專利名稱：局部血管遞送panzem*與雷帕霉素的組合以防止血管損傷后的再狹窄的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物/藥物組合經(jīng)局部給藥防止或治療血管疾病，特別涉及到防止或治療損傷所致血管疾病的藥物/藥物組合物局部遞送給藥所需用到的腔內(nèi)醫(yī)療裝置和使藥物/藥物組合物保留在腔內(nèi)醫(yī)療裝置上，并防止裝置損壞的方法和裝置。本發(fā)明還涉及到醫(yī)療裝置，包括支架、移植物、吻合裝置、血管外周環(huán)、縫合線、肘釘，藥物、藥劑和/或化合物附著于其上用于治療或防止疾病并最小化或基本消除生物體植入醫(yī)療裝置所產(chǎn)生的生物機體反應(yīng)。此外，藥物、藥劑和/或化合物可用于促進愈合和內(nèi)皮化。本發(fā)明也涉及控制藥物、藥劑和/或化合物從可植入醫(yī)療裝置上溶出的速率的涂層。相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域討論許 多個體患進行性血管堵塞所致的循環(huán)疾病，發(fā)生此類疾病的血管多存在于心臟和其它器官。在這些個體中，更為嚴重的血管堵塞會導(dǎo)致高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。動脈粥樣硬化損害，能限制或阻塞血流，是導(dǎo)致缺血性心臟病的主要原因。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)是一種以增加通過動脈的血流為目的的醫(yī)療方法。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)是治療冠狀血管狹窄的主要方法。該方法越來越多的應(yīng)用歸因于與冠狀旁路手術(shù)比它有相對高的成功率和最小的侵襲力。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)的局限是血管的突然閉合，它可在該手術(shù)和再狹窄后立刻發(fā)生，而再狹窄是在治療之后逐漸形成的。此外，再狹窄還是在經(jīng)歷過隱靜脈旁路移植的病人中存在的長期問題。急性阻塞發(fā)生的機理看來涉及幾種因素，可由血管回縮所致并伴生動脈的閉合和/或血小板和纖維蛋白沿新打開血管受損傷縱向的沉積。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄是一個漸進的過程，最初由血管損傷引起。多種過程，包括血栓形成、出現(xiàn)炎癥、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞遷移和細胞外基質(zhì)合成，均有助于再狹窄的進程。再狹窄的機理尚未完全弄清，而再狹窄過程的主要方面已經(jīng)可以區(qū)別開。在普通血管壁上，平滑肌細胞增殖的速率較低，約小于0.1% /天。血管壁中的平滑肌細胞表現(xiàn)為收縮表型，其特征是細胞質(zhì)總量的80%到90%被收縮器占據(jù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基質(zhì)和游離的核糖體很少并位于細胞核周圍區(qū)域。平滑肌細胞周圍的細胞外基質(zhì)中富含肝素樣糖基化氨基聚糖，據(jù)信起負責(zé)將平滑肌細胞保持在收縮型狀態(tài)(Campbell and Campbell，1985)。在成形術(shù)中當(dāng)冠狀氣囊導(dǎo)管受壓膨脹，血管內(nèi)壁的平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞就受到損傷，引起血栓和出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。細胞衍生生長因子，如血小板衍生生長因子，堿性成纖維細胞生長因子，表皮生長因子，凝血酶等，從血小板中釋放出來，侵入巨噬細胞和/或白細胞，或直接來自平滑肌細胞并在一般平滑肌細胞中引起增殖和遷移反應(yīng)。這些細胞經(jīng)歷變化，從收縮表型變成綜合表型，綜合表型的特征在于僅具有一些收縮纖維束，大而粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基質(zhì)和游離核糖體。增殖/遷移通常在損傷后一天到兩天開始，并在之后幾天達到高峰(Campbell and Campbell, 1987 ；Clowes and Schwartz, 1985)。子體細胞遷移至動脈平滑肌內(nèi)層，并持續(xù)增殖和分泌出大量細胞外基質(zhì)蛋白。增殖、遷移和細胞外基質(zhì)合成持續(xù)進行直至損壞的內(nèi)皮層被修復(fù)為止，此時內(nèi)膜中的增殖慢下來，時間通常在損傷后7到14天內(nèi)。新形成的組織稱為新內(nèi)膜。在接下來的3到6個月內(nèi)血管進一步變窄，主要原因是血管的反向或收縮式改變。伴隨著局部增殖和遷移，炎癥細胞附著于血管傷處。損傷后3到7天內(nèi)，炎癥細胞遷移至血管壁的深層。在動物模型中無論使用氣囊損傷或支架移植，炎癥細胞都可在血管傷處持續(xù)存在至少30天(Tanaka等，1993 ;Edelman等，1998)。因而出現(xiàn)炎癥細胞,促進了再狹窄的急性期和慢性期。很多藥物經(jīng)檢測證實在再狹窄中起抗增殖作用，并已在實驗動物模型上表現(xiàn)出一定活性。一些藥劑已在動物模型中顯示出可成功減少內(nèi)膜異常增殖的范圍，包括:肝素和肝素片段(Clowes, A.W.和 Karnovsky M., Nature 265:25-26,1977 ；Guyton,J.R.等，Circ.Res.，46:625-634,980 ；Clowes, A.ff.和 Clowes, M.M., Lab.1nvest.52.:611-616，1985 ；Clowes, A.ff.和 Clowes, M.M.，Circ.Res.58:839-845,1986 ；Majesky 等，Circ.Res.61:296-300,1987 ；Snow 等，Am.J.Pathol.137:313-330,1990 ；Okada, T.等，Neurosurgery 25:92-98,1989),秋水仙堿, (Currier, J.ff.等，Circ.80:11-66,1989),紫杉醇(Sollot, S.J.等，J.Clin.1nvest.%:1869-1876,1995)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Powell, J.S.等，Science, 245: 186-188,1989),血管肽素(Lundergan, C.F.等Am.T.Cardiol.17 (Suppl.B): 132Β-136Β, 1991),環(huán)抱菌素 A(Jonasson, L.等，Proc.Natl, Acad.Sc1.,85:2303,1988)，山羊抗兔的血小板衍生生長因子抗體(Ferns, G.A.A.，等，Science 253:1129-1132,1991),特比萘芬(Nemecek, G.Μ.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.248:1167-1174,1989),曲匹地爾(Liu, M.ff.^ Circ.81: 1089-1093,1990),曲尼司特(Fukuyama, J.等，Eur.T.Pharmacol.318:327-332,1996), y 干擾素(Hansson, G.K.和Holm, J.Circ.M:1266-1272,1991)，雷帕霉素(Marx, S.0.等，Circ.Res.76:412-417,1995)，類固醇(Colburn,M.D.等，J.Vase.Surg.15:510-518,1992)，也可參見 Berk，B.C等，J.Am.Coll.Cardiol.Γ7:111B_117B, 1991)，電離福射(Weinberger, J.等，Int.J.Rad.0ne.Biol.Phys.並:767-775,1996)，融合毒素(Farb,A.等，Circ Res.迎:542_550，1997)，反義寡核苷酸(Simons, Μ.等，Nature359:67-70,1992)和基因載體(Chang, M.ff.等，J.Clin.1nvest.96:2260-2268,1995)。許多藥物被證明在體外具有抗平滑肌細胞增殖作用，包括肝素和肝素軛合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙堿、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因而，具有多種平滑肌細胞抑制作用機理的藥劑可起治療作用，用于減少內(nèi)膜異常增殖。然而，與動物試驗相比，在人血管成形術(shù)患者中，通過全身給藥方式阻止再狹窄的努力尚未取得成功。不管是阿司匹林-潘生丁、噻氯吡啶、抗凝療法(急性的肝素、慢性的華法林、水蛭素或二價水蛭素)、血栓素受體拮抗作用，還是類固醇都不能有效阻止再狹窄,盡管血小板抑制劑能有效阻止血管成形術(shù)后的急性再閉合(Mak和Topol,1997 ；Lang等，1991 ；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受體，拮抗劑，Reopro 仍在研究中，但Reopro 還未顯示出在血管成形術(shù)和完成支架后得到減少血管再狹窄的決定性結(jié)果。其它藥劑已成功用于血管再狹窄，包括鈣離子通道拮抗劑、前列環(huán)素模擬物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，5-羥色胺受體拮抗劑和抗增殖劑。然而，這些藥劑必須全身給藥，但是，這樣不可能取得治療的有效量；抗增殖(或抗狹窄)濃度可能超過了這些已知藥劑的毒性濃度，因而足以產(chǎn)生平滑肌抑制作用的血藥濃度水平可能尚未達到(Mak and Topol, 1997 ;Lang等，1991 ;Popma 等，1991)。此外，臨床試驗對利用膳食魚油補充劑或膽固醇降低劑阻止再狹窄的有效性進行了檢測，結(jié)果表現(xiàn)出矛盾或相反的結(jié)果，因而還沒有藥劑可在臨床上用于阻止血管成形術(shù)的再狹窄(Mak 和 Topol, 1997 ;Franklin 和 Faxon, 1993 ;Serruys, P.W.等，1993)。近期的觀察表明抗脂/抗氧劑，丙丁酚，可用于阻止再狹窄，但該工作還有待證實(Tardif等，1997 ;Yokoi，等，1997)。丙丁酚在美國現(xiàn)在還沒有被批準(zhǔn)使用，而三十天的預(yù)處理期排除了其用于緊急血管成形術(shù)的可能。此外，在病人血管成形術(shù)后通過支架使用電離輻射能有效減少或阻止血管再狹窄(Teirstein等，1997)。而現(xiàn)在，治療再狹窄最有效的手段是重新進行血管成形術(shù)、動脈粥樣斑塊旋切或冠裝動脈旁路移植，因為現(xiàn)在還沒有治療用藥劑有FDA的能用于阻止血管成形術(shù)后再狹窄的許可。和全身給藥治療不同，支架已經(jīng)被證明可用于顯著減少再狹窄。典型地，支架是氣囊-展開的有槽金屬管(通常是不銹鋼，但不限于不銹鋼)，支架在血管成形術(shù)后的冠狀動脈腔內(nèi)展開時，通過堅硬的腳手架給動脈壁提供了結(jié)構(gòu)支撐。支撐有助于保持血管腔的開放。在兩個隨機的臨床試驗中，支架增大了經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)之后血管成形的成功性，方式是增加最小的腔內(nèi)徑，減少而不是消除再狹窄在6個月內(nèi)的發(fā)病率(Serruys等，1994 ；Fischman 等，1994)。此外，支架的 肝素涂層在支架移植后表現(xiàn)出還具有有益于減少亞急性血栓形成的作用(Serruys等，1996)。