新型八氫噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物及它們的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供顯示強(qiáng)力的多巴胺D2受體刺激活性的由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:其中R1為氰基等;R2和R3為氫原子等;R4為C1-6烷基等;R5為C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-6烷基、芳烷基等;R6和R7各自為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、R12R13N-C1-6烷基等。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥物組合物及其用途。
【專利說明】新型八氫噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的藥物組合
物及它們的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型八氫噻吩并喹啉衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物及它們的用途,所述八氫噻吩并喹啉顯示多巴胺D2受體激動活性。
[0002]帕金森疾病是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病,其通常影響中年以上患者,且隨著老齡化社會的進(jìn)展,帕金森患者的數(shù)量越來越多。帕金森疾病的發(fā)病機(jī)理的特征是協(xié)調(diào)性運動功能障礙如靜止性震顫、僵硬、運動不能、姿勢不穩(wěn)等。認(rèn)為帕金森疾病是由紋狀體中多巴胺的缺乏造成的,紋狀體中多巴胺的缺乏是由黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的變性造成的。基于所述原因,將L-多巴或多巴胺D2受體激動劑用于治療帕金森疾病。
[0003]L-多巴是多巴胺的前體,并代謝成在腦中發(fā)揮效能的多巴胺。由于L-多巴具有非常短的血清半衰期,所以L-多巴通常與末梢性芳族L-氨基酸脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑組合給藥,所述末梢性芳族L-氨基酸脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是L-多巴的代謝酶抑制劑。
[0004]多巴胺D2受體激動劑通過直接刺激紋狀體的多巴胺D2受體來發(fā)揮抗帕金森的效果。并且,已知的是,多巴胺D2受體激動劑對于治療不寧腿綜合癥、高催乳素血癥等是有用的(例如參見非專利文獻(xiàn)I或2)。
[0005]作為多巴胺D2受體激動劑,已知各種麥角或非麥角多巴胺D2受體激動劑(例如,關(guān)于麥角多巴胺D2受體激動劑參見專利文獻(xiàn)I?3,且關(guān)于非麥角多巴胺D2受體激動劑參見專利文獻(xiàn)4?6)。
[0006]非麥角多巴 胺D2受體激動劑的劣勢是作用持續(xù)時間短于麥角多巴胺D2受體激動劑的作用持續(xù)時間,因為其血清半衰期短于麥角多巴胺D2受體激動劑的血清半衰期(例如參見非專利文獻(xiàn)3)。而且,非麥角多巴胺D2受體激動劑具有副作用如突發(fā)性睡眠、嗜眠等的問題。
[0007]與非麥角多巴胺D2受體激動劑相比,麥角多巴胺D2激動劑顯示長期有效性。然而,近來已經(jīng)報道,當(dāng)長期大劑量給藥作為典型的麥角多巴胺D2受體激動劑的培高利特時,發(fā)作心臟瓣膜疾病的風(fēng)險提高。所以,在給藥麥角多巴胺D2受體激動劑期間需要超聲心動圖檢查等的定期監(jiān)測。由于報道了,作為心臟瓣膜疾病的發(fā)病機(jī)理,通過5-HT2B受體的刺激活性引起的心臟瓣膜細(xì)胞的增殖刺激而造成心臟瓣膜疾病,所以強(qiáng)烈暗示了心臟瓣膜疾病和5-HT2B受體刺激活性的相關(guān)性(例如參見非專利文獻(xiàn)4)。
[0008]因此,期望新型多巴胺D2受體激動劑,其顯示強(qiáng)力和持續(xù)的多巴胺D2受體激動活性并且5-HT2B受體刺激活性較少。
[0009]由下式表示的化合物稱作4,4a, 5,6,7,8,8a, 9_八氫噻吩并[3,2g]喹啉衍生物(參見非專利文獻(xiàn)5)。然而,在非專利文獻(xiàn)5中完全未對該化合物的任何藥理作用進(jìn)行描述。
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為氰基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2和R3為氫原子。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為氫原子或Cu烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 R6為氫原子;且 R7為如下a)?i)中的任一者: a)C1 燒基, b)鹵代C 6烷基, c)雜環(huán)燒基Cu燒基, d)芳烷基,其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I?5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基, e)雜芳基Cu烷基,其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I?3個獨立地選自如下的取代基取代:Ci_6燒基、齒代CV6燒基和Cp6燒氧基, DCh烷氧基C-6烷基,
-R12R13N-Ch 烷基, h)R12R13N-CV6烷氧基Cu烷基,或
i)R12R13N-C (O) -CV6 烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 R5為如下a)?h)中的任一者: a)C1-燒基, b)鹵代C-6烷基, c)環(huán)燒基Cu燒基, d)芳烷基,其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I?5個獨立地選自如下的取代基取代:齒素原子、C1-燒基、齒代CV6燒基、Cu燒氧基和輕基Cu燒基, e)雜芳基Cu烷基,其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I?3個獨立地選自如下的取代基取代:Ci_6燒基、齒代CV6燒基和Cp6燒氧基,
f)C2_6 稀基, g)C1-燒氧基Cp6燒基,或
h)R10R11N-C1-6 烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 R6為氫原子;且 R7為如下a)-f)中的任一者: a)C1-6烷基, b)鹵代C1-6烷基, c)芳烷基,其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I-5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基, d)雜芳基Cu烷基,其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I-3個獨立地選自如下的取代基取代:Ci-6烷基、鹵代CV6烷基和Cp6烷氧基, e)C1-6烷氧基Cp6烷基,或
