葡萄糖衍生物與苯丙氨酸復(fù)合物、晶體、制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了葡萄糖衍生物與苯丙氨酸復(fù)合物、晶體、制備方法及應(yīng)用?；衔顰·L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的X-射線粉末衍射，當(dāng)衍射角為2θ時(shí)，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668處有特征峰。上述共晶晶體在制備治療和/或預(yù)防由鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT引起的疾病和/或癥狀、治療和/或預(yù)防代謝失調(diào)癥、治療和/或預(yù)防胰腺β-細(xì)胞的退化，或用于改善和/或恢復(fù)胰腺β-細(xì)胞功能性疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】葡萄糖衍生物與苯丙氨酸復(fù)合物、晶體、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及葡萄糖衍生物與苯丙氨酸復(fù)合物、晶體、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium- glucose co-transporters, SGLTs)在維持人體血糖穩(wěn)定中起著關(guān)鍵作用。SGLTs已在腸(SGLTl)和腎(SGLTl和SGLT2)中發(fā)現(xiàn)。腎SGLT從腎濾過(guò)液中再吸收葡萄糖，從而防止血糖從尿中丟失。SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)腎再吸收葡萄糖的98%，而SGLTl只占其余的2%。抑制SGLT2活性，可以特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，對(duì)糖尿病患者來(lái)說(shuō)也就可能使其血漿葡萄糖正常化。因此，SGLT特別是SGLT2抑制劑是很有前景的候選抗糖尿病藥物(Handlon，A.L.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005) 15(11):1531-1540)。
[0003]到目前為止，已有很多藥物公司先后開發(fā)了一系列SGLT2抑制劑。參見，例如，Handlon, A.L., Expert Opin.Ther.Patents(2005) 15(11):1531-1540 ；ffilliam N.ff.,Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol.52, N0.7,1785-1794;Chao, E.C.等，NatureReviews Drug Discovery，2010，Vol.9，N0.7，551-559。芳基糖苷作為 SGLT2 抑制劑也可由下列專利申請(qǐng)案中已知，W001/27128、W002/083066、W003/099836、US2003/0114390、W004/063209.W0
[0004]2005/012326、US2005/0209 166、US2006/0 122 I 26、W02006/0 1 1502、US2007/0293690、W02008/034859、W02008/122014、與 W02009/026537。
[0005]SGLT2 抑制劑(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氯-3- (4- ((3-氟氧雜環(huán)丁烷 _3_ 基)甲氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(下文中指“化合物A”)描述在國(guó)際專利申請(qǐng)書W02012/109996中并具有如式A的化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物，所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物由化合物A與L-苯丙氨酸組成，所述的化合物A與L-苯丙氨酸的摩爾比為1:2，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體，其特征在于:所述的復(fù)合物的共晶晶體的X-射線粉末衍射，當(dāng)衍射角為2 Θ時(shí)，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942,20.75,21.841,22.455,23.627,24.04,24.937，28.083,29.752和33.668處有特征峰，2 Θ誤差范圍為±0.1，其中所述X-射線粉末衍射光譜使用Cu-Ka i輻射。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體，其特征在于:所述的復(fù)合物的共晶晶體的X-射線粉末衍射，當(dāng)衍射角為2 Θ時(shí)，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942,20.188,20.75,21.841,22.455,23.627，24.04，24.937,26.01,28.083,28.907,29.752,30.147,31.78,33.668 和 36.472 處有特征峰，2 Θ誤差范圍為±0.1，其中所述X-射線粉末衍射光譜使用Cu-K a I輻射。
4.如權(quán)利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的制備方法，其特征在于包括以下步驟:將化合物A的溶液與L-苯丙氨酸的溶液混合，冷卻，析晶，得到化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體即可，
5.如權(quán)利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的制備方法，其特征在于:所述的L-苯丙氨酸與所述的化合物A的摩爾比為1 1~10:1，優(yōu)選1:1~5:1，進(jìn)一步優(yōu)選1:1~2:1。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的制備方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液中，溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙醇和水中的一種或多種；所述的化合物A與所述的溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選25mg/mL~400mg/mL ;所述的化合物A與溶劑形成的溶液的溫度優(yōu)選30°C~120°C，進(jìn)一步優(yōu)選60°C~90°C。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的制備方法，其特征在于:所述的化合物A的溶液還通過(guò)微孔濾膜過(guò)濾，再與L-苯丙氨酸的溶液混合；所述的微孔濾膜的孔徑優(yōu)選0.45 μ m ;所述的微孔濾膜優(yōu)選尼龍膜，更優(yōu)選孔徑為0.45 μ m的尼龍膜。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的制備方法，其特征在于:與L-苯丙氨酸形成溶液的溶劑為水；所述的L-苯丙氨酸與水的質(zhì)量體積比優(yōu)選10mg/mL~400mg/mL,進(jìn)一步優(yōu)選25mg/mL~400mg/mL ;所述的L-苯丙氨酸與溶劑形成的溶液時(shí)的溫度優(yōu)選3(0-l20°C，進(jìn)一步優(yōu)選60°C~90°C。
9.如權(quán)利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的制備方法，其特征在于:所述的混合為渦旋混合、磁力攪拌混合或震蕩混合；所述的混合的時(shí)間為I分鐘~30分鐘，進(jìn)一步優(yōu)選1分鐘~10分鐘；所述的冷卻的方式，采用自然冷卻或快速冷卻；所述的冷卻的速度優(yōu)選1°C /h~20°C /h，進(jìn)一步優(yōu)選5°C /h~100°C /h。
10.如權(quán)利要求2或3所述的化合物A*L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體的制備方法，其特征在于包括下列操作步驟:析晶后，過(guò)濾、洗滌并干燥。
11.如權(quán)利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體在制備治療和/或預(yù)防由鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT引起的疾病和/或癥狀的藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求2或3所述的化合物A.L-苯丙氨酸復(fù)合物的共晶晶體在制備治療和/或預(yù)防胰腺β_細(xì)胞的退化的藥物，或用于改善和/或恢復(fù)胰腺β_細(xì)胞功能性疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/351GK103910719SQ201210594547
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月31日
【發(fā)明者】許祖盛, 施斌, 任宏偉 申請(qǐng)人:上海瓔黎科技有限公司