因而，狹窄的冠狀血管用支架持續(xù)地通過機械方式展開表明已經(jīng)有了一些防止再狹窄的措施，并且支架用肝素涂覆已經(jīng)證實在組織損傷處具有局部遞送藥物的可行性和臨床有效性。如上述，肝素涂覆的支架應(yīng)用證明了存在局部遞送藥物的可行性和臨床有效性；然而，具體將藥物或藥物組合物附著于局部遞送裝置的方式在這類治療的效力中起關(guān)鍵作用。例如，用于將藥物/藥物組合附著于局部遞送裝置的方法和材料不應(yīng)干擾藥物或藥物組合物的運用。此外，所用的方法和材料應(yīng)該是生物相容的，并在遞送過程和經(jīng)過相當(dāng)長的給定時間后將藥物/藥物組合物仍保持在局部裝置上。例如，在局部遞送裝置的遞送過程中，藥物/藥物組合的脫離可能導(dǎo)致裝置的失敗。相應(yīng)地，需要有藥物/藥物組合和與之相聯(lián)的局部遞送裝置來阻止和治療導(dǎo)致內(nèi)膜增厚的血管損傷，內(nèi)膜增厚的誘因是生物的，例如動脈粥樣硬化，或是機械的，例如通過經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)。此外，在遞送和定位過程中需要將藥物/藥物組合保持在局部遞送裝置上并確保藥物/藥物組合在給定的一段時間內(nèi)以治療劑量釋放出來。已提出將各種支架涂層和組合物用于阻止和治療導(dǎo)致內(nèi)膜增厚的損傷。涂層本身能減少支架給損傷腔壁帶來的刺激，能減少血栓形成或再狹窄的趨勢?？蛇x擇地，涂層可以將藥劑/治療劑或藥物遞送到腔內(nèi)，以減少平滑肌阻止增殖或再狹窄。遞送藥劑的機理是通過藥劑分散于大量高聚物或高聚物結(jié)構(gòu)上的微孔形成的分散體，或生物可降解涂層的侵蝕。有報道將生物可吸收的和生物穩(wěn)定的組合物用作支架的涂料。它們一般是聚合涂料，要么包封了藥劑/治療劑或藥物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，要么在表面聯(lián)合一種藥劑，如用肝素涂覆的支架。這些涂料以多種方式施用于支架，包括但不限于浸泡、噴霧或在涂覆過程旋轉(zhuǎn)。一種已報道作支架涂層使用的生物穩(wěn)定材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經(jīng)用作植入物很多年。這些均聚物在合理的溫度下不溶于任何溶劑，因此很難包在小的醫(yī)療裝置上并保持這些裝置的重要特征(如支架上的槽)。建議使用的帶涂層支架由聚偏乙烯均聚物制成并含有可釋放的藥劑/治療劑或藥物。然而，正如大多數(shù)的晶體聚氟均聚物，如果不根據(jù)聚合物的熔點升高至相應(yīng)溫度的話，它們很難在表面涂布成高質(zhì)量的膜。應(yīng)盡量開發(fā)可植入醫(yī)療裝置的涂層，這有利于減少血栓形成、再狹窄或其它不利反應(yīng)，其中可包括而不要求使用藥劑或治療劑或藥物達到所述效果，且即使這類帶涂層的裝置被調(diào)至相對低的最高溫度其仍具有可在這類裝置中使用的物理和機械特性。開發(fā)可植入醫(yī)療裝置聯(lián)用不同藥物、藥劑和/或化合物，治療疾病并最小化或基本消除對醫(yī)療裝置植入的活有機體反應(yīng)，也是有利的。在特定環(huán)境下，開發(fā)可植入裝置聯(lián)用不同藥物、藥劑和/或化合物，促進傷口愈合和醫(yī)療裝置的內(nèi)皮化，也是有利的。

開發(fā)用于遞送帶涂層的可植入醫(yī)療裝置的遞送裝置，且該裝置不會對涂層或醫(yī)療裝置本身有不良影響。此外，這類遞送裝置應(yīng)給醫(yī)師提供一種使醫(yī)療裝置簡單準(zhǔn)確地定位到達靶區(qū)方式，也是有利的。開發(fā)可植入醫(yī)療裝置的涂層使之可以精確控制藥物、藥劑和/或化合物從可植入醫(yī)療裝置中的溶出率，也是有利的。開發(fā)可以釋放一種或多種通過不同分子機理影響細胞增殖的藥劑的遞送裝置，也是有利的。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，局部遞送Panzem 和雷帕霉素的組合克服了單用藥物、藥劑和/或化合物產(chǎn)生的如上面所簡單描述的不利影響。根據(jù)其中一個方面，本發(fā)明涉及醫(yī)療裝置。本發(fā)明醫(yī)療裝置包括可植入結(jié)構(gòu)、基本涂層基體和頂部涂層。所述基本涂層基體包括摻入在第一聚合材料中的治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇(Panzem )的組合。所述基本涂層基體附著在可植入醫(yī)療裝置的表面上。頂部涂層包括第二聚合材料。頂部涂層附著在基本涂層基體上用于控制雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的溶出速度。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及一種治療再狹窄的方法。所述方法包括施用治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組合。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及一種治療再狹窄的方法。所述方法包括施用治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組合。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置。所述裝置包括可植入的結(jié)構(gòu)；和附著于可植入結(jié)構(gòu)中以治療血管損傷后再狹窄的治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組人
口 O可使用藥物、藥劑和/或化合物的不同組合來治療不同病癥。例如，雷帕霉素與曲古抑菌素A可用于治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄。因為雷帕霉素與曲古抑菌素A是通過不同的影響細胞增殖的分子機理起作用，所以當(dāng)在藥物溶出支架上組合時，這些藥劑可能加強彼此的抗再狹窄活性，方式是通過多種不同的機理，下調(diào)平滑肌和免疫細胞增殖(炎性細胞增殖)。通過曲古抑菌素A加強西羅莫司抗增殖活性可以轉(zhuǎn)化為在血管再形成和其它血管外科術(shù)過程中增強抗血管損傷后再狹窄的效力和減少獲得抗再狹窄療效所需的各種藥劑的量。曲古抑菌素A可通過局部血管施用可阻滯新內(nèi)膜的形成(例如，通過基于支架和導(dǎo)管的遞送)，因為完全有效地阻止了人冠狀動脈平滑肌細胞的增殖。聯(lián)用西羅莫司和曲古抑菌素A (和其它藥理學(xué)上的同類藥)表示一種新的聯(lián)用療法，較之單用雷帕霉素能更為有效地治療再狹窄/新內(nèi)膜增厚。不同劑量的聯(lián)合用藥使新內(nèi)膜生長抑制作用獲得額外的放大，大于雷帕霉素和曲古抑菌素A簡單疊加的療效。聯(lián)用雷帕霉素和曲古抑菌素A還可有效治療其它心血管類疾病，如致傷性動脈粥樣硬化斑。在另一個實施方案中，可將雷帕霉素與麥考酚酸聯(lián)合使用。因為雷帕霉素與麥考酚酸是通過在不同細胞周期影響細胞增殖的不同分子機理起作用，所以當(dāng)在藥物溶出支架或任何其它如本文所定義的醫(yī)療裝置上組合時，這些藥劑可能加強彼此的抗再狹窄活性，方式是通過多種不同的機理，下調(diào)平滑肌和免疫細胞增殖。在另一個實施方案中，可將雷帕霉素與克拉屈濱聯(lián)合使用。因為雷帕霉素與克拉屈濱是通過在不同細胞周期影響細胞增殖的不同分子機理起作用，所以當(dāng)在藥物溶出支架或任何其它如本文所定義的醫(yī)療裝置上組合時，這些藥劑可能加強彼此的抗再狹窄活性，方式是通過多種不同的機理，下調(diào)平滑肌和免疫細胞增殖?；旧希着撩顾嘏c克拉屈濱的組合代表可比單獨的藥劑或這兩種藥`劑作用的簡單加和更有效的治療組合。此外，不同劑量的組合可帶來超出單獨的雷帕霉素或克拉屈濱的抑制新內(nèi)膜生長的另外收獲。在另一個實施方案中，可將雷帕霉素與托泊替康或其它拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，包括伊立替康、喜樹堿、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑(camptosar)和DX_8951f聯(lián)合使用。因為雷帕霉素與托泊替康是通過在不同細胞周期影響細胞增殖的不同分子機理起作用，所以當(dāng)在藥物溶出支架或任何其它如本文所定義的醫(yī)療裝置上組合時，這些藥劑可能加強彼此的抗再狹窄活性，方式是通過多種不同的機理，下調(diào)平滑肌和免疫細胞增殖(炎性細胞增殖)?；旧希着撩顾嘏c托泊替康的組合代表可比單獨的藥劑或這兩種藥劑作用的簡單加和更有效的治療組合。此外，不同劑量的組合可帶來超出單獨的雷帕霉素或托泊替康的抑制新內(nèi)膜生長的另外收獲。在另一個實施方案中，可將雷帕霉素與依托泊苷或其它細胞抑制性葡糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷聯(lián)合使用。因為雷帕霉素與依托泊苷是通過在不同細胞周期影響細胞增殖的不同分子機理起作用，所以當(dāng)在藥物溶出支架或任何其它如本文所定義的醫(yī)療裝置上組合時，這些藥劑可能加強彼此的抗再狹窄活性，方式是通過多種不同的機理，下調(diào)平滑肌和免疫細胞增殖(炎性細胞增殖)?；旧?，雷帕霉素與依托泊苷的組合代表可比單獨的藥劑或這兩種藥劑作用的簡單加和更有效的治療組合。此外，不同劑量的組合可帶來超出單獨的雷帕霉素或依托泊苷的抑制新內(nèi)膜生長的另外收獲。
在另一個實施方案中，可將2-甲氧基雌二醇或Panzem 單獨使用或者與雷帕霉素聯(lián)合使用以預(yù)防血管損傷后的再狹窄。因為雷帕霉素或西羅莫司與Panzem 是通過在不同分子機理起作用，所以當(dāng)在藥物溶出支架或任何其它如本文所定義的醫(yī)療裝置上組合時，這些藥劑可能加強彼此的抗再狹窄活性，方式是通過多種不同的機理，下調(diào)平滑肌和免疫細胞增殖?；旧希着撩顾嘏cPanzem 或其它雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合代表可比單獨的藥劑或這兩種藥劑作用的簡單加和更有效的治療組合。此外，不同劑量的組合可帶來超出單獨的雷帕霉素或Panzem 的抑制新內(nèi)膜生長的另外收獲。本發(fā)明中的醫(yī)療裝置、藥物涂層、遞送裝置和保持藥物涂層或載體的方法，利用了各物質(zhì)的聯(lián)合來治療疾病，利用了為治療疾病植入的醫(yī)療裝置所引起的活有機體反應(yīng)，以及其它條件。與全身遞送給藥相比，藥物、藥劑或化合物經(jīng)局部遞送總的來說顯著減小了藥物、藥劑或化合物潛在的毒性且提高了療效。藥物、藥劑或化合物可以附著于任意數(shù)目的醫(yī)療裝置上以治療不同的疾病。藥物、藥劑或化合物也可在分離條件下，附帶最小化或基本消除生物有機體對植入醫(yī)療裝備的反應(yīng)。例如，將支架植入開放的冠狀動脈或其它體腔，如膽管。支架的植入導(dǎo)致平滑肌細胞增殖和產(chǎn)生炎癥。相應(yīng)地，支架可用藥物、藥劑和化合物涂覆，以對抗這些反應(yīng)。吻合裝置，常用于某類外科手術(shù)，也可導(dǎo)致平滑肌細胞增殖和產(chǎn)生炎癥。支架移植物和利用支架移植物的系統(tǒng)，如頸內(nèi)動脈旁路系統(tǒng)，可使用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，阻止植入這些裝置所產(chǎn)生的副作用并促進愈合和并入。因此，這些裝置也可用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，以對抗這些反應(yīng)。此外，如頸內(nèi)動脈旁路系統(tǒng)這樣的裝置也可用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，促進傷口愈合以及內(nèi)皮化，從而減少產(chǎn)生內(nèi)漏或其它類似現(xiàn)象的危險。