專利名稱：一種蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體注射液的制備工藝的制作方法
一種蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體注射液的制備工藝技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供了一種蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體注射液的制備工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體是磷脂分子分散在水相中自組裝形成的類似細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的小囊泡，粒徑在幾十納米到幾微米，1965年，由Bangham首次發(fā)現(xiàn)，隨后被命名為脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體制劑生產(chǎn)的局限性主要表現(xiàn)在(I)脂質(zhì)體的常規(guī)制備方法較為繁瑣，生產(chǎn)工藝不易放大，成本高，生產(chǎn)的重現(xiàn)性和連續(xù)化很難得到保障(2)無菌處理成本較高，由于脂質(zhì)體的粒徑分布不均一，并且過濾膜特有的結(jié)構(gòu)局限性致使深層過濾除菌的賭膜現(xiàn)象頻繁發(fā)生，以上都是目前全世界面臨的難以克服的共同的難題。石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司的專利CN101897667A，其公開的脂質(zhì)體注射液的制備工藝為將氫化大豆卵磷脂、膽固醇和MPEG-DSPE溶解在乙醇/叔丁醇水溶液中，凍干除去有機(jī)溶劑，以硫酸銨溶液水化，再用微射流進(jìn)行整理，得到脂質(zhì)體混懸液。此制備工藝有很大的局限性一方面， 本工藝使用了大量的叔丁醇，叔丁醇的毒性比乙醇大的多，增加了安全隱患；另一方面，利用凍干的方法除去有機(jī)溶劑，能源消耗大，成本較高，不適合中小企業(yè)的生產(chǎn)。
專利US005213804A公開了薄膜分散法制備脂質(zhì)體的方法，此專利中將磷脂和膽固醇溶解在氯仿中，氯仿毒性大，增加了安全隱患，要完全除去氯仿，成本較高，且薄膜分散法制備脂質(zhì)體生產(chǎn)批量小，限制了產(chǎn)業(yè)化。
噴霧干燥法雖然制備工藝簡單，但是制備的脂質(zhì)體的粒徑分布不均一，工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性較差，目前還不適合制備注射用的脂質(zhì)體制劑。
乙醇注入法是將磷脂、膽固醇溶解在乙醇中作為油相，再注入到水相中形成空白脂質(zhì)體，此法有以下優(yōu)勢(1)用乙醇代替了常規(guī)的有機(jī)溶劑氯仿，增加了安全系數(shù)，保證了脂質(zhì)體產(chǎn)品的質(zhì)量；(2)此法只需將油相用針頭注入到水相中即可成形脂質(zhì)體，方便簡單，無疑稱為最受醫(yī)藥公司和制藥公司的青睞的生產(chǎn)方法。
目前工業(yè)上常用的乙醇注入法還存在很多限制性因素如常借助機(jī)械的力量，將油相按照一定的體積比注入到相應(yīng)體積的水相中形成脂質(zhì)體，由于水相貯液罐體積的限制， 不能實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，增加了批次間的差異，限制了脂質(zhì)體的規(guī)?；a(chǎn)。
脂質(zhì)體的整粒過程，以擠出法最佳，但是此法也有一定的局限性(O常規(guī)的47_的脂質(zhì)體擠出儀在垂直擠出過程中，濾膜極易產(chǎn)生堵塞，甚至?xí)绊懙秸|(zhì)體產(chǎn)品的質(zhì)量，嚴(yán)重限制了脂質(zhì)體的規(guī)?；a(chǎn)過程。
(2)為了擴(kuò)大樣品的處理量，一般都是通過增加膜面積來達(dá)到大量生產(chǎn)的目的，但是增加膜面積需要更大的擠出裝置，不僅生產(chǎn)成本大大提高，擠出的穩(wěn)定性也不能保證。
目前上市的脂質(zhì)體制劑的無菌處理過程按照SFDA的要求大多數(shù)采用一次性的深層過濾膜進(jìn)行過濾除菌。但是由于脂質(zhì)體的粒徑分布不均一，以及無菌過濾膜結(jié)構(gòu)的局限性，一般每IOmin甚至更短的時間需要更換一次濾膜，更換濾膜不僅提高了生產(chǎn)成本，更重要的是，若在一批脂質(zhì)體的無菌化處理過程中賭膜，這批產(chǎn)品的無菌化得不到保證，所以過濾除菌的方法仍然是限制脂質(zhì)體制劑工業(yè)化生產(chǎn)的瓶頸，是中國乃至世界上所有的科研工作者及研發(fā)企業(yè)面臨的共同的困難。改良脂質(zhì)體的無菌處理系統(tǒng)，減低生產(chǎn)成本，保證無菌化生產(chǎn)的有待解決。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開一種蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體注射液的制備工藝，克服了現(xiàn)有生產(chǎn)工藝不易放大、成本高、難以保證生產(chǎn)的重現(xiàn)性和連續(xù)化的問題。
