disease,
N0.26 (2007), 134-145，報道了 5XFAD小鼠中BACE-1的遺傳缺失可取消A β產(chǎn)生，阻礙淀粉樣蛋白沉積，防止大腦皮層和下腳(subiculum) (5XFAD小鼠中顯示最嚴重的淀粉樣變性的大腦區(qū)域)中的神經(jīng)元損失，并拯救5XFAD小鼠的記憶缺失。該研究組還報道在AD中Αβ可最終導致神經(jīng)元死亡，因此得出結論即BACE-1抑制被確認為治療AD的途徑。Roberds等人，Human Mol.Genetics, 2001，Vol.10，N0.12，1317-1324，確定 β -分泌酶活性抑制或降低在誘導伴隨的β-淀粉樣蛋白肽減少的同時不會產(chǎn)生嚴重的表型缺陷。Luo 等人，Nature Neuroscience, vol.4, n0.3, March 2001,報道 BACE-1 缺乏的小鼠具有正常表型以及被取消的β_淀粉樣蛋白生成。
[0008]BACE-1也被鑒定為或被認為是許多其它其中A β或Αβ片段被鑒定為起作用的各種病變的治療靶標。一個這樣的例子是在患唐氏綜合征的患者的AD-型癥狀的治療中。在染色體21上發(fā)現(xiàn)了編碼APP的基因，所述染色體也是在唐氏綜合征中發(fā)現(xiàn)的作為額外拷貝的染色體。唐氏綜合征患者往往會在年齡較小時得AD，幾乎所有這些人在40歲以上都會出現(xiàn)阿爾茨海默型病變。這被認為是由于在這些患者中發(fā)現(xiàn)APP基因的額外拷貝，其導致APP過度表達，并因此導致引起此人 群中所見的AD盛行的提高的Αβ的水平。此外，具有不包含APP基因的染色體21的小區(qū)域的復制的唐氏綜合征患者不會發(fā)展AD病變。因此，人們認為BACE-1抑制劑可有效減少唐氏綜合征患者中的阿爾茨海默型病變。
[0009]另一個例子是在青光眼的治療(Guo等人，PNAS，vol.104, n0.33, August14，2007)中。青光眼為眼睛視網(wǎng)膜疾病，并且是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo等報道在實驗性青光眼中Αβ與細胞凋亡的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)共定位(colocalizes)，并在體內(nèi)以劑量-和時間-依賴型方式誘導顯著的RGC細胞消亡。該研究組的報道已證明靶向Αβ形成和聚集途徑的不同組分，包括單獨抑制β-分泌酶和與其它方法一起抑制β_分泌酶，可在體內(nèi)有效降低青光眼的RGC細胞凋亡。因此，單獨抑制BACE-1減少A β產(chǎn)生，或與其它方法組合來抑制BACE-1減少A β產(chǎn)生，可有效治療青光眼。
[0010]另一個例子是在嗅覺功能缺損的治療中。Getchell等人，Neurobiology ofAging, 24 (2003)，663-673，已觀察到嗅上皮，一種排列于鼻腔后面背側區(qū)的神經(jīng)上皮，展現(xiàn)出許多在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)的同樣的病理變化，其中包括Αβ沉積、高度磷酸化的tau蛋白的存在和營養(yǎng)不良的神經(jīng)突等。Bacon Aff,等人，Ann NY Acad Sci 2002 ；855:723 - 31 ；Crino PB, Martin JA, Hill WD,等人，Aim Otol Rhinol LaryngoI,1995 ；104:655 - 61 ；Davies DC,等人，Neurobiol Aging, 1993 ； 14:353 - 7 ；DevanandDP,等人，Am J Psychiatr, 2000 ; 157:1399 - 405 ;和 Doty RL,等人，Brain ResBull, 1987 ;18:597 - 600中報道了與此相關的其它證據(jù)。因此建議通過抑制BACE-1減少A P來處理這樣的變化可幫助恢復AD患者的嗅覺敏感性。
[0011]其它以AP或其片段的不適當形成和沉積和/或以淀粉樣蛋白原纖維的存在為特征的各種病變包括神經(jīng)變性疾病如羊瘙癢癥、牛海綿狀腦炎、克雅病等、II型糖尿病(其以細胞毒性的淀粉樣蛋白原纖維在胰腺的胰島素生成細胞中的局部聚集為特征)和淀粉樣蛋白血管病。在這方面可參考專利文獻。例如，Kong等人，US2008/0015180，公開了用抑制八0肽形成的藥物治療淀粉樣變性的方法和組合物。另一個例子是創(chuàng)傷性腦損傷的治療。作為另一個例子，Loane等人報道了淀粉樣蛋白前體蛋白分泌酶作為創(chuàng)傷性腦損傷的治療革巴標白勺革巴向(Loane 等人，“Amyloid precursor protein secretases as therapeutictargets for traumatic brain injury”，Nature Medicine, Advance OnlinePublication，2Qm年？>只15日在線出版)。下文還進一步討論了其它以A P或其片段的不適當形成和沉積，和/或以淀粉樣蛋白原纖維的存在為特征的，和/或BACE-1抑制劑(一種或多種)具有預期治療價值的各種病變。
[0012]抑制A ^沉積的治療潛力已經(jīng)驅(qū)動許多研究組去表征BACE-1并鑒別BACE-1抑制劑和其它分泌酶的酶抑制劑。來自專利文獻的例子不斷增多，并且包括US2005/0282826、W02006009653、W02007005404、W02007005366、W02007038271、W02007016012、US2007072925、W02007149033, W02007145568、W02007145569、W02007145570、W02007145571, W02007114771、US20070299087、US2007/0287692、W02005/016876、W02005/014540, W02005/05831U W02006/065277, W02006/014762, W02006/014944,W02006/138195, W02006/138264, W02006/138192, W02006/138217, W02007/050721,W02007/053506, W02007/146225, W02006/138230, W02006/138265, W02006/138266,W02007/053506, W02007/146225, W02008/073365, W02008/073370, W02008/103351,US2009/041201、US2009/041202、W02009/131975, W02009091016 和 W02010/047372。