藥物、藥劑或化合物可根據(jù)醫(yī)療裝置的類型、植入醫(yī)療裝置和/或所要治療的疾病引起的反應(yīng)而變化。用于將藥物、藥劑和/或化合物固定于醫(yī)療裝置的涂層或載體的類型也可根據(jù)許多因素變化，包括醫(yī)療裝置的類型、藥物、藥劑或化合物的類型及其釋放速率。為了起效，藥物、藥劑或化合物應(yīng)在遞送和移植過程中保持在醫(yī)療裝置上。相應(yīng)地，各種能牢固連接藥物、藥劑或化合物的涂覆技術(shù)都可以使用。此外，也可用各種不同的材料進行表面修飾，以阻止藥物、藥劑或化合物過早脫落?？蛇x擇的，帶有涂層的可植入醫(yī)療裝置的遞送裝置可進行修飾，以減少損傷涂層或裝置本身的潛在危險。例如，可對支架進行各種修飾，以減少自擴支架展開時產(chǎn)生的摩擦力。特別地，遞送裝置可用各種材料進行涂覆或形成各種并入特征，以減少涂層支架特定區(qū)域上產(chǎn)生的力。本發(fā)明的自擴支架遞送系統(tǒng)包括以熱解碳層或相似物質(zhì)層涂覆的鞘。熱解碳層可附著于鞘的內(nèi)腔，位于支架上或沿著整個鞘的縱向。熱解碳相當(dāng)堅固，可阻止自擴支架被包埋入更軟的聚合鞘。此外，聚合碳是一種潤滑材料。這兩個特性減少了支架展開時造成損傷變化，減少了支架展開所需的力，因而使醫(yī)生更容易完成，也使支架的展開更為準(zhǔn)確。熱解碳可直接附著于鞘的內(nèi)腔或附著于鞘的內(nèi)腔上已附著的物質(zhì)。在制備方法中可使用各種已知技術(shù)。熱解碳是生物相容的，現(xiàn)用于許多可植入醫(yī)療裝置。熱解碳層足夠厚，所以具備上述特性，同時又足夠薄，以維持遞送系統(tǒng)的總體輪廓和柔韌性。熱碳層的潤滑特 性對用藥物涂覆的支架尤其有利。藥物涂層和含有藥物、藥劑或化合物的聚合物優(yōu)選應(yīng)保持在支架上以獲得最好的結(jié)果。鞘上的潤滑涂層基本減少了藥物或聚合物在遞送過程中被擦掉的危險。本發(fā)明的自擴支架遞送系統(tǒng)也可包括一個改進的軸。改進的軸在支架元件的縫隙間有多個從鞘上突出的元件。這些元件在展開過程中通過減少作用于支架的力，阻止或基本減少了支架的壓縮。如果缺少這些元件，支架在遞送系統(tǒng)內(nèi)鞘中會移動并壓縮至受阻停止。支架的壓縮導(dǎo)致展開的力增大。相應(yīng)地，包括多個元件的軸消除或基本減少了支架的縱向移動，從而消除或基本減少了壓縮。此外，突出于鞘的元件將作用于支架的總力分散于多個元件上，因此支架和涂層在局部上的壓力得以減少。本發(fā)明可植入醫(yī)療裝置表面涂覆用的組合物使用的是兩種化學(xué)上不同的聚合物，以獲得提供藥物釋放的化學(xué)和物理屏障的涂層。該組合是持久的、潤滑的，可控制任何涂層中含有的藥物、藥劑和/或化合物的溶出速度。


本發(fā)明前述的和其它的特性和優(yōu)點，從下述本發(fā)明優(yōu)選實施方案的更具體的描述中可以清楚地看出來， 這將通過附圖加以舉例說明。圖1是支架張開前沿縱向的視圖(不含末端)，顯示出支架的外表面和特征的連接模式。圖2是圖1支架沿縱向的透視圖，根據(jù)本發(fā)明支架上有儲存器。圖3表示隨著時間變化的藥物從其上面沒有放置頂部涂層的本發(fā)明涂層中釋放的分數(shù)。圖4表示隨著時間變化的藥物從包括置于其上的頂部涂層的本發(fā)明涂層中釋放的分數(shù)。圖5表示隨著時間變化的藥物從其上面沒有放置頂部涂層的本發(fā)明涂層中釋放的分數(shù)。圖6表示支架在體內(nèi)從聚(VDF/HFP)中釋放雷帕霉素的藥物動力學(xué)。圖7是根據(jù)本發(fā)明第一個示例性實施方案的圖1支架帶環(huán)的橫截面圖，支架上有藥物涂層。圖8是根據(jù)本發(fā)明第二個示例性實施方案的圖1支架帶環(huán)的橫截面圖，支架上有藥物涂層。圖9是根據(jù)本發(fā)明第三個示例性實施方案的圖1支架帶環(huán)的橫截面圖，支架上有藥物涂層。圖10-13舉例說明本發(fā)明吻合裝置的示例性整體實施方案，該吻合裝置具有加固的邊緣和相連的肘釘元件。圖14是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的用于將解剖結(jié)構(gòu)連接到一起的器械的側(cè)視圖。圖15是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的圖14器械尖部穿過解剖結(jié)構(gòu)邊緣的橫截面圖。圖16是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的圖14器械通過吻合裝置推出的截面圖。圖17是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的圖14器械的肘釘被置于鄰近解剖結(jié)構(gòu)中的橫截面圖。圖18是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的圖14器械的肘釘被限制于吻合裝置的兩側(cè)的橫截面圖。圖19是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的肘釘被卷縮以連接解剖結(jié)構(gòu)之后的橫截面圖。圖20是其上附著有潤滑涂層的本發(fā)明氣囊的橫截面圖。圖21是根據(jù)本發(fā)明的其上附著有潤滑涂層的圖1中支架帶環(huán)的橫截面圖。圖22是根據(jù)本發(fā)明的具有潤滑涂層的遞送裝置中自擴支架的部分橫截面圖。圖23是根據(jù)本發(fā)明的圖1支架帶環(huán)的橫截面圖，支架上有修飾的聚合物涂層。圖24是本發(fā)明中示例性支架移植物一側(cè)正視圖。圖25是本發(fā)明中支架移植物另一種可選的實施方案的不完全橫截面圖。圖26是本發(fā)明中支架移植物另一種可選的實施方案的不完全橫截面圖。圖27是本發(fā)明中完全展開的主動脈修復(fù)系統(tǒng)的正視圖。圖28是用于初步修復(fù)裝置的本發(fā)明支架的透視圖，清楚表示了展開的狀態(tài)。圖29是本發(fā)明初步修復(fù)裝置的透視圖，具有填充材料覆蓋的支架。圖30以圖解表示本發(fā)明沒有涂層的外科手術(shù)肘釘。圖31以圖解表示本發(fā)明沒有涂層的外科手術(shù)肘釘，其具有多個通孔。圖32以圖解表示本發(fā)明的外科手術(shù)肘釘，其在外層上有涂層。圖33以圖解表示本發(fā)明中具有涂層的縫合材料的截面。圖34以圖解表示本發(fā)明中具有滲入表面的涂層的縫合材料的截面。圖35是根據(jù)本發(fā)明制造的支架遞送器械的簡化正視圖。圖36是與圖35類似的圖，但被放大，顯示器械遠端有被切去的截面從而能看出里面裝入的支架。圖37是根據(jù)本發(fā)明制造的內(nèi)軸遠端的簡化正視圖。圖38是圖37沿線38_38取的橫截面圖。圖39-43是本發(fā)明器械的部分截面圖，依次表示自擴支架在血管內(nèi)的展開過程。圖44是按本發(fā)明制造的用于支架遞送器械的軸的簡化正視圖。圖45是本發(fā)明支架遞送器械的軸和鞘的部分橫截面圖。圖46是本發(fā) 明支架遞送器械的軸和經(jīng)修飾的鞘的部分橫截面圖。圖47是本發(fā)明支架遞送器械的軸和經(jīng)修飾的鞘的部分橫截面圖。圖48是本發(fā)明支架遞送器械的經(jīng)修飾軸的部分橫截面圖。圖49表示本發(fā)明在體內(nèi)試驗中隨著時間從不同聚合涂層釋放出的雷帕霉素的分數(shù)或百分比。圖50表示本發(fā)明在體外試驗中隨著時間從不同聚合涂層釋放出的雷帕霉素的分數(shù)或百分比。圖51以圖解表示在體外細胞培養(yǎng)試驗中利用曲古抑菌素A抑制冠狀動脈平滑肌細胞增殖。圖52以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，雷帕霉素與不同濃度的麥考酚酸的抗增殖活性。
圖53以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在豬藥動學(xué)試驗中，雷帕霉素從雷帕霉素、麥考酚酸與聚合物的組合中的體內(nèi)釋放動力學(xué)。圖54以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在豬藥動學(xué)試驗中，麥考酚酸從雷帕霉素、麥考酚酸與聚合物的組合中的體內(nèi)釋放動力學(xué)。圖55以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，雷帕霉素從雷帕霉素與麥考酚酸的組合中的體外釋放動力學(xué)。圖56以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在豬藥動學(xué)試驗中，雷帕霉素與麥考酚酸的體內(nèi)釋放動力學(xué)。圖57以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，雷帕霉素與不同濃度的克拉屈濱的抗增殖活性。圖58以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，克拉屈濱的抗增殖活性。圖59以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在室溫克拉屈濱從未滅菌的克拉屈濱涂層中的體外釋放動力學(xué)，其中該克拉屈濱涂層是在加到25%乙醇/水釋放介質(zhì)內(nèi)的PVDF/HFP基本涂層中。圖60以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在室溫克拉屈濱從滅菌的克拉屈濱涂層中的體外釋放動力學(xué)，其中該 克拉屈濱涂層是在加到25%乙醇/水釋放介質(zhì)內(nèi)的PVDF/HFP基本涂層中。圖61以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在豬藥動學(xué)試驗中，克拉屈濱從聚合涂層中的體內(nèi)釋放動力學(xué)。圖62以圖解表不依據(jù)本發(fā)明，在豬藥動學(xué)試驗中，雷帕霉素從雷帕霉素、克拉屈濱與聚合物的組合中的體內(nèi)釋放動力學(xué)。圖63以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在豬藥動學(xué)試驗中，克拉屈濱從雷帕霉素、克拉屈濱與聚合物的組合中的體內(nèi)釋放動力學(xué)。圖64以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，雷帕霉素與不同濃度的托泊替康的抗增殖活性。圖65以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，雷帕霉素與不同濃度的依托泊苷的抗增殖活性。圖66以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，Panzem 的抗增殖活性。圖67以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，雷帕霉素的抗增殖活性。圖68以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，在用2%胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細胞中，雷帕霉素與不同濃度的Panzem 的抗增殖活性。圖69以圖解表示依據(jù)本發(fā)叫，panzem 的MTS測定。圖70以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，雷帕霉素從多層雷帕霉素、Panzem 與聚合物涂層中的體外釋放動力學(xué)。圖71以圖解表示依據(jù)本發(fā)明，panzem 從多層雷帕霉素、panzem 與聚合物涂層中的體外釋放動力學(xué)。
