蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)非線性多嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類新的化合物蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)非線性多嵌段共聚物，以及制備方法和用途。該蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)非線性多嵌段共聚物比其他形式的藥物或藥劑在治療眼部疾病上效果更佳。
【專利說明】蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)非線性多嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開了一類新的化合物蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)非線性多嵌段共聚物，以及制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]蒽環(huán)類抗生素是一種抗有絲分裂并且極具細(xì)胞毒性的藥物。多柔比星能成功抑制多種惡性腫瘤,包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實(shí)體瘤。其作用機(jī)理是藥物可穿透進(jìn)入細(xì)胞，與染色體結(jié)合。藥物結(jié)構(gòu)中的平面環(huán)插入堿基對之間從而與DNA結(jié)合形成復(fù)合物，嚴(yán)重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質(zhì)合成。但通過該機(jī)制產(chǎn)生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。此外蒽環(huán)類抗生素還與氧化還原作用有關(guān)，可參與反應(yīng)得到細(xì)胞毒化合物，如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫等。蒽環(huán)類抗生素的作用部位可能在細(xì)胞膜，目前蒽環(huán)類抗生素針對各種疾病的藥效學(xué)作用還沒有在科學(xué)界達(dá)成共識，針對每種疾病的作用機(jī)制都沒有共性，有待進(jìn)一步的科學(xué)研究得以解釋。
[0003]蒽環(huán)類抗生素目前應(yīng)用廣泛，但是在臨床角度往往需要將其變成鹽，例如多柔比星，常見藥用形式是鹽酸多柔比星，即需變成鹽酸鹽，因多柔比星本身溶解度很低，不轉(zhuǎn)化成鹽的形式，無法 應(yīng)用。而變成鹽酸鹽后，多柔比星的藥效學(xué)功能大幅下降，因此這給臨床應(yīng)用帶來很大困難。
[0004]蒽環(huán)類抗生素的另一個缺點(diǎn)是由于本身強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，因此本身的毒性很大，經(jīng)常在使用后10天左右出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，使用一周后，即可表現(xiàn)非常明顯的胃腸道不良反應(yīng)和心臟毒性，因此用藥時須精準(zhǔn)計(jì)算后才能應(yīng)用，而且此藥的半衰期很短，同樣給應(yīng)用帶來局限。
[0005]當(dāng)把蒽環(huán)類藥物應(yīng)用在眼部時，劑量與藥效關(guān)系非常敏感，本發(fā)明的蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)非線性多嵌段共聚物，可以使制備的含有蒽環(huán)類抗生素的新結(jié)構(gòu)在水中溶解，很好的控制藥物遞送的量，進(jìn)而達(dá)到治療眼內(nèi)新生血管性疾病或病癥。
[0006]在本專利制備的終產(chǎn)物在治療眼部新生血管時與聚1，6_雙(對羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇簡單包裹多柔比星的納米粒進(jìn)行比較，本專利新產(chǎn)品的藥物效果完全超越聚1，6_雙(對羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇簡單包裹多柔比星的納米或微球制劑，藥物治療效果非常好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的內(nèi)容如下:
[0008]本發(fā)明公開了下式I所示的蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)的非線性多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.如下式所示的蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)的非線性多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
2.權(quán)利要求1的共聚物，其中R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立為Η、0Η、或OCH3,R5為0H，R6為H、OH、COCH3 或 COCH2OH, R7、R8 各自獨(dú)立為 OH、CH3> OCH3> COCH3, η = 1-200 之間的整數(shù)；優(yōu)選n = 1-100，其中W = 1-500之間的整數(shù)，優(yōu)選1-300。
3.權(quán)利要求1的共聚物，其中Rl為H或OCH3,R2為H，R3、R4和R5均為OH, R6為COCH3或COCH2OH, R7、R8各自獨(dú)立為OH、CH3或0R9，n = 1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選n = 1-100)；其中R9為吡喃基。
4.權(quán)利要求1的共聚物，其分別為:
1)Rl為 OCH3, R2 為 H, R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH2OH, R7 為 CH3, R8 為 0n，n =1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選n = 1-100)；
2)Rl 為 OCH3, R2 為 H，R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH2OH, R7 為 CH3, R8 為 0R9, R9 為吡喃基，n = 1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選n = 1-100)；
3)Rl 為 OCH3, R2 為 H, R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH3, R7 為 CH3, R8 為 0n，n = 1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選n = 1-100)；
4)R1、R2為 H, R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH3, R7 為 CH3, R8 為 0H，n = 1-200 之間的整數(shù)(優(yōu)選n = 1-100)。
5.權(quán)利要求1的共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)共聚物的制備方法，其特征在于:1)以化合物甲和化合物乙反應(yīng)得到化合物A;2)化合物A和乙?；?，6-雙(對羧基苯氧基)己烷反應(yīng)得到聚合物B，其中η=1-200的整數(shù)，優(yōu)選1-100 ； 3)聚合物B與蒽環(huán)類抗生素C反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其中蒽環(huán)類抗生素C選自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔紅霉素、道諾紅霉素、伊達(dá)比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋紅霉素。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其中化學(xué)反應(yīng)步驟中任選使用溶劑，步驟I所述溶劑選自:苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或多種；步驟2任選使用溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、吡唆、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或多種；步驟3任選使用溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)聚合物的用途，用途為制備治療眼部脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜疾病。
10.權(quán)利要求9的用途，其中眼部疾病指年齡相關(guān)性黃斑變性。
【文檔編號】A61K31/704GK103910875SQ201210595523
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月31日
【發(fā)明者】張雅珍, 李鐵力, 白毅 申請人:張雅珍