[0013]BACE抑制劑(尤其是BACE-2抑制劑)是本領域公知的治療糖尿病的靶標。II型糖尿病(T2D)的原因是胰島素抗性和胰腺(6-細胞的胰島素分泌不足，從而導致較差的血糖控制和高血糖癥(M Prentki & CJ Nolan, “Islet beta-cell failure in type 2diabetes.vJ.Clin.1nvestig.,` 2006, 116(7)，1802-1812)?；加?T2D 的患者具有增加的微血管和大血管疾病和一系列相關并發(fā)癥(包括糖尿病性神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病變和心血管疾病)的風險。
[0014]^ -細胞衰竭和引起的胰島素分泌的急劇下降和高血糖癥標志著T2D的開始(MPrentki & CJ Nolan, “Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.”J.Clin.1nvestig., 2006, 116(7)，1802-1812)。大多數(shù)現(xiàn)有療法不會阻止表征明顯T2D的P-細胞團的損失。但是，最近對GLP-1類似物、胃泌素和其它藥劑的開發(fā)表明，可能實現(xiàn)(6-細胞的阻止和增殖，從而導致提高的葡萄糖耐量和向明顯T2D的更慢進展(LL.Baggio & DJ.Drucker, “Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes，，，Annu.Rev.Med.2006, 57, 265—281)。
[0015]Tmem27 已經(jīng)被鑒別為促進 P _ 細胞增殖(P.Akpinar, S.Juqaj ima, J.Krutzfeldt, M.Stoffel, “Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane proteinthat stimulates pancreatic beta-cell proliferation，，，Cell.Me tab.2005, 2,385-397)和胰島素分泌(K.Fukui, Q.Yang, Y.Cao, N.Takahashi 等人，“The HNF-1target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation，，，Cell.Me tab.2005, 2，373-384)的蛋白。Tmem27是一種從β -細胞表面組成性地脫落的42 kDa膜糖蛋白，其源自全長細胞Tmem27的降解。Tmem27在轉基因小鼠中的過表達會在糖尿病的DIO模型中增加β -細胞團和提高葡萄糖耐量(P.Akpinar, S.Juqajima,J.Krutzfeldt, M.Stoffel, “Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane proteinthat stimulates pancreatic beta-cell proliferation，，， Cell.Me tab.2005,2, 385-397 ； (K.Fukui, Q.Yang, Y.Cao, N.Takahashi 等人，“The HNF-1 targetCollectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation，，， Cell.Me tab.2005, 2，373-384)。此外，在嚙齒動物β -細胞增殖測定(例如，使用INSle細胞)中，Tmem27的siRNA敲除會降低增殖速率，從而指示Tmem27在β -細胞團的控制中的作用。
[0016]在體外，BACE-2會裂解基于Tmem27序列的肽(但是據(jù)報道BACE-1不會)。BACE-2是一種膜結合的天冬氨酰蛋白酶，且與Tmem27 —起在嚙齒動物胰腺β -細胞中共定位(G.Finzi, F.Franzi, C.Placidi, F.Acquati 等人,“BACE-2 is stored insecretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells，，，Ultrastruet.Pathol.2008，32(6)，246-251)。還已知它能夠降解 APP (1.Hussain, D.Powell, D.Howlett, G..Chapman等人，“ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor proteinat the beta-secretase site，，，Mo 1.Cell.Neurosc1.2000, 16, 609-619)、IL-1 R2 (P.Kuhn, E.Marjaux, A.1mhof, B.De Strooper 等人，“Regulatedintramembrane proteolysis of the interleukin-1 receitpro II by alpha-, beta-,and gamma-secretase，，，J.Biol.Chem., 2007, 282(16)，11982-11995)。因此，有人提出將BACE-2的抑制作為T2D的療法，其具有在前驅(qū)糖尿病患者和糖尿病患者中維持和恢復細胞團以及刺激胰島素分泌的潛力。參見，例如，W02010128058。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0017]本發(fā)明提供了如本文中所述的某些亞氨基噻嗪化合物及其單和二氧化物，它們在本文中共同地或個別地被稱作“本發(fā)明的化合物(一種或多種)”。預期本發(fā)明的化合物可有效地作為BACE-1的抑制劑。在某些實施方案中，預期本發(fā)明的化合物是BACE-2的抑制劑。