優(yōu)選實施方案的詳細描述本發(fā)明的藥物/藥物組合物以及遞送裝置可用于有效阻止和治療血管疾病，特別是損傷所致的血管疾病。各種不同的用于治療血管疾病的醫(yī)用治療裝置最終導(dǎo)致更多并發(fā)癥。例如，氣囊血管成形術(shù)所利用的提高通過動脈的血流的方法，是冠狀血管狹窄的主要治療方法。然而，如上所示，典型的該方法會導(dǎo)致對血管壁一定程度的損傷，因而之后可能使問題惡化。盡管其它方法和疾病會導(dǎo)致類似損傷，但本發(fā)明的示例性實施方案仍將描述治療再狹窄這方面的內(nèi)容以及在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥，和其它類似動脈的/靜脈的方法，其中包括動脈、靜脈和其它液體運送導(dǎo)管的連接。此外，將描述有效遞送的醫(yī)療裝置的各種不同方法和裝置。當(dāng)本發(fā)明的示例性實施方案描述治療再狹窄這方面的內(nèi)容和在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥，值得注意的是可利用任意的醫(yī)療裝置局部遞送藥物/藥物組合物處理多種不同的條件下的情況，或增強裝置的功能或延長使用期。例如，眼內(nèi)透鏡，在白內(nèi)障手術(shù)后置于眼內(nèi)用于恢復(fù)視力，經(jīng)常因形成第二次白內(nèi)障而受損。后者通常是細胞在鏡片表面過度生長的結(jié)果，可通過聯(lián)用藥物或藥物和裝置使之最小化。其它醫(yī)療裝置，例如腦積水分流器、滲析移植物、結(jié)腸造口術(shù)包連接裝置、耳引流管、乃至起搏器和可植入除顫器，通常因組織生長或蛋白質(zhì)顆粒材料在裝置里面、上面或周圍累積而失敗，它們也能從藥物-裝置聯(lián)用方法中獲益。用于改善結(jié)構(gòu)和組織或器官功能的裝置也可在與合適的藥劑或藥聯(lián)用時受益。例如，改良的矯形裝置的骨結(jié)合增強了植入裝置的穩(wěn)定性，可通過使之與藥劑如骨成形蛋白聯(lián)用獲得。類似地，其他手術(shù)裝置，縫合線、肘釘、吻合裝置、脊椎碟、骨針、縫合錨、止血屏障、夾、螺釘、平板、小夾、血管移植物、組織粘合劑和密封劑、組織腳手架、各種類型的包扎材料、骨代替品、腔內(nèi)裝置和血管支持物也能使患者通過使用藥物-裝置聯(lián)用方法受益。血管外包裹物單獨或聯(lián)用其它醫(yī)療裝置尤其有利。血管外包裹物可以給治療處補充額外的藥物?；旧?，任何類型的醫(yī)療裝置都可以與藥物或藥物組合以某種方式涂覆，增強治療作用使之超過單用的裝置或藥劑。
除各種醫(yī)療裝置外，這些裝置上的涂層用于遞送的治療劑和藥劑包括:抗增殖劑/抗有絲分裂劑，其中包括天然產(chǎn)物如長春花生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞賓)、紫杉醇、表二氫奎寧(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放線菌素(放線菌素D)柔紅霉素、阿紅霉素、伊達比星)、蒽環(huán)霉素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和米托霉素、酶(L-天冬酰胺酶系統(tǒng)性代謝L-天冬酰胺并奪取不能自己合成天冬酰胺的細胞)；抗血小板齊IJ如G(GPIIb/IIIa)抑制劑和玻璃結(jié)合蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶、甲基三聚氫胺(六甲密胺和噻替哌)、烷基磺酸鹽二甲磺酸丁酯、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈佐星)、trazenes-達卡巴嗪(DTIC);抗增殖劑/抗有絲分裂抗代謝藥如葉酸類似物(氨甲蝶啉)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、巰鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷酸{克拉利平});鉬調(diào)整復(fù)合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；促黑激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽或其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原活化劑、鏈激酶、尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯卩比唳、氯卩比格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin);抗感染劑；例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(考的松、考地松、氟氫可的松、強的松、強的松龍、6α-甲基強的松龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、不含類固醇的藥劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，即撲熱息痛；吲哚酸和茚酸(吲哚美辛、舒林酸、依托度酸)、雜芳基乙酸(托美丁、二氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲滅酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(批羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、金硫丁二鈉)；免疫抑制劑:(環(huán)孢霉素，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯)；血管生成劑；血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，成纖維細胞生長因子(FGF);血管緊張素受體阻斷劑；硝酸氧化物供體；反義寡核苷酸及其組合；細胞周期抑制劑，mTOR抑制劑，和生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；類視色素；細胞周期蛋白抑制劑/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(他汀類藥物)；和蛋白酶抑制劑。如前所示，與氣囊血管成形術(shù)相連同在一起的冠狀支架的植入在治療急性血管閉合時非常有效，可減少血管再狹窄的危險。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等，1996)表明架起冠狀支架有效地阻止血管狹窄，還表明植入后大部分后期腔體損失都是因為斑的生長，研究還涉及新內(nèi)膜異常增殖。后期腔體損失幾乎兩倍高于常規(guī)氣囊血管成形術(shù)后所觀察到的。因而，因為由于支架至少阻止了部分再狹窄進程，聯(lián)用藥物、藥劑或化合物阻止了血管平滑肌增殖、減少了炎癥和減少了凝固或阻止平滑肌細胞通過多種機理增殖，減少炎癥和聯(lián)用支架減少凝固能給血管成形術(shù)后的再狹窄提供有效的治療。藥物、藥劑或化合物全身給藥并聯(lián)用局部遞送的相同或不同藥物/藥物組合物也是一種有益的選擇治療。通過支架局部遞送藥物/藥物組合物具有以下優(yōu)點；換句話說，通過支架的腳手架作用阻止血管回縮和重構(gòu)，阻止新內(nèi)膜異常增殖多種成分或再狹窄以及減少炎癥和血栓形成。向安裝了支架的冠狀動脈局部給予藥物、藥劑或化合物對治療更為有利。例如，利用局部遞送給藥可使得藥物、藥劑或化合物在組織內(nèi)達到高濃度，優(yōu)于全身給藥。此外，較之全身給藥，利用局部遞送可以減少全身毒性并維持較高的組織內(nèi)濃度。利用支架遞送而不是全身給藥的單一給藥過程可更好地滿足順應(yīng)患者。聯(lián)用藥物、藥劑和/或化合物療法的好處是更能減少每種治療用藥物、藥劑或化合物的劑量，因此限制了他們的毒性，同時仍可減少再狹窄、炎癥和血栓形成。因而基于局部支架的療法是改善抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓藥物、藥劑或化合物的治療率(效力/毒性)的方式。
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經(jīng)皮血管成形術(shù)后可使用多種不同的支架。盡管根據(jù)本發(fā)明任意的支架都可以使用，為了方便，在本發(fā)明的示例性實施方案中將描述有限的幾種支架。依照本發(fā)明熟練的本領(lǐng)域人員會重新認識到任意的支架都可以使用。此外，如上所示，其他醫(yī)療裝置也可以使用。通常支架的使用形式是留在管腔內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)形式，可以減輕阻塞。一般，支架以未展開的形式插入，然后自動展開，或在原處由第二種裝置協(xié)助展開。典型的展開方法是通過使用導(dǎo)管支撐的血管成形術(shù)氣囊，在狹窄的血管內(nèi)膨脹或身體通道內(nèi)膨脹，以剪開或斷開與血管壁成分有關(guān)的梗阻并獲得增大的腔體。圖1舉例說明本發(fā)明示例性實施方案中所使用的示范支架100?？烧归_的圓柱形支架100包括可放置于血管、管或腔中的有孔結(jié)構(gòu)，以使支撐血管、導(dǎo)管或腔體保持開放，尤其是在血管成形術(shù)后保護血管片段不會再狹窄。支架100可呈圓周樣展開并維持展開的形狀，呈嚴格的圓形和放射狀。支架100是軸向可彎曲的，當(dāng)在一個區(qū)域彎曲時，支架100避免了向外突出任何組成部分。
支架100 —般包括起始端和第二端及其中間部分。支架100有一個縱向軸，包括多個縱向排列的帶環(huán)102，其中每一個帶環(huán)102是沿著平行于縱軸的線段大致連續(xù)的波。在重要的管結(jié)構(gòu)內(nèi)多個圓周狀排列的鏈104維持了帶環(huán)102?；旧希總€縱向排列的帶環(huán)102與多個周期位點相連，方式是通過一個短的圓周狀排列的鍵104連接到相鄰的帶環(huán)102。在中間部分每個帶環(huán)102的波具有幾乎相同的基本空間頻率，且?guī)Лh(huán)102很突出，它的波一般處于一條直線上，彼此同相。正如附圖所舉例說明，每一個縱向排列的帶環(huán)102在連接到相鄰的帶環(huán)102前波動接近兩個周期。支架100可利用任意方法制成。例如，支架100可用中空或成形的不銹鋼管制成，加工通過激光切削、放電研磨、化學(xué)腐蝕或其它方式。支架100插入體內(nèi)并以未展開形狀植入預(yù)期位置。在一個示例性實施方案中，在血管中展開過程受到氣囊導(dǎo)管的影響，支架100最終的直徑是所用氣囊導(dǎo)管直徑的函數(shù)。本發(fā)明的支架100最好選用外形記憶金屬制造，包括，例如鎳鈦合金或不銹鋼。不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)可按預(yù)先設(shè)定的樣子塑造成形，例如扭成辮狀。實施方案中支架100成形后，進行壓縮使之所占空間盡可能小從而可以插入血管或通過插入方式插入其它組織中，其中插入方式包括合適的導(dǎo)管，或可彎曲的管。在從導(dǎo)管中出來時，支架100展開成預(yù)期的形狀，其中展開過程是自動的或由壓力、溫度變化或電子刺激觸發(fā)。圖2舉例說明本發(fā)明的示例性實施方案，其中采用的是圖1所舉例說明的支架100。正如所舉的例子，支架100可改良為包括一個或多個儲存器106。每個儲存器106可按需要打開或關(guān)閉。這些儲存器106可通過特殊設(shè)計保存要遞送的藥物/藥物組合物。不管支架100的設(shè)計如何，優(yōu)選藥物/藥物組合物在應(yīng)用時有足夠的特異性，在損傷區(qū)域達到足夠的濃度以得到有效劑量。基于這種考慮，帶環(huán)102中儲存器的尺寸優(yōu)選滿足將預(yù)期量的藥物/藥物組合應(yīng)用到預(yù)期位 置的尺寸。