f)R12R13N-CV6 烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 R4為甲基; R5為如下a)-f)中的任一者: a)C1-6烷基, b)環(huán)烷基Cu烷基, c)芳烷基,其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I-5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、Cu烷氧基和羥基Cu烷基, d)雜芳基Cu烷基,其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被I-3個獨立地選自如下的取代基取代:C1-6烷基、鹵代CV6烷基和Cp6烷氧基, e)C1-6烷氧基Cp6烷基,或 DR10R11N-C-6 烷基; R6為氫原子;且 R7為如下a)-d)中的任一者: a)C1-6烷基, b)芳烷基,其中所述芳烷基的環(huán)未被取代或被I-5個獨立地選自如下的取代基取代:鹵素原子、C1-6烷基、鹵代CV6烷基、C1-6烷氧基和RwR11N-CV6烷基, c)雜芳基Cu烷基,其中所述雜芳基Cu烷基的環(huán)未被取代或被1-3個獨立地選自如下的取代基取代:C1-6烷基、鹵代CV6烷基和Cp6烷氧基,或
d)R12R13N-CV6 烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 R5為如下a)-d)中的任一者: a)C1-6烷基, b)環(huán)烷基Cu烷基, c)C1-6烷氧基Cp6烷基,或
d)R10R11N-C1-6 烷基;且 R7為如下a)-b)中的任一者: a)C-6烷基,或
b)R12R13N-C1-6 烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 所述化合物由通式(II)表示:
11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 所述化合物由通式(III)表亍:
12.選自如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲; 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基} -1- 丁基-3- [2- ( 二乙基氨基)乙基]脲; 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[3-( 二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]-1-乙基脲; 1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3_乙基-1-[2-(卩比咯燒-1-基)乙基]脲; 1-{[ (4aR*,6R*,8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-1-丁基-3-[2-(二甲基氨基)-乙基]脲;
1-{[ (4aR*,6R*,8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1_(2_苯基乙基)脲; 1-{[ (4aR*,6R*,8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1-(3-甲基丁基)脲;
1-{[ (4aR*,6R*,8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基} -1- 丁基-3- [2-(哌啶-1-基)乙基]脲;
1-{[ (4aR*,6R*,8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]_1_(2,2- 二甲基丙基)脲;1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[(2S)-l_( 二甲基氨基)丙燒-2-基]_1_乙基脲;
1-{[ (4aR*,6R*,8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-( 二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1-丙基脲;
1-{[ (4aR*,6R*,8aR*) -2-氨基-3-氰基-8-甲基 _4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)-2_乙基丁基]-1-乙基脲;
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-1_(環(huán)丙基甲基)-3-[3-( 二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]脲;
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基} -3- [2- ( 二乙基氨基)乙基]-1-乙基脲;
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[1-( 二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基]-1-乙基脲;
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}.-3-[2_( 二甲基氨基)-2_乙基丁基]-1-乙基脲;
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]-1-乙基脲;和
1-{[ (4aR, 6R, 8aR) -2-氨基-3-氰基-8-甲基-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-1-(環(huán)丙基甲基)-3-[2_( 二甲基氨基)乙基]脲。
13.—種藥物組合物,其包含根據(jù)權(quán)利要求1?12中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種藥劑,其包含: (1)根據(jù)權(quán)利要求1?12中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,和 (2)選自如下的至少一種抗帕金森藥物:L-多巴、多巴胺隊受體激動劑、抗膽堿能劑、腺苷A2a受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、單胺氧化酶B抑制劑、COMT抑制劑、芳族L-氨基酸脫羧酶抑制劑、屈昔多巴、甲基左旋多巴、蘇_3,4- 二羥基苯基絲氨酸、唑尼沙胺和鹽酸金剛烷胺。
【文檔編號】A61K31/444GK103443106SQ201280013522
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月14日
【發(fā)明者】西村俊洋, 寺西弘孝, 吉田正子, 上野康德, 河西潔 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社