[0018]在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結構式(I):
【權利要求】
1.化合物、或所述化合物的立體異構體、或者所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，所述化合物具有結構式(I):
2.權利要求1所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中:
W 是 S(0)2。
3.權利要求2所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中: R4選自:低級烷基和低級鹵代烷基。
4.權利要求3所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中: R9和Rki中的一個是H，且另一個選自:H、低級烷基、低級鹵代烷基和低級烷基醚。
5.權利要求3所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中:R1A選自:H和甲基；和R1b選自:H、甲基、乙基、乙烯基、丙基、異丙基、丙烯基、丁基、丁烯基、環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-環(huán)丁基、-CH20H、-CH20CH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、苯基、芐基、吡啶基、四氫吡喃基和-CH2-四氫吡喃基，其中每個所述苯基、芐基和吡啶基任選地被1-3個選自以下的基團取代:F、Cl、Br、-OCH3、 -CH2F、 -CHF2和-CF3。
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中:n是1 ;環(huán)A選自:苯基、噻吩基和吡啶基；m是O或1 ;每個R2基團(當存在時)獨立地選自:鹵素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3) 2、-0CH3、-0CH2CH3、-O-環(huán)丙基、-S (CH3)、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、一C=C-CH3、-CF3、-CHF2、-C (O)OH、-C (O) OCH3、 -C (O) 0CH2CH3、-OCF3 和-OCHF2 ；-L1-是鍵或選自以下的二價基團:_NHC (O) -、-CH2NHC (O) -、-CH2C (O) NH-和-C (O) NH-；環(huán)B選自:苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氫異噁唑基、異喹啉基、噻吩基、5，6-二氫-4H-吡咯啉基、三唑并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基；P是O或更大；且每個R3基團(當存在時)獨立地選自:鹵素、-0H、-CN、-SF5、-NH2、-NH (CH3)、-N (CH3) 2、-OCH3、 -0CH2CH3、-O-環(huán)丙基、-S (CH3)、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、一C=C-CH3、-CF3、 -CHF2, -C (O) OH、-C (O) OCH3、 -C (O) 0CH2CH3、-OCF3、 -OCH2CF3 和 _0CHF2。
7.權利要求5所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中:n是O ;環(huán)A選自:苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基和噁唑基；m是0-5 ;且每個 R2 (當存在時)獨立地選自:鹵素、-0H、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-N (R6)2、-NR7C (O)R6、-NR7S (O) 2R6、-NR7C (O) N (R6)2' -NR7C (O) OR6、-C (O) R6、-C (O) 2R6、-C (0) N (R6)2' -S (0) R6、-S (0) 2R6、-S (0) 2N(R6) 2、-OR6、-SR6、低級烷基、-(低級烷基)-0H、低級鹵代烷基、低級雜烷基、低級烯基、低級炔基、苯基、芐基、低級環(huán)烷基、-CH2-(低級環(huán)烷基)、單環(huán)雜芳基和-CH2-(單環(huán)雜芳基)， 其中R2的所述苯基、芐基、低級環(huán)烷基、-CH2-(低級環(huán)烷基)、單環(huán)雜芳基和-CH2-(單環(huán)雜芳基)是未被取代的或被一個或多個獨立地選自以下的基團取代:鹵素、烷基、雜烷基、鹵代烷基、烷氧基、-O-環(huán)丙基、雜烷氧基、鹵代烷氧基、-CN、-SF5和-0SF5。