在可選的實施方案中，支架100的內(nèi)表面和外表面用治療劑量的藥物/藥物組合物涂層。下面詳細描述治療再狹窄的藥物和示例性涂覆技術(shù)。但需要注意到涂覆技術(shù)可根據(jù)藥物/藥物組合物而變化。同樣，涂覆技術(shù)可根據(jù)含支架或其它腔內(nèi)醫(yī)療裝置的材料而變化。雷帕霉素是產(chǎn)自鏈霉素吸水鏈霉菌的大環(huán)三烯類抗生素，公開于美國專利N0.3，929，992?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在其它東西中雷帕霉素可在體內(nèi)抑制血管平滑肌細胞的增殖。相應(yīng)地，雷帕霉素可用于治療哺乳動物的內(nèi)膜平滑肌細胞異常增殖、再狹窄和血管阻塞，尤其是在生物性或機械性間接血管損傷之后，或在使哺乳動物易受血管損傷之時。雷帕霉素抑制血管損傷的功能與血管壁的再內(nèi)皮化互不干擾。雷帕霉素通過拮抗血管成形術(shù)損傷期間釋放的有絲分裂信號所致的平滑肌增殖而減少血管異常增殖。在細胞周期的后期Gl期，對生長因子和細胞因子介導(dǎo)的平滑肌增殖的抑制作用被認為是雷帕霉素的主要作用機制。然而，現(xiàn)已知道全身給藥時雷帕霉素也可阻止T-細胞增殖和異化。這正是其免疫抑制活性及能阻止移植物排斥的基礎(chǔ)。這里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和與FKBP12相連的軛合物，以及其它親免素和占據(jù)與雷帕霉素相同藥理學(xué)特性，包括對TOR的抑制作用。盡管雷帕霉素的抗增殖作用可通過全身給藥方式實現(xiàn)，但通過局部給藥可以獲得更好的結(jié)果?；旧?，雷帕霉素在組織中起效時近似于化合物，離遞送裝置越遠，療效就越小。為了充分起效，應(yīng)將雷帕霉素直接接觸腔壁。相應(yīng)地，在優(yōu)選的實施方案中，雷帕霉素包合入支架或其部件的表面?；旧?，雷帕霉素優(yōu)選包合在支架100內(nèi)，如圖1所示，其中支架100直接接觸腔壁。雷帕霉素可以任意方式包合或附著于支架。在示例性的實施方案中，雷帕霉素支架包合于聚合物基體里，噴在支架的外層。過一段時間雷帕霉素從基體中析出進入周圍的組織。雷帕霉素優(yōu)選在支架上保留至少3天到近6個月時間，更優(yōu)選保留7天到30天?？墒褂萌我獠灰孜g的聚合物與雷帕霉素聯(lián)合。在一個示例性實施方案中，雷帕霉素或其他治療劑可包合于成膜聚氟共聚物，其中含有一定量選自聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯第一部分，和一定量除第一部分之外的與第一部分形成共聚物的第二部分，從而制備出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的粘性和彈性，其中第一部分和第二部分的相對量可以滿足制備出其性能可有效用于處理可植入醫(yī)療裝置的涂層和膜。本發(fā)明提供了包括聚氟共聚物和可植入醫(yī)療裝置的聚合涂層，例如，用聚合涂層膜涂覆的支架，當(dāng)這類支架用于例如血管成形術(shù)進程，其用量能有效減少血栓形成和/或再狹窄。正如這里所用到的，聚氟共聚物表示這樣一些共聚物，其中含有一定量選自聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯的第一部分，和一定量除第一部分之外的與第一部分形成共聚物的第二部分，從而制備出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的粘性和彈性，其中第一部分和第二部分的相對量可以滿足制備得到其性能可有效涂覆于可植入醫(yī)療裝置上的涂層和膜。涂層可包含藥劑或治療劑，以減少再狹窄、炎癥和/或血栓形成，以及涂覆有此類涂層的支架，以持續(xù)釋放藥劑。本發(fā)明用一定的聚氟共聚物制得的膜具有按常規(guī)技術(shù)涂覆醫(yī)療裝置所需的物理和機械特性，即便使涂層或膜暴露于最高溫度下，相對于其他涂層而言該溫度仍然較低。這在使用涂層/膜遞送熱敏藥劑或治療劑或藥物時，或用于給熱敏裝置如導(dǎo)管進行涂覆時尤其重要。當(dāng)高溫不成為問題時，例如，當(dāng)涂層中加入熱穩(wěn)定劑如伊曲康唑，可得到高熔點治療用聚氟共聚物，如果要求較高的延展性和粘著性，就要加入彈性體。如果已設(shè)計好或有需要，聚氟彈性體可按標(biāo)準(zhǔn)方法進行交聯(lián)，該方法公開于例如ModernFluoropolymers, (J.Shires ed.), John Wiley & Sons, New York,1997, pp.77-88。本發(fā)明包括聚氟共聚物以獲得改善的生物相容的涂層或載體用于醫(yī)療裝置。這些涂層提供惰性的生物相容的表面，在使用時需要直接與哺乳動物，例如人類的身體組織相接觸，并足以減少、再狹窄或血栓形成或其它未料到的反應(yīng)。許多已報道的由聚氟均聚物制成的涂層是不溶的和/或要求高熱加溫，例如在遠高于125°C下，以制得具有能用于可植入裝置例如支架的適當(dāng)物理和機械性質(zhì)的膜，或者其硬度和彈性不特別高，本發(fā)明用聚氟共聚物制得的膜提供了合適的粘性、硬度和彈性，并且在醫(yī)療裝置表面有抗裂作用。在一些示例性實施方案中，即使當(dāng)裝置被置于較低的最大溫度時，這也是個事實問題。本發(fā)明使用的聚氟共聚物優(yōu)選成膜聚合物，具有較高的分子量所以表現(xiàn)出蠟狀或粘性。由此形成的聚合物和膜應(yīng)優(yōu)選附著于支架且沉積在支架上之后不易變形，因而能夠在血液動力壓作用下移位。聚合物分子量應(yīng)優(yōu)選高分子量，以提供足夠的硬度，這樣含有聚合物的膜不會在處理或展開支架時被擦掉。在一些示例性實施方案中涂層在支架或其它醫(yī)療裝置展開時不會裂開。 如以上所述，本發(fā)明的涂層含有聚氟共聚物。與第一部分聚合，制備出聚氟共聚物的第二部分選自能提供可被接受植入哺乳動物體內(nèi)的聚合、生物相容的單體，并在所要保護的醫(yī)療裝置上使用時膜保持足夠的彈性。這類單體包括但不限于六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、偏二氟乙烯(CTEE)、1-氫五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、氯三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。本發(fā)明所用的典型的聚氟共聚物包括偏二氟乙烯和六氟丙稀的共聚物，其重量百分比例的范圍為約50%至約92%重量百分比的乙烯基氟化物以及約50%至8%重量百分比的HFP。優(yōu)選地，本發(fā)明所用的聚氟共聚物包括約50%至約85%重量百分比的亞乙烯基氟化物與約50%至15%重量百分比的HFP形成的共聚物。更優(yōu)選地，聚氟共聚物包括約55%至約65%重量百分比的亞乙烯基氟化物與約45%至35%重量百分比的HFP。這類聚氟共聚物不同程度上可溶，溶劑如二甲乙胺(DMAc)，四氫呋喃、二甲基甲酰胺，二甲亞砜和N-甲基吡咯酮。其中一些溶于甲乙酮(MEK)，丙酮、甲醇和其它一般用于醫(yī)療裝置涂層的常規(guī)溶劑。常規(guī)聚氟均聚物是晶體，如果不暴露于相當(dāng)于聚合物的熔化溫度(Tm)相對高的溫度下，其難以在金屬表面上形成高質(zhì)量的膜。提高溫度則可以制備由PVDF共聚物涂料制成的膜，且膜對裝置表現(xiàn)出足夠的粘著性，并優(yōu)選地在涂層醫(yī)療裝置展開/收縮時保持足夠的屈曲性以防裂開。一些本發(fā)明的膜和涂層具備了這類物理和機械特性，或幾乎相同的特性，甚至其所暴露的最高 溫度低于預(yù)定值時也是如此。當(dāng)涂層/膜包括的藥劑或治療劑或藥物對熱敏感時，例如，在化學(xué)或物理降解或其它熱介導(dǎo)的副作用下，或當(dāng)醫(yī)療裝置經(jīng)熱敏基質(zhì)涂覆時例如在熱介導(dǎo)的組分或結(jié)構(gòu)降解的情況下，這一點尤其重要。依賴于本發(fā)明的涂層或膜所應(yīng)用的具體裝置，以及裝置要求的特定用途或結(jié)果，制備這類裝置的聚氟共聚物可以是晶體、半晶體或無定形的。其中當(dāng)裝置對暴露于提高了的溫度這方面沒有限制或限定，可使用聚氟共聚物晶體。當(dāng)其暴露的溫度超過其玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)時，受壓或承重的聚氟共聚物晶體不易流動。較之對應(yīng)的全無定形聚氟共聚物，聚氟共聚物晶體使涂層或膜更為牢固。此外，共聚物晶體更具潤滑性，更易于通過卷曲和轉(zhuǎn)移方法處理封固自擴支架，例如鎳鈦合金支架。當(dāng)暴露于提高了的溫度成為問題時，例如將熱敏的藥物或治療劑加入到涂層或膜中，或當(dāng)裝置設(shè)計、裝置結(jié)構(gòu)和/或裝置用途使之不能阻止其暴露于這種提高了的溫度時，半晶體的和無定形的聚氟共聚物是有利的。半晶體的聚氟共聚物彈性體含有相對多的例如約30 %至約45 %重量百分比的第二部分，第二部分例如HFP與第一部分例如VDF共聚，所得共聚物相對于無定形的聚氟共聚物彈性體優(yōu)點是具有較低的摩擦系數(shù)和可自動閉合。當(dāng)制備、包裝和遞送有這種聚氟共聚物涂層的醫(yī)療裝置時，這類特點具有重要的價值。此外，這種聚氟共聚物彈性體含有相對含量較高的第二部分，有助于控制聚合物中某些藥劑的溶解性，如雷帕霉素的溶解性，因而可控制藥劑穿透基體的滲透性。本發(fā)明使用的聚氟共聚物可通過多種已知的聚合方法制備。例如，高壓、自由基、半連續(xù)乳化共聚技術(shù)，如Ajiroldi等公開的Fluoroelastomers-dependence ofrelaxation phenomena on connpositions, POLYMER 30, 2180,1989 中的方法，這些方法可用于制備無定形的聚氟共聚物，其中一些可以是彈性體。此外，此處公開的自由基分批乳化共聚技術(shù)可用于制備共聚物，該共聚物是半晶體，甚至其中也包括相對多的第二部分。如上所述，支架可包括多種材料和多種幾何形狀。支架可由包括生物學(xué)穩(wěn)定的和生物可吸收材料的生物相容性材料構(gòu)成。合適的生物相容性材料包括，但不限于不銹鋼、鉭、鈦合金(包括鎳)、和鈷(包括鈷-鉻-鎳合金)。合適的非金屬生物相容性材料包括，但不限于聚酰胺、聚烯烴(即聚丙烯、聚乙烯等)、不可吸收性聚酯(即聚對苯二甲酸乙二醇酯)和生物可吸收性脂族聚酯(即乳酸、羥基乙酸、丙交酯、乙交酯、1，4_ 二氧雜環(huán)己烷、碳酸三亞甲基酯、ε -己內(nèi)酯及其混合物的均聚物和共聚物)。支架上通常施用成膜生物相容性聚合物涂層，以減少血液流經(jīng)支架產(chǎn)生的局部湍流，和減少組織副反應(yīng)。所形成的涂層和膜也可將藥物活性物質(zhì)遞送到支架放置處。通常，支架的聚合物涂層的量可根據(jù)其它可能的參數(shù)、用于制備涂層的特定聚氟共聚物、支架設(shè)計和涂層預(yù)期的效果而改變。通常，經(jīng)過涂覆的支架會包括重量百分比約0.1%至約15%的涂層，優(yōu)選約0.4%到約10%。根據(jù)所要涂覆的聚氟共聚物的量，可使用一種或多種涂覆步驟得到該聚氟共聚物涂層。不同的聚氟共聚物可用作支架涂層的各個分層。事實上，在一些示例性實施方案中，使用稀釋的第一涂層溶液，其中包括作為引物的聚氟共聚物來提高隨后形成的可包括藥物活性物質(zhì)的聚氟共聚物涂料層的粘著性，是非常有利的。個別涂層可由不同的聚氟共聚物制備。此外，頂部涂層可用于延遲藥劑的釋放，或用作遞送不同藥學(xué)活性物質(zhì)的的基體。涂層的分層可用于分階段釋放藥物或用于控制置于不同層內(nèi)的不同藥劑的釋放。聚氟共聚物的混合物也可用于控制不同藥劑的釋放速率或使涂層性質(zhì)如彈性、韌性等，和藥物遞送特點如釋放分布之間達到預(yù)期的平衡。在溶劑中具有不同溶解度的聚氟共聚物可用于構(gòu)建遞送藥物或控制藥物釋放分布的不同聚合物層。