本發(fā)明提供的蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體注射液的制備工藝，其技術(shù)方案如下(I)微流體聚焦技術(shù)制備脂質(zhì)體I將磷脂、膽固醇溶于無水乙醇溶液中配制成磷脂、膽固醇終濃度分別為5. O 60. Og/ L、l. O 20. Og/L的溶液作為油相；II將酸、糖、緩沖液以及蒽環(huán)類藥物溶解在注射用水中配制成酸、糖、緩沖液、蒽環(huán)類藥物的終濃度分別為I 100mM/LU00 1000mM/LU00 300mM/L、l. O 10. 0g/L的溶液作為水相，且水相溶液的PH在4以下；III將以上配制好的水相在蠕動泵的帶動下經(jīng)過熱交換器加熱形成30-50°C的液體， 進(jìn)入三通裝置并在三通裝置內(nèi)形成等體積兩股注入水流流出，同時油相也在蠕動泵的帶動下經(jīng)過熱交換器加熱形成30-50溫度進(jìn)入四通裝置，與上述兩股水相混合，這樣兩股水流夾著一股油相，在四通內(nèi)形成“三明治”結(jié)構(gòu)，不斷的擠壓、碰撞、混合從四通的出口通道流出，形成脂質(zhì)體，進(jìn)入脂質(zhì)體的儲液罐中。
(2)脂質(zhì)體擠出儀整粒將得到的脂質(zhì)體溶液通過進(jìn)液口進(jìn)入擠出儀(見中國實用新型專利 201220504642. 1)，一部分脂質(zhì)體通過過濾腔，從下法蘭的出液口流出，另一部分脂質(zhì)體水平流動，從上法蘭板的上出液口流出，這樣通過切向流的原理不斷的沖刷濾膜，避免濾膜的堵塞，在壓力為2(T800PSI下整理3 10次，得到平均粒度為7(Tll0nm的載藥脂質(zhì)體，并調(diào)節(jié)pH到6. 0 7.0。
(3) 二次除菌、分裝、保存；載藥脂質(zhì)體在蠕動泵的帶動下進(jìn)入裝有0. 22um濾膜的切向流透濾裝置，且蠕動泵可調(diào)節(jié)載藥脂質(zhì)體進(jìn)入透濾裝置的速率，透濾裝置上的閥門可以控制載藥脂質(zhì)體透濾的速度，粒徑大于0. 22um的產(chǎn)品被截留，回到起始的儲液罐中，以防止進(jìn)入下一深層過濾階段產(chǎn)生無菌濾膜堵塞的狀況；粒徑小于0. 22um的載藥脂質(zhì)體會從切向流透濾裝置中透濾出去，進(jìn)入深層無菌過濾裝置，完成除菌過程，形成最終的產(chǎn)品，從而保證了無菌過濾的連續(xù)化。
本發(fā)明制得的脂質(zhì)體的包封率高，粒徑均一的脂質(zhì)體。
本發(fā)明的積極效果在于采用微流聚焦技術(shù)、切向流技術(shù)、分子篩脂質(zhì)體制備工藝，降低脂質(zhì)體的生產(chǎn)成本，擴(kuò)大脂質(zhì)體的生產(chǎn)規(guī)模，是想生產(chǎn)過程連續(xù)化，自動化。采用乙醇作為脂類混合物的溶劑，安全系數(shù)更高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。采用改良后的循環(huán)擠出儀，擠出過程連續(xù)化，通透率增大，避免了賭膜現(xiàn)象，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。采用流體聚焦技術(shù)制備脂質(zhì)體，一步成形，使生產(chǎn)過程連續(xù)化，減少人為干擾，有利于無菌保證，且操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。采用切向流微濾預(yù)處理與垂直過濾除菌，避免了堵膜的現(xiàn)象，生產(chǎn)過程連續(xù)化、規(guī)模化。
具體實施方式
實施例I鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體注射液的制備，包含以下步驟(I)微流體聚焦技術(shù)制備脂質(zhì)體I將氫化大豆卵磷脂40mg、膽固醇IOmg溶于IOmL無水乙醇溶液中配制成磷脂濃度為4.Og/L、膽固醇濃度為I. Og/L的溶液作為油相；II將鹽酸、葡萄糖、硫酸銨以及鹽酸柔紅霉素溶解在200mL注射用水中配制成鹽酸、葡萄糖、硫酸銨的終濃度分別為10mM/L、55mM/L、250mM/L、l. Og/L的溶液作為水相，且水相溶液的pH在4以下；III將以上配制好的水相在蠕動泵的帶動下經(jīng)過熱交換器加熱形成30°C的液體，進(jìn)入三通裝置并在三通裝置內(nèi)形成等體積兩股注入水流流出，同時油相也在蠕動泵的帶動下經(jīng)過熱交換器加熱形成30°C進(jìn)入四通裝置，與上述兩股水相混合，這樣兩股水流夾著一股油相，在四通內(nèi)形成“三明治”結(jié)構(gòu)，不斷的擠壓、碰撞、混合從四通的出口通道流出，形成脂質(zhì)體，進(jìn)入脂質(zhì)體的儲液罐中。