8.權利要求5所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中: η是O ; 環(huán)A選自:苯基、噻吩基和吡啶基； m是0_4 ;和 每個R2基團(當存在時)獨立地選自:鹵素、-CN、-SF5, -NHCH3> _N(CH3)2、-OCH3>-0CH2CH3、-O-環(huán)丙基、-S (CH3)、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、+++++++++CHC++++CH3、-CF3> _CHF2、-C (O) OH、-C (O) OCH3> -C (O) 0CH2CH3、-OCF3, -OCHF2 和-NHC (0) R6，其中 R6 選自:-CH2CF3 > -CF2CH3> -CH3、-CH2CH3' -CH2OCH3' CHF2 和-CH2N (CH3) 2。
9.根據(jù)權利要求1-5中的任一項所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中: 每個R6 (當存在時)獨立地選自:H、低級烷基、低級鹵代烷基和低級雜烷基，且 R7 (當存在時)選自:H、低級烷基。
10.權利要求1所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述 化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中:
11.權利要求1所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，所述化合物選自:
12.權利要求1所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或者所述化合物、所述互變異構體或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，所述化合物選自:
13.一種藥物組合物，其包含:至少一種權利要求1-12中的任一項所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或所述互變異構體的立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
14.權利要求13所述的藥物組合物，其中所述至少一種其它治療劑是至少一種選自以下的藥劑:Hi1激動劑；m2拮抗劑；膽堿酯酶抑制劑；加蘭他敏；利伐斯的明；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑的組合；Y分泌酶調(diào)節(jié)劑；Y分泌酶抑制劑；非留體抗炎劑；可減少神經(jīng)炎癥的抗炎劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E ;煙堿乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體反相激動劑；CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌劑；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；H)E4抑制劑；GABAa反相激動劑；淀粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；Η)Ε-10抑制劑；Tau激酶抑制劑；Tau聚集抑制劑；RAGE抑制劑；抗40疫苗；APP配體；上調(diào)胰島素的藥物、降膽固醇藥物；膽固醇吸收抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑的組合；貝特類；貝特類和降膽固醇藥物和/或膽固醇吸收抑制劑的組合；煙堿受體激動劑；煙酸；煙酸和膽固醇吸收抑制劑和/或降膽固醇藥物的組合；LXR激動劑；擬LRP藥；H3受體拮抗劑；組蛋白脫乙?；敢种苿籬sp90抑制劑；5-HT4激動劑；5-HT6受體拮抗劑；mGluRl受體調(diào)節(jié)劑或拮抗劑；mGluR5受體調(diào)節(jié)劑或拮抗劑；mGluR2/3拮抗劑；前列腺素EP2受體拮抗劑；PAI_1抑制劑；可誘導Αβ流出的藥物；金屬蛋白減弱化合物；GPR3調(diào)節(jié)劑；和抗組胺類。
15.一種治療、預防疾病或病變和/或延緩疾病或病變的發(fā)作的方法，其中所述疾病或病變選自:阿爾茨海默病、唐氏綜合征、帕金森病、記憶喪失、與阿爾茨海默病有關的記憶喪失、與帕金森病有關的記憶喪失、注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病、帕金森病和/或唐氏綜合征有關的注意力缺陷癥狀、癡呆、中風、微神經(jīng)膠質(zhì)增生和腦部炎癥、早老性癡呆、老年性癡呆、與阿爾茨海默病、帕金森病和/或唐氏綜合征有關的癡呆、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底變性、神經(jīng)變性、嗅覺功能缺損、與阿爾茨海默病、帕金森病和/或唐氏綜合征有關的嗅覺功能缺損、β -淀粉樣蛋白血管病、大腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、輕度認知缺損(“MCI”)、青光眼、淀粉樣變性、II型糖尿病、糖尿病相關的淀粉樣病變、血液透析并發(fā)癥(來自于血液透析患者中的β 2微球蛋白和由此產(chǎn)生的并發(fā)癥)、羊瘙癢癥、牛海綿狀腦炎、創(chuàng)傷性腦損傷(“ΤΒΙ”)、克雅病和創(chuàng)傷性腦損傷，所述方法包括:以有效治療所述疾病或病變的量給有此需要的患者施用至少一種權利要求1所述的化合物、或其互變異構體或立體異構體、或其藥學上可接受的鹽。
16.權利要求15所述的方法，其中所述Αβ病變是阿爾茨海默病。
【文檔編號】A61K31/54GK103596939SQ201280028592
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年4月12日 優(yōu)先權日:2011年4月13日
【發(fā)明者】W-L.吳, D.A.伯內(nèi)特, A.W.斯坦福, J.N.卡明, C.E.班尼特, E.J.吉爾伯特, X.彭, J.D.斯科特, Y.于 申請人:默沙東公司