例如，聚氟共聚物，包括85.5/14.5 (wt/wt)聚(偏二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4 (wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)在內(nèi)，都可溶于DMAc。然而，僅60.6/39.4的PVDF聚氟共聚物在甲醇中是可溶解的。因此，85.5/14.5PVDF聚氟共聚物的第一層含有藥物，其表層用由甲醇溶劑制得的60.6/39.4PVDF聚氟共聚物進行涂覆。頂部涂層可用于延緩第一層中所含的藥物的遞送?？蛇x擇的，第二層可含有別的藥物，以提供順次遞送藥物。通過先是第一種聚氟共聚物層，然后是其它聚氟 共聚物層這樣的交替來提供多層不同的藥物。這一點本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易理解，多層化方式可用于按需進行藥物遞送。涂料的配制方法是將一種或多種治療劑與涂覆用聚氟共聚物混合成涂料混合物。治療劑可以是液體、細分散體或其它合適的物理形式?？蛇x擇的，涂層混合物可包括一種或多種添加劑，例如，無毒的輔助物質(zhì)如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等。其它合適的添加劑可與聚合物或藥學(xué)活性劑或化合物藥劑。例如，親水性聚合物可以加入到生物相容性涂層中以改善釋放分布。在一個例子中，將親水性聚合物加入到聚氟共聚物涂層中以改善釋放分布，其中親水性聚合物選自聚乙烯氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素和羥甲基纖維素。合適的相對用量可通過監(jiān)視治療劑在體內(nèi)和/或體外的釋放分布來測定。涂覆涂層的最適條件是聚氟共聚物和藥劑的溶劑相同。這里提供的濕涂層是真溶液。低于預(yù)期，但仍適用。該涂層中含有藥劑，其中藥劑在溶液中形成固體分散體，而溶液是聚合物溶于溶液形成的。在分散條件下，必須注意以確保分散的藥粉粒徑足夠小，最初的分散粉末粒徑和它們的聚集或聚結(jié)體都是如此，以免導(dǎo)致涂層表面不規(guī)則或阻塞支架上需要保持涂層不涂覆的槽。如果分散體應(yīng)用于支架，就需要改善涂層膜表面的光滑度，或者要確保所有藥物顆粒被聚合物充分包裹，或者如果需要降低藥物的釋放速率，可采用與持續(xù)釋放藥物所用相同的聚氟共聚物的空白(僅含聚氟共聚物)頂部涂層或另一種還限制藥物從涂層擴散出來的聚氟共聚物。頂部涂層可以用浸潰法涂覆，槽用來清潔軸柄。該方法在美國專利6，153，252中已經(jīng)公開。涂覆頂部涂層的其它方法包括旋轉(zhuǎn)涂覆法和噴霧涂覆法。如果藥物易溶于涂料溶液，頂部涂層的浸潰法涂覆就成了需要解決的問題，因為該方法使聚氟共聚物膨脹，且空白涂料溶液起零濃度沉降的作用能再次溶解先前沉淀的藥物。因而需要限制浸浴的時間，這樣藥物不會被提取出來使浸浴變成去藥物化的過程。干燥應(yīng)快速，以使先前沉淀的藥物不會完全擴散到頂部涂層里。治療劑的用量將根據(jù)所用的特定藥物和需要處理的醫(yī)療狀況而定。典型地，藥物用量為占涂層總重的約0.001%至約70%，更典型的，為占涂層總重的約0.001%至約60%。有可能藥物為占涂層總重的0.0001 %那樣少。用于包括藥劑的涂層膜的聚氟共聚物的數(shù)量和種類將根據(jù)想要的釋放分布和應(yīng)用的藥物用量而定。產(chǎn)品可包括相同的或具有不同分子量的不同的聚氟共聚物的混合物，其可提供想要的溶解特性或供給藥劑的粘稠度。聚氟共聚物可通過擴散釋放分散的藥物。這可導(dǎo)致藥物有效量(0.0Olyg/cm2-min到1000 μ g/cm2_min)的延長釋放(超過,約一到兩千小時,優(yōu)選二到八百小時)。劑量可根據(jù)治療的患者、疾病的程度、開處方的醫(yī)生的診斷等調(diào)整。藥物和聚氟共聚物的個別藥劑可在合適的體外和體內(nèi)模型中測定，以獲得想要的藥物釋放分布。例如，藥物可以加入聚氟共聚物或聚氟共聚物的混合物，涂覆到支架上，并放置到攪拌和流動的液體系 統(tǒng)中，例如25%的乙醇水溶液。流動液體的例子可被用于確定釋放分布(比如通過HPLC、UV分析或放射性標(biāo)記分子)。藥物化合物從帶涂層的支架進入腔的內(nèi)壁可在合適的動物體系中模擬。然后通過合適的方式如在特定的時間取樣，分析樣品中的藥物濃度(使用HPLC檢測藥物濃度)來檢測藥物的釋放分布。血栓藥劑可在采用Hanson 和 Harker Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 85:3184-3188(1988)描述的血小板內(nèi)成像方法的動物模型中模擬。根據(jù)該步驟或類似的步驟，本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備多種支架涂層藥劑。雖然不是本發(fā)明所必需的，涂層和膜可交聯(lián)后應(yīng)用到醫(yī)療裝置上。交聯(lián)可受到任意已知的交聯(lián)機制如化學(xué)、加熱或照射的影響。此外，在適用的和適當(dāng)?shù)臅r候，可應(yīng)用交聯(lián)引發(fā)劑和促進劑。在那些應(yīng)用包括藥物藥劑的交聯(lián)膜的示例性實施方案中，固化可影響藥物從涂層中擴散的速率。本發(fā)明的交聯(lián)聚氟共聚物膜和涂層可不含藥物應(yīng)用以改善移植的醫(yī)療裝置的表面。
實施例實施例1:分別用F19NMR檢驗確定的PVDP均聚物(購自Solvay Advanced Polymer,Houstan，TX的Solef 1008, Tm約175。。)和聚(偏二氟乙烯/HFP)聚氟共聚物，92/8和91/9 重量百分比的偏二氟乙烯/HFP,(例如，購自 Solvay Advanced Polymer, Houstan, TX的Solef 10010和11008，Tm分別為約159°C和160°C )，作為可能的支架涂層。這些聚合物在溶劑如，但不限于DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)和丙酮中是可溶解的。聚合物涂層通過將聚合物溶于丙酮中，以5%作為引物制備，或?qū)⒕酆衔锶苡?0/50DMAC丙酮，以30 %作為頂部涂層制備。應(yīng)用于支架的涂層通過浸潰，并在60°C于空氣中干燥數(shù)小時，再接著在< IOOmmHg的真空中于60°C干燥三小時，獲得白色的泡沫膜。應(yīng)用時，這些膜難于粘附到支架上，容易剝落，表明它們是脆性的。當(dāng)使用這種方法涂層的支架被加熱到高于175°C時，即就是高于聚合物的熔化溫度時，形成透明的、粘著的膜。因為涂層需要高溫，例如，高于聚合物的熔化溫度，以獲得高質(zhì)量的膜。如上提及的，由于大多數(shù)藥物化合物的熱敏性，高溫加熱處理對它們是不能接受的。實施例2:評估由F19 NMR檢測的確定的包括85.5%重量百分比的偏二氟乙烯與14.5%重量百分比的HFP共聚的聚氟共聚物(Solef 21508 )。該聚合物比聚氟均聚物和實施例1描述的共聚物更少晶體。據(jù)報道，它還具有低至約133°c的熔點。再次，采用來自50/50DMAC/MEK的包括約20%重量 百分比的聚氟共聚物涂層。在60°C干燥數(shù)小時(空氣中)，接著在在< IOOmm Hg的真空中于60°C干燥三小時，獲得白色的泡沫膜。此次降低了高溫處理的要求，獲得了高質(zhì)量的膜。涂層與實施例1的相比，更加光滑，更容易粘連。因為膜從金屬上脫離，經(jīng)受擴張的帶涂層支架顯示出某些粘連度損失和“塞條化(tenting)”。當(dāng)需要時，可以對包括該共聚物的涂層進行修飾。例如，通過將增塑劑或其它等物質(zhì)添加到涂料組合物中。由這樣的涂料制備的膜，可用于涂覆支架或其它醫(yī)療裝置，尤其是那些不易受到支架度而擴張的裝置。重復(fù)上述的涂覆過程，此次采用包括基于涂層固體總重量計85.5/14.6% (wt/wt)重量百分比(偏二氟乙烯/HFP)和約30 %重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratoties, Philadelphia, PA)。透明的膜偶爾會裂開,或涂層由于支架擴張導(dǎo)致剝落。據(jù)信，涂料組合物中包含增塑劑和類似物將使得用于支架和其它醫(yī)療裝置的涂層和膜不易出現(xiàn)這樣裂開或剝落。實施例3:檢測較高HFP含量的聚氟共聚物。聚合物系列不是半晶體的，但以彈性體銷售。一種這樣的聚合物是 Fluorel FC2261Q (購自 Dyneon, a3MH0ECHST Enterprise, Oakdale,MN)，偏二氟乙烯/HFP 60.6/39.49 (wt/wt)的共聚物。盡管這種共聚物的Tg恰好低于室溫(Tg約為-20°C)，它在室溫下或甚至60°C下也是非粘性的。當(dāng)通過差示熱量掃描法(DSC)或通過廣角X-射線檢測時，檢測不到該聚合物的晶體度。如上所述，在支架上形成的膜是非粘性的、透明的，并且在不發(fā)生支架擴張時也可膨脹。重復(fù)上述的涂覆過程，此次分別采用包括基于涂層固體總重量計60.6/39.4%(wt/wt)重量百分比(偏二氟乙烯/HFP)和約9%、30%和50%重量百分比的雷帕霉素(ffyeth-Ayerst Laboratoties, Philadelphia, PA)。包括約 9%和 30%重量百分比的雷帕霉素產(chǎn)生白色的、粘連性的、堅固的膜，其在不發(fā)生支架擴張時也可膨脹。采用同樣的方式，在包含50%的藥物時，導(dǎo)致隨著擴張而出現(xiàn)一些粘著性的損失。一旦干燥，聚氟共聚物中共聚單體組合物的改變也可影響固體狀態(tài)涂層的屬性。例如，半晶體的共聚物，Solef 21508,其包含85.5%重量百分比的偏二氟乙烯與百分之
14.5重量百分比的HFP共聚形成的均一溶液和溶于DMAc和50/50DMAc/MEK的約30%雷帕霉素(以總固體重量分配藥物重量，例如藥物加上共聚物)。當(dāng)膜干燥(60°C /16小時，IOOmmHg下真空內(nèi)，60°C/3小時)成透明涂層時，表明獲得了聚合物中藥物的固體溶液。相反，當(dāng)無定形共聚物，F(xiàn)luorel FC2261Q, PDVF/HFP 以 60.6/39.5 (wt/wt)形成的溶于 DMAc/MEK的約30%的雷帕霉素溶液，并采用類似干燥，獲得白色的膜時，表明藥物和聚合物相分離。該含有第二種藥物的膜將藥物釋放入25%的乙醇水溶液的體外檢測溶液中比晶體的Solef 21508形成的透明膜要緩慢的多。X-射線分析這兩種膜表明藥物是以非晶體形式存在的。含有共聚物的藥物的差溶解性或非常低的溶解性導(dǎo)致藥物慢速滲透穿過薄的涂層膜。滲透性是指產(chǎn)品中擴散劑(這種情況下是藥物)穿透膜(共聚物)的擴散速率和膜中藥物的溶解性。實施例4:體外雷帕霉素從涂層釋放的結(jié)果附圖3是85.5/14.5偏二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的數(shù)據(jù)圖，表示在沒有頂部涂層的情況下，藥物釋放分數(shù)與時間的函數(shù)。附圖4是同樣的其表層被處理過的聚氟共聚物的數(shù)據(jù)圖，表示帶有透明頂部涂層后釋放速率具有最好的效果。如在此所述的，TC150指包括150微克的頂部涂層的裝置，TC235指包括235毫克頂部涂層的裝置。頂部涂層前的裝置具有平均七百五十毫克的含有30%雷帕霉素的涂層。附圖5是60.6/39.4偏二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的數(shù)據(jù)圖，表示藥物釋放分數(shù)與時間的函數(shù)，顯示在不用頂部涂層的情況下，從涂層中的釋放速率得到明顯的控制。釋放是通過將藥物裝載在膜中控制的。實施例5:體內(nèi)支架中雷帕霉素從聚(VDF/HFP)中釋放的動力學(xué)正常飲食的九只新西蘭兔子(2.5-3.0kg)在手術(shù)前24小時、剛好手術(shù)前和繼續(xù)研究時給予阿司匹林。在手術(shù)時，預(yù)先給予乙酰丙嗪(0.l-0.2mg/kg)，并用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)麻醉。給予動物單個程序內(nèi)劑量的肝素(150IU/kg,