(2)脂質(zhì)體擠出儀整粒將得到的脂質(zhì)體溶液通過進(jìn)液口進(jìn)入擠出儀(見中國實用新型專利 201220504642. 1)，一部分脂質(zhì)體通過過濾腔，從下法蘭的出液口流出，另一部分脂質(zhì)體水平流動，從上法蘭板的上出液口流出，這樣通過切向流的原理不斷的沖刷濾膜，避免濾膜的堵塞，在壓力為600PSI下整理6次，得到平均粒度為103 107nm的載藥脂質(zhì)體，并調(diào)節(jié)pH 到 6. 5。
(3) 二次除菌、分裝、保存；載藥脂質(zhì)體在蠕動泵的帶動下進(jìn)入裝有O. 22um濾膜的切向流透濾裝置，且蠕動泵可調(diào)節(jié)載藥脂質(zhì)體進(jìn)入透濾裝置的速率，透濾裝置上的閥門可以控制載藥脂質(zhì)體透濾的速度，粒徑大于O. 22um的產(chǎn)品被截留，回到起始的儲液罐中，以防止進(jìn)入下一深層過濾階段產(chǎn)生無菌濾膜堵塞的狀況；粒徑小于O. 22um的產(chǎn)品會從切向流透濾裝置中透濾出去，進(jìn)入深層無菌過濾裝置，完成除菌過程，分裝得到鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體，在4°C條件下貯存。五批廣品各項檢查指標(biāo)見表I表I五批鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體各項檢查指標(biāo)一覽表
權(quán)利要求
1.一種蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體注射液的制備工藝，包含以下步驟 (1)微流體聚焦技術(shù)制備脂質(zhì)體 I將磷脂、膽固醇溶于無水乙醇溶液中配制成磷脂、膽固醇終濃度分別為5. O 60. Og/L、l. 0 20. Og/L的溶液作為油相； II將酸、糖、緩沖液以及蒽環(huán)類藥物溶解在注射用水中配制成酸、糖、緩沖液、蒽環(huán)類藥物的終濃度分別為I 100mM/LU00 1000mM/LU00 300mM/L、l. 0 10. Og/L的溶液作為水相，且水相溶液的PH在4以下； III將以上配制好的水相在蠕動泵的帶動下經(jīng)過熱交換器加熱形成30-50°C的液體，進(jìn)入三通裝置并在三通裝置內(nèi)形成等體積兩股注入水流流出，同時油相也在蠕動泵的帶動下經(jīng)過熱交換器加熱形成30-50溫度進(jìn)入四通裝置，與上述兩股水相混合，兩股水相夾著一股油相，不斷的擠壓、碰撞、混合從四通的出口通道流出，形成脂質(zhì)體，進(jìn)入脂質(zhì)體的儲液te中； (2)脂質(zhì)體擠出儀整粒 將得到的脂質(zhì)體溶液通過進(jìn)液口進(jìn)入擠出儀，一部分脂質(zhì)體通過過濾腔，從下法蘭的出液口流出，另一部分脂質(zhì)體水平流動，從上法蘭板的上出液口流出，通過切向流的原理不斷的沖刷濾膜，避免濾膜的堵塞，在壓力為2(T800PSI下整理3 10次，得到平均粒度為70^1 IOnm的載藥脂質(zhì)體，并調(diào)節(jié)pH到6. 0 7. 0 ； (3)二次除菌、分裝、保存； 載藥脂質(zhì)體在蠕動泵的帶動下進(jìn)入裝有0. 22um濾膜的切向流透濾裝置，且蠕動泵可調(diào)節(jié)載藥脂質(zhì)體進(jìn)入透濾裝置的速率，透濾裝置上的閥門可以控制載藥脂質(zhì)體透濾的速度，粒徑大于0. 22um的產(chǎn)品被截留，回到起始的儲液罐中，以防止進(jìn)入下一深層過濾階段產(chǎn)生無菌濾膜堵塞的狀況；粒徑小于0. 22um的載藥脂質(zhì)體會從切向流透濾裝置中透濾出去，進(jìn)入深層無菌過濾裝置，完成除菌過程，形成最終的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開一種蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體注射液的制備工藝，采用微流聚焦技術(shù)、切向流技術(shù)、分子篩脂質(zhì)體制備工藝，降低脂質(zhì)體的生產(chǎn)成本，擴(kuò)大脂質(zhì)體的生產(chǎn)規(guī)模，是想生產(chǎn)過程連續(xù)化，自動化。采用乙醇作為脂類混合物的溶劑，安全系數(shù)更高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。采用改良后的循環(huán)擠出儀，擠出過程連續(xù)化，通透率增大，避免了賭膜現(xiàn)象，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。采用流體聚焦技術(shù)制備脂質(zhì)體，一步成形，使生產(chǎn)過程連續(xù)化，減少人為干擾，有利于無菌保證，且操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。采用切向流微濾預(yù)處理與垂直過濾除菌，避免了堵膜的現(xiàn)象，生產(chǎn)過程連續(xù)化、規(guī)?；?。
文檔編號A61J3/00GK102973509SQ20121045452
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月14日
發(fā)明者李劍光, 滕樂生, 李玉婧, 權(quán)宇彤, 湯海峰 申請人:吉林大學(xué)