1.V.) ο實行右頸總動脈的動脈切除術(shù)，將系有結(jié)扎線5F導(dǎo)管插入器(Cordis，Inc.)放置于血管中。注射入依托度酸造影劑以獲得右頸總動脈、頭臂干和主動脈弓的顯影。經(jīng)過插入器插入可控導(dǎo)線(0.014inch/180cm, Cordis, Inc.),通過使用以前做過的血管造影映象按序深入各髂動脈并到達位點，在位點處動脈直徑非常接近2_。如果可行兩個涂覆有膜的支架在各動物體內(nèi)展開，所有的膜由聚(VDF/HFP): (60.6/39.4)與30%的雷帕霉素制成，每條骼動脈中一個支架，使用3.0mm氣囊，充氣膨脹39秒至8-10ΑΤΜ，中斷一分鐘之后再次充氣膨脹30秒至8-10ΑΤΜ。追蹤血管造影照片，得到兩個髖動脈顯影用于正確確認支架的展開位置。最后，捆綁頸總動脈，并且用3/0可吸收的縫合線使用單層中斷閉合術(shù)縫合皮膚。給予動物藥物布托啡諾(0.4mg/kg, s.C)和慶大霉素(4mg/kg, 1.m.)。接著愈合后,動物放回它們的牢籠，允許它們自由飲食和飲水。由于過早死亡或手術(shù)困難，兩只動物沒有用于本分析。在下述時間點將從剩余的七只動物身上移除支架性導(dǎo)管:一個導(dǎo)管(一只動物)是在移植后十分鐘；六個導(dǎo)管(三個動物)是在移植后四十分鐘到兩小時(平均，L 2小時)；兩只導(dǎo)管(一只動物)是在移植后七天；另兩只導(dǎo)管(一只動物)是在移植后七天。在一只移植兩小時后移除導(dǎo)管動物中，支架從主動脈取出優(yōu)于從骼動脈中取出。在切除時，小心的將支架近端和遠端的動脈剪除。然后，小心的從支架上切開導(dǎo)管，沖洗除去殘留血液，并立即將支架和導(dǎo)管冷凍，分別用箔包裹，貼上標(biāo)簽，在負八十。C冷凍。當(dāng)收集所有的樣品后，冷凍導(dǎo)管和支架，遞送并接著分析組織中的雷帕霉素，結(jié)果記錄在附圖4中。
實施例6:純化聚合物將Fluorel FC 2261Q共聚物溶于約10%重量百分比的MEK中，并用50/50乙醇/水的混合物以14: I比率的乙醇/水的MEK溶液清洗。沉淀共聚物，從溶劑相中離心分離。將共聚物再次溶解在MEK中，并重復(fù)清洗步驟。在每次清洗步驟后，于60°C的真空恒溫器(< 2OOmtorr)中干燥過夜。實施例7:體內(nèi)檢測豬冠狀動脈中的帶涂層支架采用浸泡和擦涂的方法用“按來樣計算(as received)” Fluorel FC2261Q PVDF共聚物和純化的實施例6的聚氟共聚物涂層CrossFlex 支架(購自Cordis,a Johnson &Johnson Company)。用氧化乙烯滅菌涂層支架一個標(biāo)準(zhǔn)周期。涂層支架和空金屬支架(對照)植入豬冠狀動脈，保留二十八天。在移植時和二十八天后對豬進行血管造影術(shù)。血管造影顯示對照的沒有涂層的支架表現(xiàn)出約28%的再狹窄。聚氟共聚物“as received”表現(xiàn)出約26%的再狹窄(與對照相等)，清洗的共聚物表現(xiàn)出約12.5%的再狹窄。組織學(xué)結(jié)果顯示，在二十八天后，相對于對照空白金屬、未純化的共聚物、和純化的共聚物，新內(nèi)膜面積分別達到2.89±0.2、3.57±0.4和2.75±0.3。因為雷帕霉素是通過進入周圍組織起作用的，優(yōu)選將它附著在支架的表面，使其與組織接觸。典型地，僅支架的外表面與組織接觸。因此，在一個示例性實施方案中，支架僅外表面采用雷帕霉素涂層。循環(huán)系統(tǒng)，在正常狀態(tài)下，具有自我封閉的能力。否則，從損傷處連續(xù)的血液流失將對生命構(gòu)成威脅。典型地,幾乎大多數(shù)損傷性出血都可通過已知的方法如止血來快速止血。出血存在多步過程。在高速流動時，止血包括血小板聚集和纖維蛋白形成的聯(lián)合。血小板聚集而導(dǎo)致血液流動速 度的降低應(yīng)歸于細胞栓塞的形成，同時生化步驟的級聯(lián)導(dǎo)致形成纖維蛋白凝塊。如上所述，損傷應(yīng)答形成纖維蛋白凝塊。存在某些狀況，其中在特定區(qū)域的血液凝塊或凝塊可能造成健康的危險。例如，在經(jīng)皮腔內(nèi)動脈血管成形術(shù)中，動脈壁的內(nèi)皮細胞會受到典型的損傷，從而暴露下層內(nèi)皮細胞。血小板粘合在這些暴露的細胞上。聚集的血小板和損害的組織產(chǎn)生進一步的生化過程，導(dǎo)致血液凝固。血小板和纖維蛋血液凝塊可阻止正常血液流動到臨界區(qū)。因此，在多種醫(yī)學(xué)操作中需要控制血液凝結(jié)。能阻止血液凝結(jié)成塊的化合物稱之為抗-凝結(jié)劑?；旧?，抗凝結(jié)劑是凝血酶形成或凝血酶作用的抑制劑。這些化合物包括藥物入肝素和水蛭素。如在此應(yīng)用的，肝素包括所有直接或間接的凝血酶或細胞因子Xa的抑制劑。肝素除了是有效的抗凝結(jié)劑，也已經(jīng)證實它能抑制體內(nèi)平滑肌細胞生長。因此，肝素可與雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用有效的治療血管疾病?；旧希嗡爻四茏鳛榭鼓Y(jié)劑外，肝素與雷帕霉素的聯(lián)合可通過兩種不同的機理抑制平滑肌細胞生長。因為肝素的多重功能化學(xué)作用，可用多種方法將它固定或附加在支架上。例如，通過多種方式可將肝素固定到多個表面，包括在Guire等的美國專利3，959，078和4，722, 906中和 Cahalan 等的美國專利 5，299，172 ;5，308，41 ;5，350，800 和 5，415，938 中列出的光聯(lián)方法。類肝素表面也可以通過控釋聚合物基體獲得，該基體例如在Ding等的美國專利5，837，313 ;6，099，562 和 6，120，536 中的硅酮橡膠。
與雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循環(huán)蛋白，并且肝素需要與血液接觸才能起效。因此，如果與醫(yī)學(xué)裝置如支架聯(lián)用，優(yōu)選存在于血液接觸的旁邊。例如，如果肝素通過支架遞送，它僅存在于支架的內(nèi)表面時才能起效。在本發(fā)明的一個示例性實施方案中，支架可采用雷帕霉素與肝素的聯(lián)合來治療血管疾病。在該不例性實施方案中，肝素被固定在支架的內(nèi)表面，以便于與血液接觸，雷帕霉素被固定在支架的外表面，以便于與周圍組織接觸。附圖7圖示了附圖1中圖示的支架100的帶環(huán)102的橫截面。如圖所示，在帶環(huán)102的內(nèi)表面110用肝素108涂層，在其外表面114用雷帕霉素112涂層。在另一個示例性實施方案中，支架可以包括固定在它內(nèi)表面的肝素層和固定在它外表面的雷帕霉素和肝素層。采用目前的涂層技術(shù)，肝素易于與它所固定的表面形成較強的結(jié)合，雷帕霉素也一樣。因此，首先將雷帕霉素固定在支架的外表面，然后將肝素層固定在雷帕霉素層上是可能的。在該實施方案中，雷帕霉素可以更加有效的固定在支架上，而它仍然可以從它的共聚基體上溶出，穿過肝素，進入周圍組織。附圖8圖示了附圖1中圖示的支架100的帶環(huán)102的橫截面。如圖所示，在帶環(huán)102的內(nèi)表面110用肝素108涂層，在其外表面114用雷帕霉素112和肝素108涂層。有許多可能的固定方法，S卩，將肝素層與雷帕霉素層通過與可腐蝕鍵包埋或共價連接。例如，肝素可以被引入到聚合基體的表層。在另一個實施方案中，可以直接將不同形式的肝素固定在聚合基體的頂部涂層上，例如，如附圖9所示。如圖所示，將疏水性肝素層116固定在雷帕霉素層112的頂部涂層118上。采用疏水形式的肝素是由于雷帕霉素和肝素涂層表現(xiàn)出不能并存的涂層應(yīng)用技術(shù)。雷帕霉素采用以有機溶劑為底的涂層，而肝素采用它的天然形式，采用基于水的涂層。 如上所述，可以聯(lián)用浸潰、噴霧、或旋轉(zhuǎn)涂覆法和/或這些方法將雷帕霉素涂覆到支架上?？梢圆捎枚喾N聚合物。例如，如上所述，可以應(yīng)用聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)和聚甲基丙烯酸丁酯的混合物。也可以采用其它的聚合物，但不限于，例如聚偏二氟乙烯-共聚-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁酯-共聚-甲基丙烯酸己酯。也如上所述的，也可應(yīng)用載體或頂部涂層來調(diào)節(jié)雷帕霉素從聚合基體中的溶出。在上述的另一個示例性實施方案中，將肝素薄層應(yīng)用到聚合基體的表面。由于這些聚合體系是疏水性的，與親水性肝素是不相容的，需要加入合適的表面活性劑。將肝素應(yīng)用到聚合基體的表面可以用多種方法實現(xiàn)，并可利用多種生物相容性材料。例如，在一個實施方案中，將在水或乙醇溶液中的聚乙烯亞胺應(yīng)用到支架上，不用擔(dān)心雷帕霉素會降解(如，PH< 7，低溫)，接著將肝素鈉的水或醇溶液應(yīng)用到支架上。作為該表面修飾的擴展，可采用酰胺型化學(xué)(用碳二亞胺活化劑，如EDC)或還原氨基化學(xué)(采用CBAS-肝素和氰基硼氫化鈉偶聯(lián))將共價的肝素連接到聚乙烯亞胺上。在另一個示例性實施方案中，如果肝素能適當(dāng)?shù)慕又Φ焦庖l(fā)劑的一部分上，它就可以被光連接到表面。在將該修飾的肝素藥劑應(yīng)用到共價支架表面上時，曝光可引起涂層表面的肝素交聯(lián)和固定。在另一個示例性實施方案中，肝素可以與疏水性季胺鹽絡(luò)合，使分子溶解在有機溶劑中(如，苯扎肝素銨、肝素三(十二烷基)甲基銨)。該肝素藥劑與疏水性雷帕霉素涂層相容，并且可以直接應(yīng)用于表面涂層，或應(yīng)用于雷帕霉素/疏水性聚合物藥劑。如上所述，注意到支架可由許多材料,包括多種金屬、聚合材料和陶瓷材料形成是非常重要的。因此，可以利用多種技術(shù)固定多種藥物、藥劑、化合物或它們的聯(lián)合。特別地，除了上面描述的聚合材料以外，也可以應(yīng)用生物聚合物。生物聚合物通常被稱為天然聚合物，上述描述的聚合物可以稱之為合成聚合物?？衫玫牡湫偷厣锞酆衔铮ō傊?、藻酸鹽、明膠、膠原和彈性硬蛋白。此外，藥物、藥劑或化合物可以與其它的經(jīng)皮傳送的醫(yī)療裝置如移植片和大量氣囊一起使用。除了應(yīng)用抗增殖劑、和抗凝結(jié)劑外，抗炎劑也可以與其聯(lián)合使用。該聯(lián)合的一個例子是將抗炎劑皮質(zhì)類固醇如地塞米松和抗增殖劑如雷帕霉素、克拉屈濱、長春新堿、紫杉醇或一氧化氮供體和抗凝結(jié)劑如肝素聯(lián)合加入。該聯(lián)合治療可能會產(chǎn)生更好的治療效果，即，與單獨使用任一藥劑相比，產(chǎn)生更少的增殖與更少的炎癥、更少的增殖刺激物。傳送包括將抗增殖劑、抗凝結(jié)劑和抗炎劑的支架給予受損傷的血管，產(chǎn)生了額外的治療益處，限制了局部平滑肌細胞增殖的程度，減少了增殖的刺激物，即，炎癥和降低凝結(jié)的效果增強了支架限制再狹窄的作用。在本發(fā)明的另一示例性實施方案中，生長因子抑制劑或細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑如ras抑制劑Rl 15777，或P38激酶抑制劑RW J67657，或酪氨酸激酶抑制劑如tyrphostin，可以聯(lián)合抗增殖劑如紫杉醇、長春新堿或雷帕霉素，通過不同的機制抑制平滑肌增殖細胞。可選擇地，抗增殖劑如紫杉醇、長春新堿或雷帕霉素可以與細胞外基體合成抑制劑如鹵夫酮聯(lián)合。在上述情況下，通過不同機制起作用的藥劑能產(chǎn)生協(xié)同作用，減少平滑肌細胞增殖和血管增殖。本發(fā)明也想要包括其它的兩種或多種這種藥物藥劑的聯(lián)合。如上所述，這種藥物、藥劑、或化合物可全身給藥，經(jīng)由遞送導(dǎo)管局部給藥，或藥劑從支架的表面?zhèn)魉停蛉砗途植窟f送聯(lián)合給藥。除了利用抗增殖劑、抗炎劑和抗凝結(jié)劑以外，其它的藥物、藥劑或化合物也可以與醫(yī)療裝置一起使用。例如，免疫抑制劑可以單獨或予這些其它的藥物、藥劑或化合物聯(lián)合應(yīng)用。而且基因治療給藥基質(zhì)，如病毒載體內(nèi)改變的基因(包括重組DNA核酸)和非病毒基因載體如質(zhì)粒也可以經(jīng)由醫(yī)療裝置局部遞送。此外，本發(fā)明也可以采用基于細胞的治療。

除了上面描述的所有其它的藥物、藥劑或化合物，那些非常規(guī)醫(yī)療用化學(xué)劑或生物活性劑也可以與本發(fā)明聯(lián)合應(yīng)用。這些藥劑通常指代如前藥，指那些通過一種或多種機制引入活的機體后變成生物活性物質(zhì)的藥劑。這些機制包括加入了機體產(chǎn)生的化合物或由于機體產(chǎn)生另外的物質(zhì)引起來自藥劑的化合物分解。前藥一般更容易被機體吸收。而且，前藥也可能提供某些藥物釋放的另外的措施。如上所述，雷帕霉素可以單獨或與一種或多種其它的藥物、藥劑和/或預(yù)防下述血管損傷再狹窄的化合物聯(lián)合應(yīng)用。組蛋白是細胞染色質(zhì)的一部分，有助于DNA組裝和基因轉(zhuǎn)錄。一些存在的組蛋白，每一個都表達凈負電荷，能夠與陰離子DNA相互制約。這些組蛋白形成受損DNA周圍的核小體亞單位。由乙?；D(zhuǎn)移酶和脫乙酰基轉(zhuǎn)移酶通過乙?；?脫乙?；瘜崿F(xiàn)的組蛋白化學(xué)修飾和其它反應(yīng)后修飾有助于調(diào)節(jié)組蛋白的形態(tài)，隨后，該組蛋白易進入DNA而轉(zhuǎn)錄酶。在測試細胞中，基因轉(zhuǎn)錄是，至少部分是粘結(jié)到DNA上的組蛋白通過乙?；胶?轉(zhuǎn)錄開始)和脫乙?；?轉(zhuǎn)錄結(jié)束)調(diào)節(jié)的。因此，影響乙酰化和脫乙?；g的平衡能最終影響基因轉(zhuǎn)錄，隨后，作為增殖通路的細胞增殖依基因轉(zhuǎn)錄的顯著程度而定。組蛋白脫乙酰化具有兩種常規(guī)分類，RPd3-和Hdal-樣蛋白。
可以應(yīng)用的其它的藥物、藥劑或化合物包括其它的組蛋白脫乙?；种苿浒ㄇ乓志谹、它的類似物、和衍生物及類似藥劑。這些藥劑包括短鏈脂肪酸，如丁酸鹽、丁酸苯酯、和丙戊酸鹽、異羥肟酸、如曲古抑菌素、SAHA及其衍生物、奧沙美辛、ABHA> scriptaid、批咯沙敏和丙稀胺、環(huán)氧酮一包含環(huán)四肽，如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin/聯(lián)環(huán)己哌乙酯、WF-3161和Cyl-1和Cyl_2、非環(huán)氧酮-包含環(huán)四肽如FR901228和apicidin、苯胺、如MS-275 (MS-27-275)、C1_994和其它的苯胺類似物及多種結(jié)構(gòu)類物質(zhì)，如depudecin和有機硫化合物。曲古抑菌素A是組胺脫乙?；种苿茏铚饕嬖谟诩毎h(huán)中Gl和G2期的腫瘤細胞的增殖。細胞循環(huán)中Gl和G2期是以基因轉(zhuǎn)錄為特征的期。曲古抑菌素A的抗增殖能力和細胞循環(huán)點的阻滯特性主要是在腫瘤細胞方面以抗增殖IC50’s處于低nM范圍為特征(Woo等人.，J.Med Chem, 45 =2877-2885,2002) 此外，曲古抑菌素A表現(xiàn)出抗血管生成活性(Deroanne 等人，Oncogene 21(3):427-436, 2002)。在體內(nèi)細胞培養(yǎng)研究中，曲古抑菌素A能充分抑制人冠狀動脈平滑肌細胞增殖，并且抗增殖IC50為約6nM。附圖51是在細胞研究中，曲古抑菌素A抑制冠狀動脈平滑肌細胞圖。因此，局部給藥曲古抑菌素A以基本上抑制下述血管損傷的新內(nèi)膜形成是可能的。如上所述，雷帕霉素是由鏈菌霉屬吸濕性大環(huán)三烯抗生素，在美國專利3，929，992中描述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素抑制體內(nèi)血管平滑肌細胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治療哺乳動物的內(nèi)源性血管平滑肌細胞增殖、再狹窄和血管阻塞，尤其是下述的生物性或機械性介導(dǎo)的血管損傷，或在易感染的情況下，哺乳動物經(jīng)受的這種血管損傷。雷帕霉素起抑制血管平滑肌細胞增殖作用，不參與血管壁的內(nèi)皮再形成。雷帕霉素通過許多機制起抑制血管平滑肌細胞增殖的作用。此外，雷帕霉素降低由血管損傷引起的其它 作用，例如炎癥。雷帕霉素的作用機制和多種功能在下面詳細描述。本申請中應(yīng)用的雷帕霉素將包括雷帕霉素、雷帕霉素類似物、衍生物和粘合FKBP-12的且具有與雷帕霉素同樣的藥理學(xué)特性的同類物質(zhì)，如下詳細描述。響應(yīng)血管成形術(shù)中釋放的致有絲分裂信號，雷帕霉素通過對抗平滑肌增殖而減少血管增殖。認為雷帕霉素起作用的主要機理是在細胞循環(huán)Gl期后期，生長因子和細胞因子介導(dǎo)的平滑肌細胞增殖的抑制。然而，也已知當(dāng)身給藥時，雷帕霉素可阻止T-細胞增殖和分化。這是它抗免疫抑制活性和它阻止移植物排斥的基礎(chǔ)。正在闡述引起已知的抗增殖劑雷帕霉素作用的分子學(xué)事件，其起降低新內(nèi)膜增殖的數(shù)量和持續(xù)時間的作用。然而，已知雷帕霉素進入細胞并粘合在高親和力的稱之為FKBP12的胞質(zhì)蛋白上。雷帕霉素和FKBP12順次粘合并抑制磷酸肌醇(PI) _3酶的復(fù)合體稱為“雷帕霉素的哺乳動物靶點”或TOR。TOR是蛋白酶，其在調(diào)節(jié)與平滑肌細胞和T淋巴細胞中致細胞分裂生因子和細胞因子下游信號事件中起重要作用。這些事件包括p27、p70s6酶磷酸化和4BP-1磷酸化，其是蛋白轉(zhuǎn)錄中重要的調(diào)節(jié)器。已識別雷帕霉素通過抑制新內(nèi)膜增殖減少再狹窄。然而，顯然雷帕霉素可以抑制再狹窄的其它主要成分，即反向重構(gòu)。重構(gòu)是一個過程，它的機理并不能很清楚的理解，但是它可長時間的導(dǎo)致魯米那區(qū)域的外部彈性薄片的收縮和復(fù)位，在人體中通常為約三至六個月的時期。反向或緊縮血管重構(gòu)可以用血管造影術(shù)測量損害部位再狹窄的百分比直徑來確定，該部位沒有支架妨礙此過程。如果后期腔損失在內(nèi)損害不存在，可以推斷反向重構(gòu)已經(jīng)得到抑制。另一種測量重構(gòu)度的方法包括使用血管內(nèi)超聲(IVUS)檢測內(nèi)損害外彈性薄片區(qū)域。血管內(nèi)超聲是指外彈性薄片和血管腔可成像的技術(shù)。從操作后時間點到隨后的四個月和十二個月，支架近端的和遠端的外彈性薄片的改變反映出重構(gòu)改變。雷帕霉素對重構(gòu)發(fā)揮作用的證據(jù)來自人類用雷帕霉素涂覆的支架研究，其顯示出非常低的內(nèi)損害和內(nèi)支架再狹窄度。內(nèi)損害參數(shù)通常在支架兩側(cè)約五毫米處測量，即最近端和遠端。因為支架并不能控制這些仍受氣囊擴張影響區(qū)域的重構(gòu)，可以推斷雷帕霉素阻止了血管重構(gòu)。下面表I數(shù)據(jù)證實雷帕霉素治療組內(nèi)損害直徑狹窄的百分比保持低，甚至達到十二個月。因此，這些結(jié)果支持雷帕霉素降低重構(gòu)的假設(shè)。接受雷帕霉素涂層支架的患者中血管造影內(nèi)損害直徑狹窄百分比平均土SD和 “η =，，)
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療裝置，所述裝置包括: 可植入的結(jié)構(gòu)； 基本涂層基體，包括摻入在第一聚合材料中的治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組合，所述基本涂層基體附著在可植入醫(yī)療裝置的表面上，和 頂部涂層，包括附著在基本涂層基體上的用于控制雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的溶出速度的第二聚合材料。
2.權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
3.權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
4.權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中所述可植入結(jié)構(gòu)包括吻合裝置。
5.權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置，其中所述第二聚合材料與第一聚合材料不相容，由此產(chǎn)生雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇溶出的物理和化學(xué)屏障。
6.權(quán)利要求5的醫(yī)療裝置，其中所述第一聚合材料包括含氟聚合物。
7.權(quán)利要求6的醫(yī)療裝置，其中所述第二聚合材料包括丙烯酸類聚合物。
8.—種醫(yī)療裝置，所述裝置包括: 可植入的結(jié)構(gòu)；和 可釋放地附著于可植入結(jié)構(gòu)中以治療血管損傷后再狹窄的治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組合。
9.權(quán)利要求8的醫(yī)療裝置，其中所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架。
10.權(quán)利要求8的醫(yī)療裝置，其中所述可植入結(jié)構(gòu)包括支架移植物。
11.權(quán)利要求8的醫(yī)療裝置，其中所述可植入結(jié)構(gòu)包括吻合裝置。
12.權(quán)利要求8的醫(yī)療裝置，其中所述裝置還包括聚合涂層，雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組合摻入在該聚合涂層中。
13.一種治療再狹窄的方法，包括局部施用治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組合。
14.一種治療再狹窄的方法，包括施用治療劑量的雷帕霉素與2-甲氧基雌二醇的組合 ο
全文摘要
本發(fā)明為局部血管遞送與雷帕霉素的組合以防止血管損傷后的再狹窄。一醫(yī)療裝置特別是可植入醫(yī)療裝置，可以帶有涂層以最小化或基本消除醫(yī)療裝置植入生物體所產(chǎn)生的生物機體反應(yīng)。該醫(yī)療裝置可以用許多生物相容的材料進行涂覆。生物相容的材料可以與治療藥物、藥劑或化合物混合，并至少附著于醫(yī)療裝置的某一部分。這些治療藥物、藥劑或化合物也可以進一步減少醫(yī)療裝置植入生物體所產(chǎn)生的生物機體反應(yīng)。此外，這些治療藥物、藥劑和/或化合物可用于促進愈合，包括凝血。同時，該裝置可以通過修飾以促進內(nèi)皮化?？梢允褂酶鞣N材料和涂覆方法將藥物、藥劑或化合物保持在醫(yī)療裝置上直到被遞送和定位為止。此外，用于遞送可植入醫(yī)療裝置的裝置可通過修飾以減小展開過程中損壞可植入醫(yī)療裝置的可能性。醫(yī)療裝置包括支架、移植物、吻合裝置、血管周環(huán)、縫合線和肘釘。此外，各種聚合組合物可用于控制可植入醫(yī)療裝置中的治療劑、藥劑和/或化合物溶出的速率。
文檔編號A61F2/82GK103170012SQ20121049569
公開日2013年6月26日 申請日期2005年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月22日
發(fā)明者R.法洛蒂科, T.J.佩里, J.Z.趙 申請人:科迪斯公司